整理丨蒲玥

結(jié)直腸癌是我國(guó)常見(jiàn)惡性腫瘤之一，發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)，每年新發(fā)病例數(shù)超過(guò)38萬(wàn)。有60%的患者在初診時(shí)或疾病進(jìn)程中出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

2024年中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）指南會(huì)于4月26日-27日在濟(jì)南召開(kāi)，大會(huì)上，中山大學(xué)腫瘤防治中心王峰教授分享了《2024年CSCO結(jié)直腸癌指南》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《指南》）內(nèi)科治療更新要點(diǎn)的內(nèi)容，小編特此整理了重點(diǎn)內(nèi)容，以供讀者參考。

根據(jù)TRICE臨床研究結(jié)果，針對(duì)初始不可切除轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中的“適合強(qiáng)烈治療——RAS和BRAF均野生型”患者，《指南》III級(jí)推薦刪除了“FOLFOXIRI+西妥昔單抗”方案。

TRICE研究是一項(xiàng)前瞻性、開(kāi)放標(biāo)簽、多中心隨機(jī)對(duì)照II期臨床研究，是第一個(gè)以轉(zhuǎn)化治療為目的，對(duì)比FOLFOXIRI聯(lián)合西妥昔單抗及FOLFOX聯(lián)合西妥昔單抗用于RAS野生型初始不可切除肝轉(zhuǎn)移mCRC患者的隨機(jī)對(duì)照研究，旨在比較兩種治療方案的療效和安全性。最新研究結(jié)果顯示，兩組客觀(guān)緩解率（ORR）無(wú)顯著差異（圖2），西妥昔單抗+FOLFOXIRI組ORR為84.7%，西妥昔單抗+FOLFOX組為79.7%。疾病控制率（DCR）方面，F(xiàn)OLFOXIRI聯(lián)合西妥昔單抗組顯著優(yōu)于FOLFOX聯(lián)合西妥昔單抗組（P=0.039），但并未改善PFS和R0切除率（圖3）。

圖2 TRICE研究主要終點(diǎn)

圖3 TRICE研究次要終點(diǎn)

另一項(xiàng)III期CAIRO-5研究中，根據(jù)RAS/BRAF^V600E突變和/或右半原發(fā)，分為FOLFOX/FOLFIRI聯(lián)合貝伐珠單抗（A組）和FOLFOXIRI聯(lián)合貝伐珠單抗（B組）治療組（圖4），主要終點(diǎn)為中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。結(jié)果顯示，三藥化療聯(lián)合貝伐珠單抗組顯著延長(zhǎng)了PFS，為10.6個(gè)月vs.9.0個(gè)月（HR=0.76，P=0.03）；同時(shí)也提高了ORR（54%vs.33%，P<0.01）（圖5）。

圖4 CAIRO-5研究設(shè)計(jì)圖

圖5 CAIRO-5研究結(jié)果

基于CAIRO-5最新研究結(jié)果，《指南》對(duì)于“適合強(qiáng)烈化療（RAS和BRAF均野生型）且原發(fā)灶位于右側(cè)結(jié)直腸”的患者，或“適合強(qiáng)烈治療（RAS或BRAF突變型）”患者I級(jí)推薦中的“FOLFOXIRI聯(lián)合貝伐珠單抗”從2A類(lèi)證據(jù)修改為1A類(lèi)證據(jù)。

微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）/錯(cuò)配修復(fù)基因缺陷（dMMR）型結(jié)直腸癌在晚期腸癌中約占5%，與微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）/錯(cuò)配修復(fù)基因正常（pMMR）的腸癌相比，該類(lèi)型結(jié)直腸癌對(duì)常規(guī)化療不敏感，往往預(yù)后較差。《指南》針對(duì)初始不可切除轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的姑息二/三線(xiàn)治療，II級(jí)推薦中列出了所有國(guó)內(nèi)已獲批MSI-H/dMMR適應(yīng)證的PD-1抗體（包括恩沃利單抗、斯魯利單抗、替雷利珠單抗或普特利單抗、帕博利珠單抗和納武利尤單抗）。同時(shí)將納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗改為III級(jí)推薦，與CSCO免疫治療指南（mCRC部分）的修改保持一致。

對(duì)于姑息三線(xiàn)治療方案，針對(duì)已接受過(guò)奧沙利鉑和伊立替康治療（MSS或MSI-L/pMMR，不限RAS和BRAF狀態(tài)）患者，《指南》根據(jù)SUNLIGHT臨床研究結(jié)果，將曲氟尿苷替匹嘧啶聯(lián)合貝伐珠單抗從II級(jí)推薦升級(jí)為I級(jí)推薦。SUNLIGHT研究中，曲氟尿苷替匹嘧啶聯(lián)合貝伐珠單抗治療組與曲氟尿苷替匹嘧啶單藥治療組相比，PFS顯著延長(zhǎng)（10.8個(gè)對(duì)比7.5個(gè)月），12個(gè)月總生存（OS）率也有所改善（43%對(duì)比30%）（圖6）。

圖6 SUNLIGHT研究結(jié)果

靶向治療的更新中，《指南》新增了抗體偶聯(lián)藥物（ADC）德曲妥珠單抗（T-DXd）治療晚期CRC的數(shù)據(jù)結(jié)果。

II期研究DESTINY-CRC01中，抗HER-2 ADC藥物T-DXd在標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的HER-2過(guò)表達(dá)/擴(kuò)增結(jié)直腸癌患者中，中位PFS為6.9個(gè)月（圖7），ORR為45.3%（圖8），近一半患者獲得了客觀(guān)緩解。T-DXd的抗腫瘤活性與腫瘤中基線(xiàn)水平的HER-2表達(dá)狀態(tài)相關(guān)，因此《指南》鼓勵(lì)HER2陽(yáng)性晚期mCRC患者參加T-DXd藥物相關(guān)臨床研究。

圖7 DESTINY-CRC01研究結(jié)果中位PFS

圖8 DESTINY-CRC01研究結(jié)果ORR

CSCO指南關(guān)于結(jié)直腸癌內(nèi)科治療，新增的第二個(gè)注釋則是關(guān)于KRAS G12C抑制劑Sotorasib和化療聯(lián)合治療方案。Sotorasib是首個(gè)靶向KRAS突變的獲批藥物，其意義不言而喻。CodeBreaK300是一項(xiàng)全球多中心、隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽的III期臨床研究，納入了既往未接受過(guò)KRAS G12C抑制劑治療的KRAS G12C突變型化療難治性mCRC患者，主要終點(diǎn)是PFS，次要終點(diǎn)是OS和ORR。

中位隨訪(fǎng)7.8個(gè)月后，與研究者選擇治療方案（曲氟尿苷替匹嘧啶或瑞戈非尼）相比，Sotorasib（960mg和240mg）聯(lián)合帕尼單抗均顯著延長(zhǎng)了PFS。Sotorasib–帕尼單抗960mg和240mg劑量組的中位PFS分別為5.6個(gè)月（95% CI，4.2-6.3）和3.9個(gè)月（95%CI，3.7-5.8），相比之下，研究者選擇組為2.2個(gè)月（95%CI，1.9-3.9）（圖9）。與此同時(shí)，Sotorasib聯(lián)合帕尼單抗ORR與DCR也更高。Sotorasib–帕尼單抗960mg組和240mg組的ORR分別為26.4%（95%CI，15.3%-40.3%）和5.7%（95%CI，1.2%-15.7%），研究者選擇組為0%（95%CI，0.0%-6.6%）（圖10）。

圖9 CodeBreaK300研究主要終點(diǎn)PFS

圖10 CodeBreaK300研究結(jié)果ORR

雖然免疫治療的出現(xiàn)為MSI-H/dMMR患者帶來(lái)生存改善，但對(duì)于占比更高（95%）的MSS/pMMR患者，則無(wú)法從免疫單藥治療中獲益。CAPability-01 II期研究以西達(dá)本胺+信迪利單抗±貝伐珠單抗的模式探索在mCRC患者三線(xiàn)及以上治療中的療效和安全性，探索聯(lián)合模式是否可帶來(lái)進(jìn)一步的表觀(guān)免疫靶向協(xié)同增效作用。該研究證明，三藥組具有顯著提高的PFS率（66.7% vs. 17.4%）。三藥組的中位PFS更是長(zhǎng)達(dá)7.3個(gè)月，遠(yuǎn)優(yōu)于兩藥組的1.5個(gè)月。此外，三藥組ORR達(dá)到44.0%，優(yōu)于兩藥組的13.0%，三藥組的患者DCR達(dá)到72.0%，同樣優(yōu)于兩藥組的39.1%（圖11）?；诖?，《指南》鼓勵(lì)MSS/pMMR 晚期結(jié)直腸癌患者參加涉及“組蛋白去乙化酶抑制劑+抗 VEGF+PD-1抗體”聯(lián)合方案的臨床研究。

圖11 CAPability-01研究結(jié)果

總體而言，這次指南在雙免治療，聯(lián)合化療方面進(jìn)行了更新，其次在HER-2 ADC藥物、KRAS G12C抑制劑、MSS晚期腸癌免疫治療等方面新增了注釋?zhuān)瑸橥晟仆砥谀c癌患者的用藥體系更添濃墨一筆。