供稿人：梁世強

01

中藥活性成分對腸道菌群的調(diào)節(jié)作用

活性皂苷是人參、甘草和柴胡等許多中草藥的有效成分，具有抗菌、抗癌等生物性。LONG等^[1]研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rg1可上調(diào)結腸炎小鼠腸內(nèi)毛螺菌科的相對豐度，下調(diào)葡萄球菌、擬桿菌、普雷沃氏菌、真桿菌屬的相對豐度，調(diào)節(jié)炎癥因子水平，從而修復腸道粘膜屏障緩解結腸炎。Tian等^[2]發(fā)現(xiàn)絞股藍皂苷可以恢復四氯化碳肝損傷小鼠模型的腸道菌群豐度，改善相關菌群代謝活動，減輕四氯化碳導致的肝損傷。此外，絞股藍皂苷還可增加APCMin/+模型小鼠腸道內(nèi)有益菌，減少硫酸鹽還原菌，增強腸道粘膜屏障，從而抑制腫瘤生長^[3]。

小檗堿是草藥中的一種天然異喹啉生物堿，中藥黃連的活性成分，具有抑制炎癥、降低血脂、血糖、調(diào)節(jié)免疫、調(diào)控腸道微生物等多種生物活性。CUI等^[4]研究表明，小檗堿還可通過降低脫硫弧菌屬等致病菌屬，增加有益菌真菌屬，恢復腸道微生態(tài)平衡，從而有效緩解潰瘍性結腸炎。小檗堿增加大鼠腸道擬桿菌、乳酸菌豐度，下調(diào)變形桿菌豐度，改變了腸道緊密連接蛋白和外排轉運蛋白的表達，影響腸道的吸收轉運功能^[5]。Liu等^[6]研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿可以改善2型糖尿病患者的腸道菌群，促進雙歧桿菌和乳酸桿菌的增殖，抑制大腸桿菌的生長，從而降低腸道脂多糖水平，達到控制血糖的效果。

黃芪多糖是中藥黃芪中的有效成分，具有調(diào)控血脂、血糖和免疫調(diào)節(jié)等功效。董涵等^[7]發(fā)現(xiàn)黃芪多糖能有效地調(diào)節(jié)SD大鼠腸道內(nèi)微生物菌群結構，促進丁酸產(chǎn)鹽菌屬、魏斯氏菌屬、理研菌屬、乳酸桿菌屬等有益菌的增殖，抑制腸桿菌屬、擬桿菌屬等有害菌的生長，通過影響以厚壁門為核心的6個門微生物在菌群間相互作用，從而影響腸道整體微生物多樣性。Li等^[8]研究發(fā)現(xiàn)人參多糖顯著改變了抗生素相關腹瀉小鼠的腸道微生物多樣性，在門水平上，顯著增加了厚壁菌門的相對豐度，降低了擬桿菌門、變形菌門、放線菌門的相對豐度；在屬水平上，人參多糖提高了乳酸桿菌、乳球菌屬、鏈球菌的相對豐度，但降低了擬桿菌屬的相對豐度。人參多糖恢復了腸道微生態(tài)平衡，促進了腸道黏膜的恢復。

02

腸道菌群對中藥活性成分的代謝轉化

中藥皂苷主要分為三萜皂苷和甾體皂苷，許多中草藥如遠志、桔梗、甘草、知母和柴胡等的主要有效成分都含有皂苷。皂苷類成分也是人參中主要的活性成分，目前已經(jīng)分離得到的成分有30多種。大多數(shù)皂苷類藥物成分屬于前藥，需要經(jīng)過體內(nèi)腸道微生物的代謝轉化方可發(fā)揮抗腫瘤、降血脂、降血糖等藥理活性。王毅等^[9]通過離體和整體實驗研究大鼠及人的腸道內(nèi)細菌對人參皂苷Rg1的代謝作用，結果證實，人參皂苷Rg1在人體內(nèi)的代謝途徑為：“人參皂苷Rg1->人參皂苷Rh1->原人參三醇”，在大鼠體內(nèi)的代謝途徑為：“人參皂苷Rg1->人參皂苷Rh1/人參皂苷F1->原人參三醇”；人參皂苷Rb1具有抑制腫瘤的功效，研究發(fā)現(xiàn)，其在人和大鼠腸道內(nèi)的主要代謝途徑為：“人參皂苷Rb1->人參皂苷Rd->人參皂苷F2->Compound K->20(S)-原人參二醇”^[10-12]。

Dong WW等^[13]通過比較高效代謝組(HEM)和低效代謝組(LEM)發(fā)現(xiàn)，擬桿菌門S24-7菌科、產(chǎn)堿桿菌科和韋榮球菌科在高效代謝大鼠腸道中的豐度較高，并進一步分離了將動物人參皂苷Rb1代謝為人參皂苷Rd的動物雙歧桿菌GM1。

黃酮類化合物具有較高的藥用價值，這些化合物用于預防心腦血管疾病、降低血管脆性、止咳、抗自由基、降低血脂和膽固醇等，在自然中廣泛存在，天然藥物中的黃酮類化合物大部分與糖結合成苷的形式存在，少部分以游離的形式存在，黃酮類化合物經(jīng)口攝入體內(nèi)，極少部分通過十二指腸吸收進入血液，大部分黃酮苷類化合物在胃腸道內(nèi)經(jīng)過腸道菌群作用，水解、還原、去羥基、酶降解代謝轉化為酚酸等小分子被機體吸收，從而發(fā)揮藥效，提高黃酮類化合物的生物利用度。

為探究腸道菌群在黃芩苷的抗瘙癢活性中的影響，Trinh等^[14]將人糞便微生物菌群和黃芩苷進行厭氧培養(yǎng)，并分離得到其代謝產(chǎn)物黃芩素和木蝴蝶素A，通過腹腔注射代謝產(chǎn)物能夠顯著緩解組胺誘導的抓撓行為。相比之下，口服黃芩苷則對抗組胺具有更顯著的效果。綜上所述，口服黃芩苷可能被腸道菌群代謝為黃芩素和木蝴蝶素A，從而抵抗組胺引起的瘙癢反應。

生物堿是自然界中一類含氮堿性有機化合物，有顯著的生物活性，是中草藥中重要的有效成分之一。分子結構通常包含醚鍵和配位鍵，在腸道菌群的作用下易被水解。2015年，蔣建東和王琰課題組^[15]合作采用LC-MS/MS和氣相色譜-質(zhì)譜法在大鼠尿液、膽汁和糞便中對小檗堿的代謝物進行檢測，并在糞便中檢測出一種新的代謝物——二氫小檗堿，并通過檢測其他組織器官進一步證實二氫小檗堿僅在腸道中代謝產(chǎn)生，通過將腸道菌和小檗堿體外共孵育檢測代謝產(chǎn)物，最終確定二氫小檗堿由腸道菌代謝產(chǎn)生。為了進一步探究內(nèi)臟器官中未檢測出小檗堿的原因，通過將小腸勻漿和二氫小檗堿共培養(yǎng)，證實了二氫小檗堿在腸道中幾乎完全被轉化為小檗堿。綜上所述，腸道菌中的硝基還原酶可以促進小檗堿轉化為二氫小檗堿，二氫小檗堿被腸組織吸收后迅速轉化為小檗堿，從而促進小檗堿的入血吸收。

03

其他

在天然產(chǎn)物中，蒽醌常存在于高等植物的蓼科、豆科、茜草科和低等植物地衣類和菌類的代謝產(chǎn)物中。中藥大黃和番瀉葉中都含有番瀉苷，其屬于蒽酮苷類化合物，腸道菌群對蒽醌類化合物的代謝首先是將苷類水解成苷元，然后加氫發(fā)生氫化反應或者進一步乙?；?012年，宋瑞等^[16]通過體外共孵育的方法探究大鼠腸道菌大黃4種飲片水提液代謝轉化情況，結果證實，大黃酸葡萄糖苷代謝轉化為大黃酚，蘆薈大黃葡萄糖苷代謝為蘆薈大黃素。腸道菌群通過糖苷鍵水解、還原取代等反應能夠進一步轉化代謝物。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，番瀉素的β-葡萄糖苷結合物可以被腸道菌的β-葡萄糖苷酶水解并釋放出番瀉素，進一步被還原為大黃酸蒽酮，最終轉化為大黃酸。大黃酸和大黃酸蒽酮通過減少結腸對鈉離子和水分的吸收，并促進水的分泌，從而發(fā)揮瀉下作用。

04

小結

中藥多以口服為主，復雜的中藥成分到達腸道后，與腸道微生物發(fā)生相互作用。中藥中天然活性分子通過影響腸道菌群結構及其代謝物，從而發(fā)揮藥理活性。腸道菌群則通過代謝轉化中藥活性分子對宿主健康產(chǎn)生影響。隨著微生物學及其相關測序技術的進一步發(fā)展，諸多研究表明，腸道菌群在臨床藥物的吸收、代謝和藥效方面均發(fā)揮了重要作用，如著名的降脂藥物洛伐他汀，需要被腸道細菌化學轉化為活性形式，進一步發(fā)揮藥理作用。小檗堿，可以被腸道微生物轉化為腸道更容易吸收的代謝產(chǎn)物，進而發(fā)揮功能。腸道菌群也被證明是著名降糖藥二甲雙胍的作用靶點之一。未來研究關鍵在于解析中藥天然藥物活性分子、腸道微生物和宿主三者之間的作用和關系，為中藥藥效、作用機制的研究提供新的證據(jù)和思路，同時也有助于闡明腸道微生物的功能和分子機制。

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