對(duì)于非轉(zhuǎn)移前列腺癌，根治性治療為首選方案。然而，根治性治療后，27%~53%患者會(huì)發(fā)生生化復(fù)發(fā)，部分患者還會(huì)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；從非轉(zhuǎn)移到轉(zhuǎn)移，前列腺癌的年進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)/死亡風(fēng)險(xiǎn)從5%提升至74%和56%¹。在這其中，非轉(zhuǎn)移前列腺癌在經(jīng)過治療且體內(nèi)睪酮降至極低水平后，腫瘤仍會(huì)持續(xù)進(jìn)展²。如何更有效地延緩非轉(zhuǎn)移前列腺癌患者發(fā)生進(jìn)展，改善治療結(jié)局，是臨床面臨的一大挑戰(zhàn)。

可喜的是，以達(dá)羅他胺為代表的新型ARi的出現(xiàn)，帶來了新希望。一項(xiàng)針對(duì)非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者的全球多中心研究結(jié)果顯示，采用Crossover Dropout Analysis校正相關(guān)數(shù)據(jù)后，相較對(duì)照組，達(dá)羅他胺組降低死亡風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)41%³，這一數(shù)據(jù)披露使達(dá)羅他胺成為目前非轉(zhuǎn)階段唯一降低死亡風(fēng)險(xiǎn)超40%的新型ARi^3~5（非頭對(duì)頭比較）。

轉(zhuǎn)移性前列腺癌是嚴(yán)重影響前列腺癌患者預(yù)后的重要疾病階段，延緩mHSPC進(jìn)展至轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌是治療的重要目標(biāo)。而針對(duì)mHSPC患者，達(dá)羅他胺同樣有出色表現(xiàn)。

研究顯示，相較于對(duì)照組，達(dá)羅他胺組可顯著降低mHSPC患者32.5%的死亡風(fēng)險(xiǎn)（NE vs 48.9個(gè)月，HR 0.68，95%CI 0.57~0.80；P< 0.001），且在各亞組中一致顯示出總生存期（OS）獲益。同時(shí)，達(dá)羅他胺聯(lián)合治療還可以顯著延長(zhǎng)至去勢(shì)抵抗時(shí)間（NE vs 19.1個(gè)月，HR 0.36，95%CI 0.30~0.42；P< 0.001）^6,7，延緩疾病進(jìn)展。此外，多項(xiàng)Meta分析一致驗(yàn)證，達(dá)羅他胺治療mHSPC生存獲益目前排名第一^8~10。

在臨床治療中，無論前列腺癌是處于非轉(zhuǎn)移階段還是轉(zhuǎn)移階段，首要目標(biāo)是降低死亡風(fēng)險(xiǎn)、延長(zhǎng)生存，這一目標(biāo)也是所有患者最大的需求。而達(dá)羅他胺治療不同分期前列腺癌，均可顯著降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，已成為覆蓋前列腺癌全程治療的重要選擇。

對(duì)于治療方案，一個(gè)至關(guān)重要的問題在于有多少患者能從中獲益。在ARASENS研究¹¹中，全球總體人群組結(jié)果顯示出達(dá)羅他胺可顯著降低mHSPC患者死亡、至去勢(shì)抵抗和PSA進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，并顯著提升生存獲益。進(jìn)一步分析不同亞組人群數(shù)據(jù)，研究納入的1305例患者中，1005例患者（77%）為高瘤負(fù)荷，300例患者（23%）為低瘤負(fù)荷，912例（70%）為高?；颊?，393例（30%）為低?；颊摺?/span>結(jié)果顯示，無論是在高瘤組還是低瘤組，達(dá)羅他胺均可延遲PSA進(jìn)展發(fā)生，并提高患者的生存獲益：相較于對(duì)照組，經(jīng)達(dá)羅他胺治療的高/低瘤組至PSA進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)分別降低了70%、91%¹²，死亡風(fēng)險(xiǎn)分別降低了31%、29%¹¹。此外，在治療后PSA<0.2ng/ml亞組中，觀察到達(dá)羅他胺為高/低瘤組帶來的生存獲益更為顯著，死亡風(fēng)險(xiǎn)分別降低了80%和66%¹²。

另一方面，與對(duì)照組相比，達(dá)羅他胺組顯著延遲了至去勢(shì)抵抗的時(shí)間¹¹，這意味著可以使患者長(zhǎng)時(shí)間處于擁有相對(duì)豐富的治療選擇且預(yù)后更好的疾病階段，有效延緩患者進(jìn)入治療選擇有限且預(yù)后更差的疾病終末期階段。

在臨床上，還有一部分患者面臨著“難上加難”的治療困境。例如，有重度腎功能損害的mHSPC患者以及嚴(yán)重心臟疾病、癲癇等病史的患者，受限于基礎(chǔ)疾病，治療選擇有限、治療耐受性差。在ARASENS研究中入組了這部分患者并發(fā)現(xiàn)達(dá)羅他胺也能作為其選擇^13~16?？梢哉f，對(duì)于這部分之前用藥難、治療難的患者的用藥需求，達(dá)羅他胺提供了一個(gè)充滿潛力的選擇。

表1 多項(xiàng)研究入組人群情況

*見各藥品說明書

PSA一直以來是極具臨床價(jià)值的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)和預(yù)后監(jiān)測(cè)指標(biāo)，近年來被發(fā)現(xiàn)也是與生存預(yù)后密切相關(guān)的控制靶目標(biāo)。而我國前列腺癌患者確診時(shí)通常分期更晚、PSA更高、分型更高危^17,18，這使得我國前列腺癌患者預(yù)后更差。因此，做好PSA達(dá)標(biāo)(PSA<0.2ng/ml)，推動(dòng)PSA持續(xù)達(dá)標(biāo)，對(duì)我國患者至關(guān)重要。

但要在臨床上實(shí)現(xiàn)PSA持續(xù)達(dá)標(biāo)，并非易事。達(dá)羅他胺在研究中顯示出確切療效，可使PSA自基線降低≥50%的患者比例高達(dá)83%¹⁹；同時(shí)，更高的深度緩解率帶來更高的達(dá)標(biāo)率，達(dá)羅他胺組PSA達(dá)標(biāo)（＜0.2 ng/mL）率可高達(dá)71%²⁰。這些證據(jù)都提示，達(dá)羅他胺可為作為醫(yī)生在臨床推動(dòng)PSA高效達(dá)標(biāo)的利器，填補(bǔ)了這一空缺。

要推動(dòng)PSA持續(xù)達(dá)標(biāo)，就需要兼顧有效性和安全性。較高的不良反應(yīng)發(fā)生率和停藥率，會(huì)降低治療效果，影響患者依從性，導(dǎo)致PSA無法持續(xù)達(dá)標(biāo)。DEAR研究比較了達(dá)羅他胺、恩扎盧胺和阿帕他胺的療效和安全性，結(jié)果²¹發(fā)現(xiàn)，達(dá)羅他胺強(qiáng)效安心用藥長(zhǎng)達(dá)33個(gè)月，中位無轉(zhuǎn)移生存期/有效用藥時(shí)間是其他ARi近2倍；達(dá)羅他胺具有更低因不良事件出現(xiàn)停藥或轉(zhuǎn)移比例，是其他新型ARi約1/2。這些數(shù)據(jù)反映出達(dá)羅他胺具有可長(zhǎng)期維持PSA達(dá)標(biāo)，延緩轉(zhuǎn)移，且安全性良好的優(yōu)勢(shì)。究其原因，這可能與達(dá)羅他胺血腦屏障通過性低²²，降低了認(rèn)知功能損害、癲癇發(fā)作、頭暈在內(nèi)的諸多不良反應(yīng)有關(guān)。

無獨(dú)有偶，在今年，德國權(quán)威的衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估（HTA）機(jī)構(gòu)衛(wèi)生保健質(zhì)量和效率研究所（IQWiG），對(duì)達(dá)羅他胺治療mHSPC的獲益給予了“重大額外獲益”評(píng)級(jí)。據(jù)悉，僅有1.48%產(chǎn)品獲得“重大額外獲益”評(píng)級(jí)，并且，目前除達(dá)羅他胺外，沒有其他ARi類藥物獲得這一評(píng)級(jí)^23~25。這也提示，達(dá)羅他胺不僅能有效改善患者生存，還有助于保持患者的生活質(zhì)量，提高用藥依從性，適合長(zhǎng)期用藥。

達(dá)羅他胺作為新型ARi，具有不同于其他ARi的結(jié)構(gòu)優(yōu)勢(shì)，無論是對(duì)于前列腺癌非轉(zhuǎn)移階段還是轉(zhuǎn)移階段，均可帶來令人鼓舞的生存獲益。與此同時(shí)，針對(duì)不同的人群，無論腫瘤負(fù)荷和疾病風(fēng)險(xiǎn)如何，達(dá)羅他胺治療均能帶來與總?cè)巳阂恢碌墨@益。

此次達(dá)羅他胺新增mHSPC醫(yī)保適應(yīng)證，實(shí)現(xiàn)了在前列腺癌非轉(zhuǎn)移和轉(zhuǎn)移兩大階段均有醫(yī)保適應(yīng)證覆蓋，這無疑將進(jìn)一步滿足我國前列腺癌臨床治療需求，推動(dòng)“PSA持續(xù)達(dá)標(biāo)”目標(biāo)實(shí)現(xiàn)，助力前列腺癌全程管理，最終造福廣大前列腺癌患者！