基因表達的表觀遺傳調(diào)控最終與癌癥的發(fā)展相關(guān)，其中翻譯后組蛋白修飾是有關(guān)疾病監(jiān)測和治療的重要靶點。研究表明，甲基轉(zhuǎn)移酶SETDB1引起組蛋白賴氨酸甲基化是幾種癌癥基因調(diào)控的共同特征，SETDB1異?；钚耘c各種癌癥的發(fā)展有關(guān)。SETDB1可通過下調(diào)關(guān)鍵抑癌基因發(fā)揮促癌作用，然而，在特定的癌癥和分型中，SETDB1也可產(chǎn)生相反效應(yīng)。2021年，Dimitrios Strepkos等人在《Cancer research》上發(fā)表了一篇題為《Histone Methyltransferase SETDB1: A Common Denominator of Tumorigenesis with Therapeutic Potential》的綜述，對SETDB1活性在癌癥發(fā)展和進展中的細胞和分子效應(yīng)，以及當前不同癌癥類型的靶向策略進行了最新概述，現(xiàn)介紹如下： 

真核生物的基因表達是一個復(fù)雜的過程，在許多不同的水平上受遺傳和表觀遺傳事件的相互影響，包括染色質(zhì)可及性、轉(zhuǎn)錄、RNA加工和穩(wěn)定性、翻譯和蛋白質(zhì)活性。表觀遺傳機制已經(jīng)成為基因表達的主要調(diào)控因子，通過DNA甲基化和RNA干擾(RNAi)誘導(dǎo)核苷酸的化學修飾， 通過ATP依賴過程和翻譯后組蛋白修飾誘導(dǎo)核小體重塑。而表觀遺傳變化的特異性、穩(wěn)定性和可逆性使其成為疾病監(jiān)測和治療的重點關(guān)注目標。

DNA甲基化是目前研究最多的表觀遺傳機制，s-腺苷蛋氨酸(SAM)提供甲基基團，在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNMT)催化下共價加成到DNA的胞嘧啶堿基上。它通常發(fā)生在CpG雙核苷酸簇外的CpG島，也可能發(fā)生在不含CpG的區(qū)域。當DNA甲基化發(fā)生在基因啟動子中，它通過抑制轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合或招募甲基-CpG結(jié)合蛋白(MBP)來影響基因轉(zhuǎn)錄，而MBP有利于抑制染色質(zhì)重塑。另一種表觀遺傳修飾DNA的方法依賴于RNAi機制的雙鏈RNA（dsRNA）和蛋白質(zhì)成分的作用。dsRNA裂解產(chǎn)生的小RNA可以引導(dǎo)或招募表觀遺傳酶，例如，哺乳動物中的短鏈RNA（siRNA）已被證明可以誘導(dǎo)DNA和組蛋白甲基化，從而下調(diào)基因表達。核小體重塑活動也可以調(diào)節(jié)核小體DNA的可及性；ATP依賴酶可以削弱組蛋白八聚體周圍的DNA緊密環(huán)，從而開放核小體DNA的轉(zhuǎn)錄。

組蛋白翻譯后修飾允許特定細胞間相互作用，加強不同細胞之間的交流，在特定的時間和環(huán)境中控制基因激活或沉默。在不同類型的組蛋白翻譯后修飾(乙?；⒓谆?、泛素化和蘇素化)中，甲基化是染色質(zhì)轉(zhuǎn)錄可用性的主要調(diào)節(jié)因子。

組蛋白甲基化改變?nèi)旧|(zhì)凝聚，使其處于有利于染色質(zhì)轉(zhuǎn)錄的“開放”狀態(tài)，或與特定染色質(zhì)段轉(zhuǎn)錄減少相關(guān)的“封閉”狀態(tài)。有三個酶家族可以介導(dǎo)組蛋白甲基化，包括Su(var)3-9 enhancer-of-zeste和SET結(jié)構(gòu)域蛋白，甲基化賴氨酸殘基的端粒沉默樣蛋白，以及參與精氨酸甲基化的蛋白精氨酸N-甲基轉(zhuǎn)移酶(PRMT)家族。

組蛋白3賴氨酸9 (H3K9)甲基化由幾種SET結(jié)構(gòu)域甲基轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)，是轉(zhuǎn)錄活性降低的標志。H3K9的單甲基化和二甲基化是由常染色質(zhì)組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶2 (G9a)-G9a樣蛋白(GLP)異源二聚體誘導(dǎo)的，該異源二聚體下調(diào)了常染色質(zhì)區(qū)域的轉(zhuǎn)錄活性。雜色抑制基因3-9同源基因1和2(SUV39H1和SUV39H2)以單甲基化的H3K9為底物，介導(dǎo)H3K9的二甲基化和三甲基化。PR結(jié)構(gòu)域鋅指蛋白(PRDM)家族成員能夠直接或間接地通過與其他甲基轉(zhuǎn)移酶如G9a的交相作用使H3K9甲基化。SET結(jié)構(gòu)域分叉的組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶1 (SETDB1)催化所有形式的H3K9甲基化，但主要是二甲基化和三甲基化，產(chǎn)生相應(yīng)的H3K9me2和H3K9me3組蛋白標記。

SETDB1蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)是由一個分叉的SET結(jié)構(gòu)域和一個由數(shù)百個進化保守的氨基酸組成的干擾鏈組成（圖1A）。SETDB1的C端參與甲基轉(zhuǎn)移酶活性，通常在K867處泛素化以實現(xiàn)其全部功能。N端由甲基-CpG結(jié)合域(MBD)組成，負責與DNA(胞嘧啶-5)-甲基轉(zhuǎn)移酶3 (DNMT3) 和H3K9的三甲基化以及CpG甲基化相互作用。兩個Tudor結(jié)構(gòu)域確保其錨定到含K和R的位點上，參與與其他調(diào)控蛋白的復(fù)合體形成。

SETDB1介導(dǎo)的H3K9me3的末端反應(yīng)需要與輔因子ATF7IP相互作用，招募異染色質(zhì)蛋白1 (HP1)，介導(dǎo)從常染色質(zhì)到異染色質(zhì)的構(gòu)象轉(zhuǎn)換（圖1B、C）。因此，SETDB1對基因表達的影響主要是抑制的，間接影響其他組蛋白修飾。一些控制正常細胞功能的關(guān)鍵基因受SETDB1調(diào)控，包括p53、Wnt通路基因，如載脂蛋白E (APOE)、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白4 (IGFBP4)、卷曲1蛋白(FZD1) 和低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白8 (LRP8)， 同源盒基因A (HoxA1-7, HoxA9-11, HoxA13)和原癌基因c-myc，因此提出了發(fā)育表觀遺傳事件的關(guān)鍵介質(zhì)。

 

圖1不同癌癥類型的SETDB1蛋白結(jié)構(gòu)、甲基轉(zhuǎn)移酶活性和基因靶點

在正常發(fā)育過程中，SETDB1參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)細胞系的胚胎學分化、X染色體的失活、抑制內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒和控制輔助性T細胞分化。它主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)胚胎發(fā)生的早期被激活，抑制滋養(yǎng)外胚層分化標記物(Gata2，Hand1，Cdx2)的表達，允許控制多能性的轉(zhuǎn)錄因子的表達。在正常的大腦發(fā)育過程中，SETDB1參與了星形細胞基因、膠質(zhì)纖維酸性蛋白（Gfap）和SRY-box轉(zhuǎn)錄因子9（Sox9）的抑制，而SETDB1的缺失會加速星形細胞的生成，損害神經(jīng)元的發(fā)育。然而，在胚胎發(fā)生的后期，SETDB1水平下降并允許星形細胞的生成。SETDB1進一步參與調(diào)控小鼠卵母細胞和胚胎的減數(shù)分裂和細胞周期，其抑制導(dǎo)致減數(shù)分裂恢復(fù)的延遲。它還參與了與逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座與癌癥易感性相關(guān)的ERVs的抑制。ERVs調(diào)控參與CD4 T細胞分化，通過對它們的抑制作用，SETDB1對輔助性T細胞反應(yīng)表現(xiàn)出proTh2效應(yīng)。此外，SETDB1或其任意下游靶點的突變和/或功能障礙與多種疾病有關(guān)，包括神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、肥胖和癌癥發(fā)生。

最近的研究表明，SETDB1在大多數(shù)癌癥類型中過表達，有利于腫瘤的發(fā)展。根據(jù)TCGA研究網(wǎng)絡(luò)的數(shù)據(jù)，SETDB1在10.8%的肝癌、9.1%的乳腺癌、8.4%的膀胱癌、7.4%的卵巢癌、6%的子宮癌中被擴增，在約5%的黑色素瘤中發(fā)生突變。

膠質(zhì)瘤組織中，SETDB1核表達水平較正常腦組織上調(diào)（80%），并與晚期組織學分級呈正相關(guān)。同樣地，在鼻咽癌和轉(zhuǎn)移性頭頸癌細胞和組織中觀察到SETDB1的mRNA和蛋白水平上調(diào)，參與抑制腫瘤抑制基因的表達，降低患者生存。研究表明，上調(diào)SETDB1可促進細胞增殖、遷移和侵襲，可能是通過促進細胞從G1期過渡到S期，而缺失SETDB1可通過增加細胞凋亡抑制這些促腫瘤特性。

原發(fā)性肺癌細胞(小細胞和非小細胞)已被證明具有與SETDB1過表達相關(guān)的SETDB1拷貝數(shù)增加。這種過表達能夠促進癌癥在體內(nèi)和體外的生長。在非小細胞肺癌(NSCLC)組織中，SETDB1表達增加與細胞增殖、遷移和侵襲相關(guān)；此外，它還與Ⅰ期NSCLC患者的腫瘤復(fù)發(fā)以及不良預(yù)后有關(guān)。然而，其他數(shù)據(jù)表明SETDB1水平和臨床分期之間沒有關(guān)聯(lián)。此外，SETDB1在肺腺癌高轉(zhuǎn)移亞系中表達受損，具有抗癌作用。因此，SETDB1可被認為是NSCLC早期的關(guān)鍵癌基因，在腫瘤進展和晚期階段意義降低。

在乳腺癌中，SETDB1異常表達并促進其發(fā)生、進展和轉(zhuǎn)移。肖和他的同事發(fā)現(xiàn)SETDB1 mRNA水平升高，H3K9甲基化輕微上調(diào)，提示SETDB1在乳腺癌中的致瘤功能可能與其甲基轉(zhuǎn)移酶活性無關(guān)。此外，SETDB1在三陰性乳腺癌中被擴增，誘導(dǎo)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)，引起細胞粘附功能失調(diào)，呈梭形細胞形態(tài)。

胃癌也與SETDB1功能失調(diào)有關(guān)，有助于抑制細胞凋亡和不良預(yù)后。在結(jié)直腸癌細胞中，通過阻斷G1-S細胞周期轉(zhuǎn)化，SETDB1被證明是一種細胞生長抑制劑。此外，其過表達與結(jié)直腸癌的組織學分級和TNM分期增加有關(guān)。重要的是，SETDB1缺失逆轉(zhuǎn)了受影響基因的轉(zhuǎn)錄狀態(tài)，并誘導(dǎo)癌細胞向減數(shù)分裂后的正常樣細胞分化和轉(zhuǎn)化。

在卵巢漿液性癌(SOC)中，已經(jīng)檢測到與晚期臨床階段、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、化療耐藥性和更短的無進展患者生存期相關(guān)的高環(huán)狀SETDB1 RNA（circSETDB1）水平，這意味circSETDB1可作為預(yù)測疾病復(fù)發(fā)、無進展生存期以及對鉑類和紫杉類聯(lián)合化療的反應(yīng)的一個很有前途的工具。

與鄰近的正常前列腺或良性前列腺增生組織相比，在體外前列腺癌組織和雄激素非依賴性腫瘤中也檢測到SETDB1的過表達。siRNA在體外敲除SETDB1可減少集落形成，誘導(dǎo)G0-G1細胞周期停滯，抑制癌細胞生長、侵襲和遷移。

在黑色素瘤的發(fā)生中，SETDB1表達與高有絲分裂計數(shù)、侵襲深度(Clark水平)和表皮受累程度呈正相關(guān)。在伴有腫瘤厚度和侵襲性增加的轉(zhuǎn)移性和高危原發(fā)性黑色素瘤中已經(jīng)觀察到SETDB1的高表達，與較差的預(yù)后相關(guān)，并可作為一個有價值的預(yù)后因素。

在急性髓系白血病（AML）患者樣本中，與正常造血細胞相比，檢測到較低的SETDB1水平，而較高的SETDB1水平與更有利的總生存率呈正相關(guān)。SETDB1介導(dǎo)的H3K9甲基化被證明可以抑制細胞生長和自我更新，通過抑制前白血病基因，在體內(nèi)促進 AML疾病進展。

多項研究表明，SETDB1可能通過抑制腫瘤抑制基因如Ras關(guān)聯(lián)結(jié)構(gòu)域家族1亞型A (RASSF1A)和TP53來促進腦腫瘤的發(fā)生。SETDB1可以招募RASSF1A啟動子區(qū)域的DNMT3A，啟動DNA從頭甲基化，導(dǎo)致RASSF1A抑制，這與增殖、侵襲和晚期CNS腫瘤相關(guān)。此外，星形細胞瘤中H3K9me3和SETDB1水平同時升高，這表明SETDB1可能是中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中H3K9三甲基化的主要作用因子。SETDB1與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子MBD1和含MBD1的染色質(zhì)相關(guān)因子1 （MCAF1）相互作用形成MBD1:SETDB1:MCAF1復(fù)合物，參與H3K9甲基化。MBD1與腫瘤抑制基因甲基化的CpG島結(jié)合，如E-鈣粘蛋白（CDH1）、RASSF1A、金屬蛋白酶抑制劑3 （TIMP3）、P14交替閱讀框（P14ARF）和視網(wǎng)膜母細胞瘤蛋白（Rb），下調(diào)它們的轉(zhuǎn)錄從而促進腫瘤發(fā)生。此外，SETDB1增加了 FBJ小鼠骨肉瘤病毒癌基因同源物B （FosB）的表達，F(xiàn)osB編碼亮氨酸拉鏈蛋白，與Jun家族蛋白二聚形成激活蛋白1 （AP-1）轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物，增強機體對化療藥物的耐藥性。FosB在應(yīng)對慢性壓力時上調(diào)，并促進腦細胞的應(yīng)激恢復(fù)能力。siSETDB1轉(zhuǎn)染的FosB/Jun AP-1的抑制進一步表明，降低了膠質(zhì)瘤細胞的集落形成活性、增殖和遷移。

在LSCLC中，SETDB1表達與p53和AKT（AKT絲氨酸/蘇氨酸激酶1）通路的細胞增殖、遷移和侵襲相關(guān)。miR-29已被證明可下調(diào)SETDB1的表達，并增加參與LSCLC形成的p53的表達。p53反過來能夠上調(diào)miR-29的表達并進一步下調(diào)SETDB1。此外，SETDB1可以激活肺細胞中的Wnt通路，導(dǎo)致核b-連環(huán)蛋白的積累，并誘導(dǎo)腫瘤樣表型。

惡性胸膜間皮瘤（MPM）最近被證明具有高頻率的SETDB1突變，特別是無意義突變（Y249X）或移碼突變（V132fs），產(chǎn)生無功能的SETDB1蛋白。在女性頻率增加的年輕MPMs的臨床亞群中，早期p53突變誘導(dǎo)染色體丟失，導(dǎo)致接近單倍體狀態(tài)、基因組重復(fù)和SETDB1失活。

在乳腺癌中，SETDB1的沉默顯著降低了與細胞周期進展相關(guān)的基因表達，如磷酸化的Rb蛋白、細胞周期蛋白E1和細胞周期蛋白A2。此外，SETDB1增強了內(nèi)部核糖體進入片段（IRES）介導(dǎo)的癌基因c-myc和細胞周期蛋白D1（CCND1）的翻譯。IRES片段位于c-myc和CCND1 mRNAs的5’非翻譯區(qū)（5’UTR），允許直接進入核糖體內(nèi)部，從而啟動蛋白質(zhì)翻譯。多梳環(huán)指蛋白BMI1是c-myc的下游靶點之一，抑制兩個主要的細胞周期衰老調(diào)節(jié)因子，CDKN1A/p21（細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑1A）和CDKN2A/p16（細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑2A）。沉默SETDB1可下調(diào)BMI1，上調(diào)p16和p21的表達，從而誘導(dǎo)細胞周期阻滯和細胞衰老。因此，激活的c-myc/BMI1軸介導(dǎo)SETDB1的致癌活性，導(dǎo)致腫瘤生長和集落形成。值得注意的是，c-myc本身與SETDB1啟動子結(jié)合，增強其轉(zhuǎn)錄。

此外，SETDB1與DNp63a相互作用，促進了p63蛋白的穩(wěn)定性。p63是p53家族的一員，是上皮細胞生物學的調(diào)節(jié)因子。假設(shè)這種相互作用將SETDB1重定向到特定的基因組區(qū)域，并改變其H3K9me3標記，導(dǎo)致乳腺癌細胞中的染色質(zhì)修飾和基因沉默。這些區(qū)域的例子包括腫瘤抑制基因，如APOE、p53和HoxA，在沉默后會促進乳腺癌以及黑色素瘤、卵巢癌、肺癌和肝癌的侵襲性腫瘤表型。SETDB1也是乳腺癌細胞中腫瘤抑制基因RASSF1A啟動子H3K9三甲基化的部分原因。SETDB1的沉默不利于腫瘤細胞的生長，這表明SETDB1與DNp63a聯(lián)合在乳腺癌中顯示出致癌的潛力。

SETDB1促進端粒選擇性延長（ALT），這是一個重組的過程，以應(yīng)對過度異染色質(zhì)形成，使癌細胞永生。在缺乏SETDB1的細胞中，與端粒相關(guān)的乳腺癌1型易感蛋白（BRCA1）減少，端粒是一種ALT促進基因和端粒保護基因，與大多數(shù)家族性乳腺癌病例有關(guān)。

在小鼠胰管腺癌（PDA）中，SETDB1也被證明可以直接結(jié)合p53并調(diào)節(jié)其表達，而SETDB1缺失則會導(dǎo)致p53水平升高和p53誘導(dǎo)凋亡。另一方面，即使在失去兩個p53等位基因后，它也能對KRAS誘導(dǎo)的PDA起保護作用。SETDB1缺失進一步誘導(dǎo)腺泡-導(dǎo)管化生和胰腺上皮內(nèi)瘤變的加速形成，提示其在PDA的早期、癌前階段具有腫瘤抑制作用。

TGF-β信號在調(diào)節(jié)卵巢表面上皮細胞生長中發(fā)揮重要作用，在卵巢腫瘤發(fā)生的早期起抑癌作用，在晚期卵巢癌中起腫瘤增強因子作用。TGF-β信號通路參與了SMAD2和3到IL-2啟動子近端區(qū)域的募集。主要是SUV39H1，但也有SETDB1，與SMAD3結(jié)合，促進組蛋白甲基化和抑制T細胞受體介導(dǎo)的IL-2轉(zhuǎn)錄，表明SETDB1在卵巢腫瘤發(fā)生中的替代機制。在子宮內(nèi)膜癌中， SETDB1可抑制腫瘤抑制因子p53及其靶點，凋亡蛋白TNF受體超家族成員10b（TNFRSF10B）和細胞周期抑制因子CDKN1A，促進腫瘤的發(fā)生。

SETDB1還被證明可以通過與參與逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子抑制的轉(zhuǎn)錄抑制因子RPB5前折疊蛋白（URI）相互作用影響前列腺癌細胞的基因組穩(wěn)定性。由于逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子在整個基因組內(nèi)具有內(nèi)在的移動能力和激活宿主的免疫反應(yīng)，因此可以破壞正常的細胞生理機能。在前列腺癌中， KAP1與前列腺細胞核中的URI相互作用。URI 表達的改變影響SETDB1介導(dǎo)的KAP1對逆轉(zhuǎn)錄因子的抑制功能，促進基因組重排。

在黑色素瘤中，SETDB1表達與p16INK4甲基化相關(guān)，同時與BRAFV600E突變合作促進黑色素瘤的發(fā)展和家族易感性。SETDB1的致癌作用是通過調(diào)控下游靶點介導(dǎo)的，包括THBS1，這是一種分泌糖蛋白，可促進黑色素瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。

最后，骨肉瘤中的SETDB1調(diào)節(jié)谷氨酸受體，GRIK2。在一些骨肉瘤中，GRIK2基因的5’端基因間區(qū)和第一個內(nèi)含子的6q16.3區(qū)域缺失，導(dǎo)致GRIK2過表達，腫瘤侵襲性降低。值得注意的是，在這些骨肉瘤的缺失區(qū)域中發(fā)現(xiàn)了一個SETDB1的結(jié)合位點，干擾了SETDB1的正常結(jié)合，這通常會導(dǎo)致GRIK2基因的甲基化和表達降低。因此，GRIK2的過表達，引起細胞凋亡，減少細胞增殖和遷移，從而揭示了SETDB1在骨肉瘤中可能的致瘤作用。

多項研究表明，SETDB1的缺失導(dǎo)致體外細胞周期進展延遲、細胞增殖和遷移減少，并降低體內(nèi)腫瘤的生長。目前可用的影響SETDB1功能的藥物包括SET-domain HMT抑制劑或H3K9甲基化抑制劑和miRNAs。然而，不幸的是，用于臨床前測試的SETDB1抑制劑大多是非選擇性化合物。

在肺癌細胞中，甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑DZNep可降低H3K9me3水平和SETDB1的表達，同時增加肺癌細胞凋亡和細胞生長減少。此外，在NSCLC中，當SETDB1表達增加時，miR-29下調(diào)，提示了一個潛在的治療靶點。研究還發(fā)現(xiàn)，一種可誘導(dǎo)活性氧生成的天然生物堿化合物Piperlongumine也能降低肺癌細胞株中SETDB1的表達，最終以更有選擇性的方式導(dǎo)致癌細胞死亡。有趣的是，一些已批準的化療藥物，包括紫杉醇(PTX)、順鉑和阿霉素已被證明會影響SETDB1和H3K9me3的水平。PTX通過上調(diào)p53表達來降低SETDB1的水平。而順鉑和阿霉素可降低H3K9me3水平并抑制腫瘤生長。

在結(jié)腸癌細胞中耗盡SETDB1并聯(lián)合細胞毒性藥物，如5-氟尿嘧啶、伊立替康和奧沙利鉑，可促進癌癥干細胞向減數(shù)分裂后的正常樣細胞分化，并促進其對已經(jīng)使用的治療藥物的敏感性。這些結(jié)果顯示了一種選擇性靶向癌細胞的替代方法，增加了現(xiàn)有抗癌藥物的療效，并獲得了更大的抗腫瘤效果。

通過下調(diào)SETDB1表達和p53活性，miR-621過表達可增強肝癌細胞的放射敏感性。此外，miR-29在肝癌細胞中與SETDB1相互作用，促進腫瘤的侵襲性。Mithramycin A也可降低SETDB1的表達，并顯著降低過表達SETDB1的肝癌和黑色素瘤的腫瘤生長。

在黑色素瘤細胞系中，小抑制劑分子CAS 935693-62-2靶向降低SETDB1在活細胞中的水平。當使用SETDB1抑制劑、BRAF和MEK抑制劑維羅非尼和曲美替尼聯(lián)合處理BRAF突變細胞時，效果增強。

在乳腺癌中，miR-381-3p抑制腫瘤進展并下調(diào)SETDB1表達，被認為是一種SETDB1抑制劑。然而，當SETDB1水平恢復(fù)時，抑制被克服，SETDB1實際上破壞了miR-381-3p的生理調(diào)節(jié)功能。

此外，許多特異性的TGF-β信號抑制劑已被證明可以靶向調(diào)控SETDB1。SMAD7是SETDB1的靶點和TGF-β信號通路的拮抗劑，已被證明可以防止多種癌癥發(fā)生轉(zhuǎn)移。通過上調(diào)TGF-β抑制基因SMAD7，降低間充質(zhì)乳腺癌細胞株中TGF-β/SMAD4信號通路，導(dǎo)致DNA去甲基化和上皮相關(guān)基因（如CDH1）的重新表達，這些基因最初被SETDB1沉默。聯(lián)合SETDB1和TGF-β通路的特異性抑制劑可能是抑制乳腺癌轉(zhuǎn)移的更有效的治療方法。

小豆蔻明通過下調(diào)與患者低生存率、化療耐藥性、侵襲性增加和干細胞表型相關(guān)的炎癥介質(zhì)，在乳腺癌腫瘤發(fā)生中顯示出有益的作用。它還抑制SETDB1，并與抑制乳腺腫瘤生長有關(guān)。

Hox反義基因間RNA (HOTAIR)是一種功能性的非蛋白長鏈非編碼RNA (lncRNA)，其過表達已被證明通過不同的機制促進乳腺癌的進展。在乳腺癌干細胞中，HOTAIR直接抑制miR-7，可以上調(diào)SETDB1、STAT3和c-myc并抑制E-cadherin，從而促進EMT。一些HOTAIR抑制劑(calycosin, genistein, delphinidin-3-glucoside, and BML-284)也被證實可以影響乳腺癌的發(fā)展，但它們在SETDB1調(diào)控中的潛在作用需要進一步研究。最后，SETDB1或H3K9me3甲基化抑制劑可用于乳腺癌細胞和其他能夠利用該途徑抑制ALT通路激活的癌細胞，從而抑制癌細胞生存和進展。

H3K9me2/3抑制劑UNC0638在髓系白血病細胞中表現(xiàn)出細胞毒性，而正常骨髓細胞顯示cKit 造血干細胞和祖細胞系擴增的增加，表明了SETDB1抑制的治療潛力。在APL中，三氧化二砷處理小鼠細胞可誘導(dǎo)PML降解，顯著降低SETDB1水平，PML-NB分解，Id2表達增加。

參考文獻：Histone Methyltransferase SETDB1: A Common Denominator of Tumorigenesis with Therapeutic Potential. Strepkos D, Markouli M, Klonou A, et al. Cancer Res. 2021 Feb;81(3):525-534. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-20-2906. Epub 2021 Feb 1.