目前已有超過10種藥物獲批上市，全球范圍內也進入ADC藥物開發(fā)的高潮階段
01 提高ADC藥物組織穿透性
抗體偶聯(lián)藥物（Antibody–drug conjugates，ADCs)結合了抗體的抗原特異性和細胞毒性藥物的效力，是一種新興的抗體生物偶聯(lián)物。由于有效的細胞毒性載荷藥物的劑量限制毒性，ADCs通常的臨床使用劑量更低，與它們的母體抗體相比，治療窗口更窄，這可能會導致對實體腫瘤的穿透力減少。即使是連續(xù)給藥，細胞對ADC的持續(xù)內吞也可以阻止其傳遞到所有細胞。到目前為止，超過100ADCs藥物正在進行400多個臨床試驗。在FDA批準的ADC中，除了乳腺癌和膀胱癌，其余適應癥均為血液惡性腫瘤。ADC藥物組織穿透性，限制了其在實體瘤的應用。最大限度地擴大實體瘤穿透和最小化傳遞非靶組織（毒性）的給藥策略，可以擴大ADCs的治療窗口，提高其治療效益。臨床優(yōu)先考慮操縱給藥策略以降低ADC藥物的毒性。
策略1：高頻低劑量給藥
比如較高頻給予較低劑量的gemtuzumab ozogamicin會產生較少的毒性和提高耐受性，如改善了血小板減少和肝功能異常。在另一項臨床試驗中，將每周服用coltuximab ravtansine的劑量降低到每兩周一次，可以降低神經系統(tǒng)和眼部毒性。雖然降低劑量提高了耐受性，但較低的血漿濃度可導致腫瘤攝取量降低，從而影響治療結果。因而單純通過降低劑量來降低毒性，并不能解決根本問題。
策略2：母本抗體和ADC共同給藥
母本或未標記抗體與ADC共同給藥，可以克服抗體的結合位點屏障，增強ADC藥物實體瘤穿透性，改善腫瘤內的分布。結合位點屏障效應是指抗體從血液循環(huán)進入腫瘤，如果靶點在腫瘤組織中的表達異常高，且親和力高，需要大劑量ADC去飽和腫瘤邊緣的可用靶點，再釋放ADC 分子以繼續(xù)滲透到深層組織，這種情況下需要注射大量的ADC藥物，會引起相關毒性作用。因而使用母本抗體和ADC藥物共同用藥，母本抗體更易被第一接觸靶點捕獲，則ADC無需大量用藥即可向瘤內滲透。但是母本抗體和ADC藥物需要有一個平衡的劑量配比，通常在臨床前模型，按照0:1, 1:1, 3:1, 8:1等不同比例，摸索合適比例。
*Krogh cylinder radius ：the Krogh cylinder radius was varied—essentially, a measure of the mean intercapillary distance. Reduced RKrogh values produced tumors that were more accessible to the drug and therefore easier to target, as compared to less vascularized tumors characterized by high RKrogh values.02 ADC組織穿透檢測方法
通常，通過檢測血液抗體藥物的濃度，反映抗體藥物的代謝動力學。但是血液檢測無法反映腫瘤內部藥物分布的狀況，所以基于臨床影像的手段，成為表征藥物攝取、組織穿透、生物分布的有效工具。
成像用于抗體藥物組織分布表征（文獻3）一項早期臨床試驗(NCT02415881，Panitumumab IRDye800 Optical Imaging Study)通過臨床影像數(shù)據(jù)來檢測母本抗體和ADC藥物共同使用的組織穿透性，發(fā)現(xiàn)增加母本抗體劑量可以改善臨床環(huán)境下ADC藥物的組織分布。使用抗體（Panitumumab，anti-EGFR）偶聯(lián)染料IRDye800模擬ADC藥物，結果顯示Panitumumab和Panitumumab IRDye800共同用藥，可以顯著增強Panitumumab IRDye800的組織穿透性，腫瘤內部被充分染色，而對照組僅在腫瘤邊緣有染色。
母本抗體和抗體偶聯(lián)燃料共用，增加組織穿透性（文獻3）
總結
隨著藥物密集獲批上市，ADC藥物成為抗腫瘤治療熱點方向。ADC藥物廣受詬病的是其荷載細胞毒性藥物的限制性細胞毒性，導致窄的治療窗口。之前臨床通過降低藥物使用劑量，并不增加組織穿透，雖然降低限制性細胞毒性發(fā)生，但是同時也降低了藥物的療效。通過母本抗體和ADC藥物共同使用，克服位點屏障效應，增加ADC藥物的組織穿透性，則在相同劑量的情況下，增加藥物療效，改善了藥物治療指數(shù)。而臨床影像方法，比傳統(tǒng)血液檢測，可以更好評估ADC藥物的組織穿透及分布，為藥物開發(fā)，臨床研究，臨床用藥監(jiān)測等提供了有效的檢測方法。
參考文獻：
Meghdad Abdollahpour‐Alitappeh et al，Antibody–drug conjugates (ADCs) for cancer therapy:Strategies, challenges, and successes，J Cell Physiol. 2018;1–15.
Paul Malik et al，Pharmacokinetic Considerations for Antibody-Drug Conjugates against Cancer，Pharm Res DOI 10.1007/s11095-017-2259-3
Guolan Lu et al，Co-administered antibody improves penetration of antibody–dye conjugate into human cancers with implications for antibody–drug conjugates，NATURE COMMUNICATIONS | (2020) 11:5667 | https:///10.1038/s41467-020-19498-y
