關(guān)鍵詞：惡性腫瘤；抗體藥物偶聯(lián)物；單克隆抗體；細胞毒性藥物 摘要：抗體藥物偶聯(lián)物(ADC)是一類通過連接子將細胞毒性藥物連接到單克隆抗體的靶向生物制劑，可高效靶向轉(zhuǎn)運至目標腫瘤細胞而發(fā)揮抗腫瘤作用。 抗體藥物偶聯(lián)物(antibody-drug
conjugate, ADC)是一類通過連接子將細胞毒性藥物連接到單克隆抗體的靶向生物制劑，將單克隆抗體作為載體將小分子細胞毒性藥物以靶向的方式高效地運輸至目標腫瘤細胞中。腫瘤特異性抗體使ADC藥物可以選擇性遞送小分子細胞毒性藥物，在減少小分子細胞毒性藥物脫靶作用的同時，保留了其抗腫瘤特性，有效地提高了抗腫瘤治療的效益風險比。因此，近年來ADC藥物一直是腫瘤精準治療領(lǐng)域的熱門研究方向之一。截至2022年9月30日，已有14種ADC藥物在全球范圍內(nèi)獲批用于臨床(包括血液系統(tǒng)腫瘤和實體瘤領(lǐng)域)，其中，美國獲批12種，歐盟獲批10種，我國獲批4種，日本獲批4種(表1 )。此外還有百余種ADC藥物的臨床研究正在開展中。 藥物名稱 | 靶點 | 細胞毒性藥物 | 適應證 | 獲得批準情況 | 吉妥珠單抗 | CD33 | 刺孢霉素 | CD33陽性急性髓性白血病 | 2000年獲得批準，2010年撤銷上市，2017年于美國重新獲得批準，2018年于歐盟獲得批準 | 維布妥昔單抗 | CD30 | 甲基澳瑞他汀E | 經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，系統(tǒng)性間變性大細胞淋巴瘤或CD30陽性外周T細胞淋巴瘤，原發(fā)CD30陽性皮膚間變性大細胞淋巴瘤或CD30陽性的蕈樣肉芽腫 | 2011年于美國獲得批準，2012年于歐盟獲得批準，2020年于中國獲得批準 | 恩美曲妥珠單抗 | HER-2 | 美坦辛衍生物 | (1)HER-2陽性晚期乳腺癌：用于既往接受過曲妥珠單抗和紫杉類藥物單獨或聯(lián)合治療，并滿足以下條件之一：既往接受過針對轉(zhuǎn)移性疾病治療；在輔助治療期間復發(fā)；完成輔助治療后6個月內(nèi)出現(xiàn)復發(fā)；(2)HER-2陽性早期乳腺癌：用于在基于紫杉類藥物和曲妥珠單抗的新輔助治療后殘留浸潤性病灶患者的輔助治療 | 2013年于美國獲得批準，2013年于歐盟獲得批準，2013年于日本獲得批準，2021年于中國獲得批準，2019年于美國獲得批準，2020年于中國獲得批準 | 奧英妥珠單抗 | CD22 | 刺孢霉素 | 成人復發(fā)或難治性CD22陽性前體B細胞急性淋巴細胞白血病 | 2017年于美國獲得批準 | Polatuzumab vedotin | CD79b | 甲基澳瑞他汀E | 聯(lián)合苯達莫司汀和利妥昔單抗治療復發(fā)或難治性彌漫大B細胞淋巴瘤 | 2019年于美國獲得批準 | Enfortumab vedotin | Nectin-4 | 甲基澳瑞他汀E | (1)既往接受過PD-1或PD-L1抑制劑和含鉑化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌；(2)不適合順鉑治療且既往接受過一線或多線治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌；(3)既往接受過PD-1或PD-L1抑制劑治療且不適合順鉑治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌 | 2019年于美國獲得批準，2021年于日本獲得批準，2021年于美國獲得批準，2022年于歐盟獲得批準 | Trastuzumab deruxtecan | HER-2 | Exatecan衍生物 | (1)用于治療接受過2種或2種以上抗HER-2治療方案的無法切除或轉(zhuǎn)移性HER-2陽性乳腺癌成年患者；(2)用于既往在轉(zhuǎn)移階段接受過至少1種抗HER-2治療方案或在接受抗HER-2新輔助或輔助療法期間以及之后6個月內(nèi)出現(xiàn)疾病復發(fā)的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER-2陽性乳腺癌成人患者；(3)用于治療既往在轉(zhuǎn)移階段接受過治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER-2低表達(IHC 1＋或IHC 2＋/ISH－)成人乳腺癌患者；(4)已接受過曲妥珠單抗治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER-2陽性胃或胃食管交界腺癌患者；(5)用于治療既往接受過全身治療的HER-2敏感突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌成人患者；(6)用于治療化療進展的不可手術(shù)晚期或復發(fā)性HER-2陽性胃癌患者 | 2019年于美國獲得批準，2020年于日本獲得批準，2021年于歐盟獲得批準，2022年于美國獲得批準，2022年于歐盟獲得批準，2022年于美國獲得批準，2023年于中國獲得批準，2021年于美國獲得批準，2022年于美國獲得批準，2022年于歐盟獲得批準 | 戈沙妥珠單抗 | TROP-2 | SN-38，伊立替康的活性代謝產(chǎn)物 | (1)用于既往至少接受過2種系統(tǒng)治療(其中至少1種治療針對轉(zhuǎn)移性疾病)的不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌成人患者；(2)接受過含鉑化療和PD-(L)1抑制劑治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌成年患者；(3)用于既往接受過內(nèi)分泌治療且≥2線系統(tǒng)治療(針對轉(zhuǎn)移性疾病)的HR陽性、HER-2陰性的不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者 | 2020年于美國獲得批準，2021年于歐盟獲得批準，2022年于中國獲得批準，2021年于美國獲得批準，2023年于美國獲得批準 | Moxetumomab pasudotox | CD22 | PE38 | 成人復發(fā)或難治性毛細胞白血病，既往接受過至少二線治療 | 2018年于美國獲得批準 | Belantamab mafodotin | BCMA | 甲基澳瑞他汀F | 用于治療既往已接受過至少4種療法(包括抗CD38單抗、蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑)的復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者 | 2020年于美國獲得批準，2020年于歐盟獲得批準 | Cetuximab sarotalocan | EGFR | IRDye700DX | 不可切除的局部晚期或復發(fā)性頭頸癌 | 2020年日本獲得批準 | Loncastuximab tesirine | CD19 | PBD | 治療已接受過至少2種系統(tǒng)療法的復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤成人患者，包括彌漫性大B細胞淋巴瘤、低級別B淋巴瘤轉(zhuǎn)化的大B細胞淋巴瘤和高級別B細胞淋巴瘤 | 2021年于美國獲得批準 | 維迪西妥單抗 | HER-2 | 甲基澳瑞他汀E | (1)用于至少接受過2種系統(tǒng)化療的HER-2過表達局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌(包括胃食管結(jié)合部腺癌)患者的治療；(2)用于既往接受過含鉑化療且HER-2過表達即免疫組化檢查結(jié)果為HER-2 2＋或3＋的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌 | 2021年于中國獲得批準，2022年于中國獲得批準 | Tisotumab vedotin | TF-011 | 甲基澳瑞他汀E | 用于在化療期間或化療后出現(xiàn)疾病進展的復發(fā)或轉(zhuǎn)移性成人宮頸癌患者 | 2021年于美國獲得批準 |
ADC藥物定義 ADC藥物是一類通過特定的連接子將特異性的單克隆抗體與高殺傷性的細胞毒性藥物偶聯(lián)起來的靶向生物制劑。ADC藥物通常應包含以下3個組分：高特異性和親和力的抗體，高穩(wěn)定性的連接子，高效的小分子細胞毒藥物。 ADC藥物臨床應用 ADC藥物是一類具有獨特作用機制的抗腫瘤創(chuàng)新藥，既往的臨床數(shù)據(jù)顯示ADC藥物在腫瘤治療中具有很好的療效和安全性，本共識旨在推進ADC藥物的臨床應用規(guī)范和安全，讓更多的腫瘤患者獲益。 多學科管理 ADC藥物的不良反應取決于非腫瘤組織靶標的生理功能和表達情況、連接子的性質(zhì)、細胞毒性藥物的數(shù)量和類型等多種因素。因此，針對每種ADC藥物應密切關(guān)注特異性的不良反應，并給予對癥處理，必要時應邀請相關(guān)學科專家會診，降低不良反應對患者預后和生活質(zhì)量的影響。 
FDA批準的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）示意圖 隨著抗體工程技術(shù)的不斷優(yōu)化，各種新型治療性抗體藥物相繼用于癌癥的治療，包括抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、雙特異性/多特異性抗體、免疫細胞因子、抗體片段（例如Fabs、scFvs和VHH結(jié)構(gòu)域）和非IgG支架蛋白。目前，經(jīng)批準的ADC藥物的靶抗原通常是在癌細胞中過表達的特異性蛋白，包括實體瘤中的HER2、trop2、nectin4和EGFR，以及血液惡性腫瘤中的CD19、CD22、CD33、CD30、BCMA和CD79b。在腫瘤學和免疫學基礎(chǔ)研究的推動下，ADC靶抗原的選擇逐漸從傳統(tǒng)的腫瘤細胞抗原擴展到腫瘤微環(huán)境中的靶點，例如基質(zhì)和脈管系統(tǒng)。臨床前和臨床研究不斷涌現(xiàn)出的新證據(jù)表明，新生血管系統(tǒng)、內(nèi)皮下細胞外基質(zhì)和腫瘤基質(zhì)的成分可能是ADC藥物開發(fā)的有價值的靶抗原。 在ADC藥物的開發(fā)中需要面臨很多挑戰(zhàn)，例如抗體藥物的發(fā)現(xiàn)與篩選、藥物的有效性、與ADC藥物相關(guān)的毒性等。普健生物作為武漢國家生物產(chǎn)業(yè)基地指定的唯一光谷抗體發(fā)現(xiàn)與篩選公共服務平臺，在蛋白抗體領(lǐng)域擁有超過15年的技術(shù)經(jīng)驗積累，基于完善的五大蛋白表達系統(tǒng)和三大核心技術(shù)路線，能提供從抗原制備，到抗體生產(chǎn)，標記，檢測，測序一站式服務，加速抗體藥物研發(fā)進程。 
ADCs的出現(xiàn)為許多類型的癌癥提供了一種有希望的治療方法。隨著越來越多的ADCs進入臨床試驗，該行業(yè)正在逐漸從傳統(tǒng)的技術(shù)逐漸轉(zhuǎn)向更新和更強大技術(shù)以開發(fā)這種復雜產(chǎn)品。 |
