【通用名稱(chēng)】注射用甲磺酸去鐵胺

【商品名稱(chēng)】得斯芬

【英文名稱(chēng)】Desferrioxamine Mesilate for Injection

【漢語(yǔ)拼音】Zhusheyong Jiahuangsuan Qutie＇an

【成分】本品活性成份為甲磺酸去鐵胺。

化學(xué)名稱(chēng)：N-[5-[3-[(5-氨戊基)-羥氨甲酰]-丙酰氨]戊基]-3-[[(5-(N-羥乙酰胺)戊基］-氨甲酰］-丙烯-羥甲磺酸。

化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

分子式：C₂₅H₄₈N₆O₈·CH₃SO₃H

分子量：656.8

本品所含輔料為注射用水。

【性狀】白色至類(lèi)白色疏松塊狀物或粉末。

【適應(yīng)癥】1．用于治療方面

治療慢性鐵過(guò)載，例如

－輸血所致的含鐵血黃素沉著癥，如重癥地中海貧血、鐵粒幼細(xì)胞性貧血、自身免疫性溶血性貧血及其他慢性貧血。

－特發(fā)性(原發(fā)性)血色病患者因伴隨疾病(例如嚴(yán)重貧血，心臟疾病，低蛋白血癥)妨礙了靜脈切開(kāi)放血術(shù)。

－遲發(fā)性皮膚型卟啉病引起的鐵負(fù)荷過(guò)載，不能進(jìn)行靜脈切開(kāi)。

治療急性鐵中毒。

治療晚期腎功能衰竭(維持透析)患者的慢性鋁過(guò)載，伴有下列情況：

－鋁相關(guān)性骨病和/或

－透析性腦病和/或

－鋁相關(guān)性貧血

2．用于診斷方面

用于診斷鐵或鋁過(guò)載。

【規(guī)格】0.5g/瓶

【用法用量】治療慢性鐵負(fù)荷過(guò)載

控制良好的鐵過(guò)載患者進(jìn)行螯合治療的主要目的是維持鐵平衡，并防止含鐵血黃素沉著癥；而對(duì)于超負(fù)荷患者來(lái)說(shuō)，則希望達(dá)到鐵的負(fù)平衡以降低已升高的鐵儲(chǔ)存量并預(yù)防其毒性作用。

兒童和成年患者

應(yīng)該在最初的10～20次輸血后或有明顯臨床監(jiān)測(cè)證據(jù)顯示有慢性鐵過(guò)載(血清鐵蛋白已達(dá)到1000ng/ml)時(shí)開(kāi)始用本品進(jìn)行治療。

鐵過(guò)載或本品過(guò)量可能會(huì)導(dǎo)致生長(zhǎng)延緩。如果3歲以下兒童開(kāi)始螯合治療，應(yīng)密切觀察生長(zhǎng)狀況，平均日劑量不能超過(guò)40mg/kg體重(見(jiàn)【注意事項(xiàng)】)。

劑量的安排和給藥方式都應(yīng)個(gè)體化，治療過(guò)程中根據(jù)其鐵負(fù)荷的嚴(yán)重程度而進(jìn)行調(diào)整。應(yīng)使用最小有效劑量。

為了評(píng)價(jià)螯合治療的反應(yīng)，開(kāi)始每日監(jiān)測(cè)24小時(shí)尿鐵排出量，確定所增加本品的劑量。一旦確定了合適劑量，可以間隔數(shù)周檢測(cè)尿鐵排出量。另外，平均日劑量可以根據(jù)鐵蛋白水平調(diào)整，以維持治療指數(shù)小于0.025(即本品平均日劑量mg/kg體重除以血清鐵蛋白濃度μg/L的結(jié)果應(yīng)小于0.025)。治療指數(shù)是用以保護(hù)患者免受多余螯合的一種有價(jià)值的工具，但并不能取代密切的臨床監(jiān)測(cè)。

平均日劑量通常在20～60mg/kg體重。血清鐵蛋白水平低于2000ng/ml的患者每日需用量大約在25mg/kg體重。血清鐵蛋白水平在2000-3000ng/ml之間每日需用量約35mg/kg體重。血清鐵蛋白濃度較高的患者，最大劑量可能達(dá)到55mg/kg體重/日。然而，如果不是針對(duì)發(fā)育完全的病人需要很強(qiáng)的螯合治療，不推薦使用常規(guī)超過(guò)50mg/kg體重的平均日劑量。如果血清鐵蛋白低于1000ng/ml，會(huì)有增加本品毒性的危險(xiǎn)。因此密切觀察病人非常重要，可能需要考慮降低本品的每周總劑量。

劑量是指平均每日劑量，由于大部分病人一周內(nèi)使用本品少于7天，實(shí)際輸入的劑量通常與平均日劑量不同(例如需要平均每日劑量為40mg/kg體重，病人每周用藥5天，每次用藥劑量應(yīng)為56mg/kg體重)。

已有資料顯示，常規(guī)使用本品(去鐵胺)的鰲合治療可能改善地中海貧血患者的壽命。

只有在反復(fù)每日高劑量治療帶來(lái)的益處超過(guò)可能帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才考慮給予較大劑量治療。

老年患者用藥

本品臨床研究中所包含的65歲及以上患者的數(shù)量不足，因此不能確定這類(lèi)患者對(duì)該藥的反應(yīng)是否和年輕患者一樣。老年患者出現(xiàn)肝臟、腎臟和心臟功能低下的頻率更高，且伴隨疾病或其他藥物治療頻率也更高，因此，在給老年患者選擇給藥劑量時(shí)應(yīng)該慎重，應(yīng)該以最低劑量開(kāi)始給藥(參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】、【藥物不良反應(yīng)】)。

肝損傷

尚未在肝損傷患者中進(jìn)行研究。

緩慢的皮下輸注

使用輕便的手提輸液泵作緩慢皮下輸注8～12小時(shí)是有效的，并且對(duì)可以走動(dòng)的患者來(lái)說(shuō)更加方便。也可以24小時(shí)緩慢輸注。在通常情況下患者應(yīng)每周使用輸液泵5～7次。

不推薦本品皮下沖擊式注射使用。

因?yàn)闈舛却笥?/span>10%會(huì)造成局部皮膚反應(yīng)的增加，因此不能使用10%以上濃度輸注(參見(jiàn)使用說(shuō)明)。如果沒(méi)有其它方法，必要時(shí)可用較高濃度肌肉注射。

皮下注射時(shí)，注射針頭不能離真皮層太近。

輸血期間靜脈輸注

由于輸血期間存在靜脈通道，因此靜脈輸注不會(huì)給病人帶來(lái)不便。例如，在對(duì)皮下輸注依從性較差的患者和/或?qū)ζは螺斪⒉荒褪艿幕颊咧锌刹捎迷摲椒?。本品溶液不能直接加入血袋，但可以通過(guò)靠近注射部位的“Y”型連接器加入輸血管。一般情況，病人應(yīng)用輸液泵來(lái)輸注本品。由于在輸血過(guò)程中可通過(guò)靜脈輸注的藥物量有限，因此這種給藥途徑的臨床受益也是有限的。必須告知病人和護(hù)士禁止快速輸注，本品的靜脈快速?zèng)_擊式輸注會(huì)導(dǎo)致循環(huán)竭衰(參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】)。

連續(xù)靜脈輸注

進(jìn)行強(qiáng)化螯合作用時(shí)可用植入式的靜脈輸注系統(tǒng)。不能進(jìn)行連續(xù)皮下輸注及繼發(fā)于鐵過(guò)載導(dǎo)致的心臟病變問(wèn)題的患者建議連續(xù)靜脈輸注，本品的劑量取決于患者鐵過(guò)載的嚴(yán)重程度。須定期測(cè)量尿液中24小時(shí)鐵的排出量，并相應(yīng)調(diào)整劑量。當(dāng)輸液管可能堵塞而沖洗輸液管時(shí)一定小心，避免本品快速輸入。這樣的快速輸注會(huì)造成循環(huán)衰竭(參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】)。

肌肉注射

因?yàn)槠は螺斪⒏行?，所以只有在不適合皮下注射時(shí)才進(jìn)行肌肉注射。

無(wú)論選擇哪一種用藥途徑，維持劑量須個(gè)體化確定并應(yīng)按照每個(gè)患者的鐵排出率。

聯(lián)合應(yīng)用維生素C

鐵過(guò)載患者通常會(huì)有維生素C缺乏，可能是由于鐵氧化了維生素。維生素C可用作螯合治療的輔助治療。最大劑量為每日200mg，分次服用，并在用本品進(jìn)行正規(guī)治療一個(gè)月以后開(kāi)始服用(參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】)。維生素C使鐵更易被螯合。一般來(lái)說(shuō)，10歲以下兒童50mg已足夠，10歲以上兒童需100mg。較高劑量維生素C并不能增加鐵螯合物的排出。

急性鐵中毒的治療

甲磺酸去鐵胺通常是治療急性鐵中毒標(biāo)準(zhǔn)方案的輔助措施，建議用于以下情形：

－所有出現(xiàn)輕微癥狀的，或多次一過(guò)性發(fā)作癥狀的患者(例如：一次以上的嘔吐發(fā)作，或排軟便)

－出現(xiàn)嗜睡、劇烈腹痛、低血容量或酸中毒的患者

－腹部X光照片顯示多發(fā)性放射陰影的患者(這些患者中的絕大多數(shù)病情會(huì)繼續(xù)加重出現(xiàn)鐵中毒癥狀)

－無(wú)論總鐵結(jié)合力大小，任何血清鐵濃度大于300～350微克/分升的有癥狀的患者

對(duì)于無(wú)癥狀的、血清鐵水平在300～500微克/分升范圍內(nèi)的患者，以及有自限性、非血性嘔吐或腹瀉，但沒(méi)有出現(xiàn)其它癥狀的患者，推薦使用無(wú)甲磺酸去鐵胺的保守治療。

甲磺酸去鐵胺首選的用藥方法是持續(xù)靜脈滴注。推薦的最大滴注速度是15mg/kg體重/小時(shí)。通常在用藥4到6小時(shí)之后，條件允許時(shí)應(yīng)減慢滴速，使之24小時(shí)總的靜脈用藥量不超過(guò)推薦劑量80mg/kg體重。

以下是甲磺酸去鐵胺的停藥指征，只有在以下所有指征都得到滿(mǎn)足之后，才能停止螯合治療：

－患者全身鐵中毒的癥狀或體征消失(例如：無(wú)酸中毒、無(wú)惡化的肝中毒)

－一般情況下，血清鐵的水平應(yīng)該正常或偏低(＜100微克/分升)。然而，由于在甲磺酸去鐵胺存在情況下血清鐵不能夠被精確檢測(cè)，所以，在其它所有的標(biāo)準(zhǔn)都符合且檢測(cè)血清鐵水平無(wú)升高時(shí)可以停藥

--多發(fā)性放射陰影是持續(xù)性鐵吸收的標(biāo)志，因此，對(duì)一開(kāi)始就出現(xiàn)多發(fā)性放射陰影的患者應(yīng)該復(fù)查腹部X光片，這些陰影消失后才可以停藥

－對(duì)治療前期就出現(xiàn)粉玫瑰色尿的患者，在尿色恢復(fù)正常之前最好不要停藥(但是，也不能僅憑粉玫瑰色尿液消失作為停藥依據(jù))。

足夠的尿液排出量能夠確保鐵螯合鐵草氨菌素的有效清除。如果患者出現(xiàn)少尿、或無(wú)尿的情況，則需要對(duì)患者進(jìn)行腹膜透析、血液透析或血液過(guò)濾，以清除鐵胺。

終末期腎衰患者鋁負(fù)荷過(guò)多的治療

鋁和鐵與甲磺酸去鐵胺的螯合物是可透析清除的，所以腎衰患者采用透析治療可以增加鐵和鋁螯合物的清除。

由鋁負(fù)荷過(guò)載引起癥狀或器官功能障礙的患者，應(yīng)該接受甲磺酸去鐵胺治療。無(wú)癥狀的患者如果血清鋁水平持續(xù)高于60ng/ml、甲磺酸去鐵胺滴注試驗(yàn)陽(yáng)性(見(jiàn)下)應(yīng)接受甲磺酸去鐵胺治療，尤其是骨活檢發(fā)現(xiàn)有鋁相關(guān)性骨病的患者。

甲磺酸去鐵胺的用藥劑量為5mg/kg體重，每周一次。如果患者血清鋁水平在去鐵胺試驗(yàn)后升至300ng/ml，則應(yīng)在透析的最后60分鐘減緩慢滴注甲磺酸去鐵胺。如果血清鋁高于300ng/ml，應(yīng)在透析之前的5小時(shí)慢速滴注。在進(jìn)行為期3個(gè)月的甲磺酸去鐵胺治療和其后為期4周的洗脫期之后，應(yīng)該作一次甲磺酸去鐵胺滴注試驗(yàn)。如果間隔1月的兩次滴注試驗(yàn)血清鋁水平超出基線(xiàn)值少于50ng/ml，則不推薦進(jìn)行甲磺酸去鐵胺治療。

對(duì)于非臥床持續(xù)腹膜透析(CAPD)或持續(xù)性周期性腹膜透析(CCPD)的患者,本品應(yīng)在最后一次換透析液之前按5mg/kg體重每周一次給藥。

建議對(duì)這些患者進(jìn)行腹膜注入。然而，本品也可用肌肉注射、皮下輸注或緩慢靜脈輸注。

本品有關(guān)試驗(yàn)

此試驗(yàn)的原理是本品用于正常人不會(huì)使鐵和鋁的排出超過(guò)一定的限度。

1．本品試驗(yàn)用于腎功能正常的鐵過(guò)載的患者。肌肉注射本品500mg，然后收集6小時(shí)尿液送驗(yàn)鐵含量。如6小時(shí)尿鐵含量為1～1.5mg(18-27微摩爾)表示有鐵過(guò)載。超過(guò)1.5mg（27微摩爾）者可認(rèn)為是病理性的。此試驗(yàn)只有在腎功能正常的病例，才能得到可靠的結(jié)果。

2．在晚期腎功能衰竭患者中進(jìn)行本品輸注試驗(yàn)測(cè)試鋁過(guò)載。建議對(duì)血清鋁水平超過(guò)60ng/ml、伴血清鐵蛋白水平超過(guò)100ng/ml的患者、進(jìn)行本品輸注試驗(yàn)。在血液透析治療前，取血樣測(cè)定基礎(chǔ)血清鋁水平。

在血液透析最后60分鐘期間，按5mg/kg體重(見(jiàn)“用藥指導(dǎo)”)緩慢靜脈輸注。

在下一次血液透析開(kāi)始時(shí)(即前面提到的本品輸注44小時(shí)之后)，第二次取血樣再次測(cè)定血清水平。

如果血清鋁超過(guò)基礎(chǔ)水平150ng/ml以上，則可認(rèn)為本品試驗(yàn)陽(yáng)性。但是，陰性試驗(yàn)結(jié)果并不絕對(duì)排除鋁負(fù)荷過(guò)重載的診斷。

用藥指導(dǎo)

非腸道途徑給藥時(shí)，本品應(yīng)使用95mg/ml的水溶液進(jìn)行注射給藥，而肌內(nèi)注射時(shí)需要使用更高的濃度。注射溶液粉末的制備分別見(jiàn)表1(皮下注射和靜脈注射)和表2(肌肉內(nèi)注射)。在含有得斯芬粉末的瓶子中注射適量的注射用水之后，將瓶子充分搖勻。只有溶液為澄清無(wú)色至淡黃色時(shí)才可使用(見(jiàn)【注意事項(xiàng)】)。

表1皮下注射液及靜脈注射液的制備

表2肌肉內(nèi)注射液的制備

配制后95mg/ml的本品溶液可使用常規(guī)輸液(0.9%NaCl、5%葡萄糖、林格溶液、林格乳酸鹽溶液、腹膜透析溶液。例如，2.27%葡萄糖Dianeal 137、2.27%葡萄糖Dianeal PD4以及1.5%葡萄糖CAPD/DPCA 2透析液)進(jìn)行進(jìn)一步稀釋。

用于本品輸注試驗(yàn)和慢性鋁過(guò)載的治療，5ml本品溶液(5mg/kg)對(duì)于體重100kg的患者已足夠。根據(jù)患者的實(shí)際體重，從瓶中取適量本品溶液加入0.9%氯化鈉溶液150ml中。

對(duì)CAPD(持續(xù)性非臥床腹膜透析)或CCPD(連續(xù)循環(huán)腹膜透析)的患者，也可將已溶解的本品加到透析液中注入腹腔。

【不良反應(yīng)】根據(jù)MedDRA中的系統(tǒng)器官分類(lèi)對(duì)藥物不良反應(yīng)進(jìn)行列舉。在每項(xiàng)系統(tǒng)器官分類(lèi)組中，藥物不良反應(yīng)按照發(fā)生率進(jìn)行分級(jí)，發(fā)生率最高的不良反應(yīng)列于第一項(xiàng)。在每種頻率組內(nèi)，再根據(jù)藥物不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度降序列出。此外，每項(xiàng)藥物不良反應(yīng)的相應(yīng)頻率類(lèi)別按照以下分類(lèi)(CIOMSⅢ)進(jìn)行：非常常見(jiàn)(≥1/10)；常見(jiàn)(≥1/100，＜1/10)；不常見(jiàn)(≥1/1，000，＜1/100)；少見(jiàn)(≥1/10，000，＜1/1，000)；罕見(jiàn)(＜1/10，000)，包括單獨(dú)的報(bào)告；“未知”(因?yàn)閳?bào)告來(lái)自于樣本大小不確定的人群，而不能可靠地評(píng)估上市后經(jīng)驗(yàn)中報(bào)告的不良反應(yīng)頻率時(shí))。

一些報(bào)告為不良反應(yīng)的體征癥狀也可能是疾病本身(鐵和/或鋁過(guò)載)的表現(xiàn)。

表3來(lái)自臨床試驗(yàn)、上市后經(jīng)驗(yàn)以及實(shí)驗(yàn)室檢查的藥物不良反應(yīng)

特別說(shuō)明

如果劑量保持在推薦劑量以?xún)?nèi)并且如果鐵蛋白水平降低時(shí)降低給藥劑量，出現(xiàn)感覺(jué)神經(jīng)性耳聾癥與耳鳴較為罕見(jiàn)(平均每日本品劑量除以血清鐵蛋白的比例應(yīng)低于0.025)(見(jiàn)【注意事項(xiàng)】)。

罕見(jiàn)出現(xiàn)多種眼部疾病，高劑量給藥時(shí)除外(見(jiàn)【注意事項(xiàng)】)。

在超過(guò)60mg/kg劑量給藥時(shí)，常見(jiàn)生長(zhǎng)遲緩與骨骼疾病(例如干骺端發(fā)育不良)，特別是在出生后3年內(nèi)接受鐵螯合劑治療的患者。在40mg/kg或更低劑量時(shí)，認(rèn)為可降低該風(fēng)險(xiǎn)。

注射部位疼痛、腫脹、浸潤(rùn)、紅斑、瘙癢與結(jié)痂/殼非常常見(jiàn)，而水泡、局部水腫與燒灼較不常見(jiàn)。局部表現(xiàn)可能伴隨全身性反應(yīng)，例如關(guān)節(jié)痛/肌痛(非常常見(jiàn))、頭痛(常見(jiàn))、風(fēng)疹(常見(jiàn))、惡心(常見(jiàn))、發(fā)熱(常見(jiàn))、嘔吐(不常見(jiàn))、腹痛(不常見(jiàn))或哮喘(不常見(jiàn))。

鐵復(fù)合物的排泄可能會(huì)導(dǎo)致尿液變色，出現(xiàn)紅褐色尿。

驚厥發(fā)作主要在透析的鋁超負(fù)荷患者中有所報(bào)告(見(jiàn)【注意事項(xiàng)】)。

接受本品治療的患者中罕見(jiàn)有出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶增高的報(bào)告，然而尚未確立與本藥的因果關(guān)系。

接受治療的慢性鋁過(guò)載患者

本品螯合治療鋁超負(fù)荷可能會(huì)導(dǎo)致低血鉀癥和甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)惡化(見(jiàn)【注意事項(xiàng)】)。

【禁忌】如果已知對(duì)活性物質(zhì)過(guò)敏，除非有可能進(jìn)行脫敏，應(yīng)列為禁忌。

【注意事項(xiàng)】藥物請(qǐng)小心存放，防止兒童誤取。

快速靜脈輸注

采用靜脈注射本品治療時(shí)，應(yīng)緩慢注射?？焖凫o脈注射可能會(huì)引起低血壓和休克(如潮紅、心動(dòng)過(guò)速、虛脫、循環(huán)衰竭和風(fēng)疹)。

視覺(jué)與聽(tīng)覺(jué)損傷

高劑量本品治療，尤其對(duì)血漿鐵蛋白水平低的患者可引起視力、聽(tīng)力障礙(見(jiàn)【不良反應(yīng)】)。接受維持透析且鐵蛋白水平低的腎衰竭患者更易發(fā)生不良反應(yīng)，已有僅一劑本品即引起視力癥狀的報(bào)道。低劑量本品可降低不良反應(yīng)的危險(xiǎn)。如有視力和/或聽(tīng)力障礙應(yīng)立即停止本品治療，如果早期發(fā)現(xiàn)本品引起的這些改變通?？赡孓D(zhuǎn)。隨后可以更低劑量本品重新開(kāi)始治療，并且密切監(jiān)測(cè)視聽(tīng)功能。

建議在使用本品治療前以及治療期間每3個(gè)月應(yīng)作一次視力和聽(tīng)力的檢查，特別是鐵蛋白水平低的情況。維持本品平均每日劑量(mg/kg體重)除以血清鐵蛋白的指數(shù)低于0.025，可以降低地中海貧血病人發(fā)生聽(tīng)力異常的風(fēng)險(xiǎn)。

腎損傷

對(duì)于腎功能正常的病人，約一半的金屬螯合物經(jīng)腎排泄。因此，對(duì)嚴(yán)重的腎功能衰竭患者，應(yīng)給予注意。鐵和鋁的螯合物是可以透析的，腎功能衰竭患者，可用透析增加其清除。

曾報(bào)告單獨(dú)的急性腎衰病例(不良反應(yīng))。應(yīng)該考慮對(duì)患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)，以便發(fā)現(xiàn)腎功能變化(例如血清肌酐增加)。

兒童用藥：生長(zhǎng)遲緩

生長(zhǎng)遲緩與在血清鐵水平低的患者中應(yīng)用高劑量本品，和3歲以?xún)?nèi)兒童開(kāi)始治療有關(guān)。(見(jiàn)【用法用量】)。高劑量本品導(dǎo)致生長(zhǎng)遲緩應(yīng)與由于鐵過(guò)載所致生長(zhǎng)遲緩有區(qū)別，劑量低于40mg/kg體重本品很少引起生長(zhǎng)遲緩。對(duì)于高于此劑量引起的生長(zhǎng)遲緩，減低劑量后，一些患者的生長(zhǎng)速度可恢復(fù)到治療前水平，然而將無(wú)法達(dá)到預(yù)計(jì)的成年高度。

使用本品的患兒應(yīng)每3個(gè)月監(jiān)測(cè)一次體重和身高。

急性呼吸窘迫綜合征

已有報(bào)道過(guò)高劑量靜脈輸注本品治療急性鐵中毒患者和地中海貧血患者發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征。因此不應(yīng)超過(guò)每日推薦劑量給藥。

感染

有報(bào)道在鐵過(guò)載患者中，本品可能增加其感染的易感性，如耶爾質(zhì)氏結(jié)腸炎和假結(jié)核病菌感染。如果患者在使用本品治療中出現(xiàn)發(fā)熱，并伴有急性腸炎/結(jié)腸炎，彌漫性腹痛或咽炎，應(yīng)暫時(shí)停止治療，做有關(guān)的細(xì)菌學(xué)試驗(yàn)，并立即給予適當(dāng)?shù)目股刂委?。?dāng)感染消失后，可再用本品治療。

已有報(bào)道，少數(shù)應(yīng)用本品治療鋁和/或鐵負(fù)荷過(guò)載的患者發(fā)生毛霉菌病，這是一種嚴(yán)重的真菌感染。如果有任何可疑體征或癥狀發(fā)生，應(yīng)停用本品，進(jìn)行真菌學(xué)試驗(yàn)，立即采取合適的治療。毛霉病菌也可能發(fā)生在未使用本品的患者，這表明其他因素如透析、糖尿病、酸堿平衡紊亂、惡性血液病、免疫抑制劑、或其他削弱免疫系統(tǒng)的因素也可能與這種感染的發(fā)生有關(guān)。

高劑量維生素C治療后的心臟損傷

在重度慢性鐵負(fù)荷過(guò)載患者中，在本品與高劑量維生素C(每日超過(guò)500mg)治療后有出現(xiàn)心臟功能受損的報(bào)告。停用維生素C后，心臟功能失調(diào)得到逆轉(zhuǎn)。在本品與維生素C伴聯(lián)合使用時(shí)，應(yīng)注意下述事項(xiàng)：

－維生素C補(bǔ)充劑不應(yīng)用于心衰患者。

－僅在本品常規(guī)治療的第一個(gè)月后開(kāi)始服用維生素C。

－只給定期使用本品的患者服用維生素C，最好在設(shè)置好泵后即刻服用。

－維生素C劑量不要超過(guò)每日200mg，分次服用。

－建議在使用這種聯(lián)合療法中監(jiān)測(cè)心臟功能。

長(zhǎng)期接受鋁超負(fù)荷治療的患者

對(duì)于患有鋁相關(guān)腦病的患者，高劑量本品可加重神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂(驚厥發(fā)作)，可能是由于循環(huán)中的鋁急性增高所致(見(jiàn)【不良反應(yīng)】)。本品可能引起透析性癡呆的發(fā)作。有報(bào)告在治療前先用氯硝西泮(clonazepam)處理有助于預(yù)防這一神經(jīng)系統(tǒng)副作用。同是，鋁負(fù)荷過(guò)載的治療也可能導(dǎo)致低血鈣和甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)的加重。

駕駛及機(jī)器操作

有頭暈或其他中樞神經(jīng)障礙，或視力/聽(tīng)力損害的患者應(yīng)禁止駕駛車(chē)輛或操作機(jī)器。(見(jiàn)【不良反應(yīng)】)

尿液變色

鐵螯合物排出可使尿液呈現(xiàn)棕紅色。

使用與處理說(shuō)明

本品使用劑量不應(yīng)超過(guò)推薦劑量。如果采用皮下給藥，溶液濃度不能超過(guò)95mg/ml，因?yàn)檫@可能增加皮下途徑給藥時(shí)出現(xiàn)局部反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

當(dāng)肌內(nèi)給藥為唯一選擇時(shí)，必要時(shí)可用較高濃度肌肉注射以利于注射給藥。

在推薦濃度95mg/ml時(shí)，復(fù)溶后溶液澄清、無(wú)色至淡黃色溶液。只有澄清溶液方可使用。不透明或混濁的溶液應(yīng)丟棄。注射時(shí)應(yīng)采取應(yīng)有的謹(jǐn)慎措施。

皮下輸注時(shí)，注射針頭不能離真皮層太近。

配伍禁忌

不應(yīng)與肝素注射液混合或從同一靜脈通路輸注。

生理鹽水(0.9%)不應(yīng)用作為本品干燥無(wú)菌粉末的溶劑；但是，在用注射用水復(fù)溶本品后，可用生理鹽水進(jìn)行進(jìn)一步的稀釋。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】C型妊娠

尚無(wú)足夠的妊娠婦女使用本品的經(jīng)驗(yàn)。

已經(jīng)在動(dòng)物(兔子)實(shí)驗(yàn)中證明本品有生殖毒性和致畸胎作用。對(duì)胎兒和母體的毒性未知。只有在預(yù)期受益大于對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才可在孕婦中使用本品。盡管至今所有報(bào)道在妊娠期間接受本品治療的患者分娩的兒童均無(wú)畸形，但是在妊娠期間，尤其在頭3個(gè)月不應(yīng)使用本品，只有在預(yù)期受益大于對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才可在孕婦中使用去鐵胺。

尚不知本品是否進(jìn)入乳汁。由于許多藥物可分泌至乳汁中，同時(shí)由于母乳喂養(yǎng)新生兒的嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)潛在性，因此在考慮是選擇放棄哺乳還是選擇放棄使用該藥物時(shí)，要根據(jù)該藥對(duì)母親的重要程度來(lái)決定。

對(duì)每個(gè)病例應(yīng)權(quán)衡其對(duì)母體的利和對(duì)胎兒的害。

【兒童用藥】見(jiàn)【用法用量】。

【老年用藥】對(duì)于老年患者來(lái)說(shuō)，希望達(dá)到鐵的負(fù)平衡以慢慢減少鐵的儲(chǔ)存并預(yù)防其毒性作用。

【藥物相互作用】在本品治療的同時(shí)合用吩噻嗪類(lèi)衍生物甲哌氯丙嗪(prochlorperazine)可引起暫時(shí)性意識(shí)障礙，錐體功能障礙和昏迷。

對(duì)于嚴(yán)重慢性鐵過(guò)載的患者，如聯(lián)合本品和大劑量維生素C(每日500mg以上)治療時(shí)，可發(fā)生心臟功能損害(見(jiàn)【用法用量】和【注意事項(xiàng)】)；停用維生素C后可恢復(fù)。

由于螯合在本品上的鎵-67迅速經(jīng)尿排出，鎵-67-成像會(huì)失真。建議采用閃爍法檢查前48小時(shí)即停用本品。

【藥物過(guò)量】癥狀和體征

意外用藥過(guò)量或意外靜脈濃注給藥/快速靜脈內(nèi)輸注給藥時(shí)可能引起低血壓、心動(dòng)過(guò)速及胃腸功能紊亂；曾有出現(xiàn)急性但為一過(guò)性的視力喪失、失語(yǔ)癥、焦慮、頭痛、惡心、心動(dòng)過(guò)緩以及急性腎衰的報(bào)告。在急性鐵中毒及其地中海貧血患者中靜脈給予過(guò)高劑量的本品之后出現(xiàn)急性呼吸衰竭(見(jiàn)【注意事項(xiàng)】)。

治療

無(wú)特殊解毒藥。應(yīng)停藥并給于適當(dāng)?shù)膶?duì)癥治療。

本品可被透析。

【藥理毒理】藥理作用

去鐵胺是一種螯合劑，主要與三價(jià)鐵離子和鋁離子形成螯合物，其得螯合物形成常數(shù)分別為1031和1025。本品對(duì)二價(jià)離子諸如鐵(Fe2＋)、銅(Cu2＋)、鋅(Zn2＋)、鈣(Ca2+)的親和力很低(螯合物形成常數(shù)為1014或更低)。螯合作用以1：1摩爾進(jìn)行。因此，理論上1克甲磺酸去鐵胺可結(jié)合85mg三價(jià)鐵離子或41mg三價(jià)鋁離子(Al3+)。

由于其螯合特性，去鐵胺能與血漿中或者細(xì)胞中的游離鐵結(jié)合，形成鐵胺螯合物。尿中鐵胺螯合物的排泄主要反映來(lái)源于血漿轉(zhuǎn)化的鐵，而糞便中鐵主要反映肝內(nèi)鐵螯合。去鐵胺在臨床應(yīng)用的濃度下，可以螯合鐵蛋白和血黃素中的鐵但該螯合過(guò)程相對(duì)較慢。但是，去鐵胺不能去除來(lái)源于轉(zhuǎn)鐵蛋白、血紅蛋白或其他含有血紅素的物質(zhì)中鐵離子。

去鐵胺還可動(dòng)員鋁并與之螯合，形成鋁胺螯合物。

由于鐵胺和鋁胺這兩種螯合物可完全排泄，去鐵胺能促進(jìn)鐵和鋁從尿和糞便中排泄，因而減少鐵或鋁在器官的病理性沉積。

毒理研究

在大鼠、犬與貓中經(jīng)皮下給予高劑量去鐵胺數(shù)周，導(dǎo)致了眼晶狀體渾濁伴白內(nèi)障形成。

在體外實(shí)驗(yàn)(Ames試驗(yàn))與體內(nèi)實(shí)驗(yàn)(大鼠微核試驗(yàn))中，DFO未表現(xiàn)出遺傳毒性/致突變作用。未進(jìn)行長(zhǎng)期致癌性研究。

DFO在大鼠與小鼠中不具有致畸作用。只有在暴露于母體毒性劑量的家兔子宮內(nèi)胚胎中，發(fā)現(xiàn)中軸骨骼出現(xiàn)一些畸形。盡管此研究的結(jié)果被認(rèn)為是初步結(jié)論，但在試驗(yàn)條件下不能排除DFO在兔子中的致畸作用(見(jiàn)【孕婦及哺乳期婦女用藥】)。

【藥代動(dòng)力學(xué)】吸收

去鐵胺經(jīng)肌肉或緩慢皮下輸注后，吸收迅速，但是由于完整粘膜的存在，胃腸道的吸收不好?？诜?/span>1g去鐵胺，絕對(duì)生物利用率低于2%。

如果將去鐵胺加入透析液中，則可在腹膜透析期間吸收。

分布

按10mg/kg體重計(jì)算，給健康志愿者肌肉注射去鐵胺后30分鐘，血漿濃度達(dá)高峰，為15.5μmol/L(8.7μg/ml)。注射后1小時(shí)，鐵胺的峰濃度為3.7μmol/L(2.3μg/ml)。在健康志愿者靜脈給予去鐵銨2g(約29mg/kg體重)2小時(shí)后，可達(dá)到平均穩(wěn)態(tài)濃度30.5μmol/L。去鐵胺的分布很快，平均半衰期0.4小時(shí)。體外實(shí)驗(yàn)去鐵胺與血清蛋白質(zhì)的結(jié)合少于10%。

甲磺酸去鐵胺可通過(guò)胎盤(pán)，但不清楚是否也進(jìn)入乳汁。

代謝

已從過(guò)載患者的尿中分離并鑒別出4種去鐵胺的代謝產(chǎn)物。已發(fā)現(xiàn)發(fā)生以下生物轉(zhuǎn)換反應(yīng)：轉(zhuǎn)氨作用和氧化作用生成一種酸代謝產(chǎn)物，β-氧化作用也產(chǎn)生一種酸性代謝產(chǎn)物，脫羧作用和N-羥化作用產(chǎn)生中性代謝產(chǎn)物。

清除

健康志愿者肌肉注射后，去鐵胺和鐵胺均呈雙相清除。去鐵胺和鐵胺的表觀分布半衰期分別為1小時(shí)和2.4小時(shí)；兩者的表觀終末半衰期均為6小時(shí)。在6小時(shí)注射期間，去鐵胺劑量的22%從尿中排出，鐵胺為1%。

特殊臨床情況下的藥代動(dòng)力學(xué)

血色病患者按10mg/kg體重計(jì)算肌肉注射去鐵胺后1小時(shí)，血漿去鐵胺的峰濃度為7.0μmol/L(3.9μg/ml)；鐵胺峰值為15.7μmol/L(9.6μg/ml)。這些患者去鐵胺和鐵胺的清除半衰期清除分別為5.6和4.6小時(shí)。在注射后6小時(shí)，去鐵胺劑量的17%從尿中排出，鐵胺為12%。

地中海貧血病人：按50μg/kg體重/24小時(shí)劑量靜脈輸注去鐵胺后，穩(wěn)態(tài)血漿濃度為7.4毫μg/升(4.1μg/ml)。去鐵胺呈“雙相”從血槳清除，平均分布半衰期0.28小時(shí)，表現(xiàn)終末半衰期為3小時(shí)，總體血槳清除率為0.5升/小時(shí)/kg，穩(wěn)態(tài)時(shí)的分布容積約1.35L/kg。對(duì)于AUC，主要鐵結(jié)合的代謝產(chǎn)物約為去鐵胺的54%，代謝產(chǎn)物的表觀單指數(shù)清除半衰期為1.3小時(shí)。

因腎功能衰竭而進(jìn)行作透析治療的患者，在兩次透析之間，按40mg/kg體重計(jì)算靜脈輸注去鐵胺，在1小時(shí)內(nèi)輸完，在輸注完畢時(shí)，其血漿濃度152μmol/L(85.2μg/ml)。如果在透析進(jìn)行期間輸注，則血漿去鐵胺濃度低13～27%。在所有病例，鐵胺的濃度約為7.0μmol/L(4.3μg/ml)，鋁胺濃度為2～3μmol/L(1.2～1.8μg/ml)。停止輸注后，去鐵胺的血漿濃度迅速下降，半衰期為20分鐘。一小部分則以半衰期為14小時(shí)的速度逐漸清除。鋁胺的血漿濃度持續(xù)上升，直到輸注后48小時(shí)，其濃度約達(dá)7μmol/L(4μg/ml)時(shí)為止。隨著透析的進(jìn)行，鋁胺濃度下降至2.2μmol/L(1.3μg/ml)。

【臨床試驗(yàn)】在一項(xiàng)為期一年的臨床研究中將去鐵胺為對(duì)照來(lái)研究另一種鐵螯合劑地拉羅司（deferasirox）在β-地中海盆血患者及輸血引起的血鐵黃素沉積患者中的應(yīng)用?？偣?/span>290位患者接受皮下去鐵胺治療，開(kāi)始劑量為20~60mg/kg，每周接受5天治療。研究顯示，去鐵胺對(duì)血清鐵蛋白水平、肝臟鐵濃度和鐵排泄率有劑量依賴(lài)性影響。

在另一項(xiàng)為期一年的標(biāo)簽開(kāi)放、隨機(jī)化臨床研究中也以去鐵胺作對(duì)照來(lái)研究地拉羅司在鐮狀細(xì)胞疾病患者及輸血引起的血鐵黃素沉積患者中的應(yīng)用?？偣?/span>63位患者接受皮下去鐵胺治療，開(kāi)始劑量為20~60mg/kg，每周至少接受5天治療。在研究結(jié)束時(shí)，肝臟鐵濃度（LIC）的平均變化為0.7mgFe/干重量。

【貯藏】避光，密封，在30℃以下保存。

【包裝】玻璃瓶，10瓶/盒。

【有效期】18個(gè)月。

溶解后，應(yīng)立即使用(溶解后三小時(shí)內(nèi))。如果溶解液在無(wú)菌條件下保存，使用前可在室溫條件下保存24小時(shí)。

【生產(chǎn)企業(yè)】公司名稱(chēng)：Novartis Pharma GmbH

生產(chǎn)廠：Wasserburger Arzneimittelwerk GmbH

生產(chǎn)地址：Herderstrasse 2,83512 Wasserburg,Germany

聯(lián)系地址：北京市昌平區(qū)永安路31號(hào)

郵政編碼：102200

聯(lián)系電話(huà)：800 810 1555

傳 真：010 6505 7099

網(wǎng) 址：www.novartis.com.cn