心血管疾?。–VD）是全球死亡的主要原因，導(dǎo)致2020年約1900萬人死亡。動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的一個(gè)主要風(fēng)險(xiǎn)因素是低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的血漿水平升高。相應(yīng)地，降低循環(huán)LDL-C水平可以降低ASCVD的風(fēng)險(xiǎn)。

他汀類藥物是降低LDL-C水平的最常用處方藥。但他汀類藥物耐受劑量下血脂不達(dá)標(biāo)的情況非常常見，還有部分患者服用他汀后出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)，同樣也限制了他汀類藥物的應(yīng)用。針對(duì)上述情況，我們需要開發(fā)參與LDL-C代謝其他途徑的新型藥物。

近年來，PCSK9抑制劑類藥物成為了新型的降脂藥物開發(fā)熱點(diǎn)，PCSK9是一種血清相關(guān)的分泌蛋白，能夠一直低密度脂蛋白受體（LDL-R）的分解，從提升肝臟中的低密度脂蛋白受體水平，增強(qiáng)LDL-R對(duì)低密度脂蛋白膽固醇的分解作用，達(dá)到強(qiáng)效降低膽固醇水平的效果。

目前已經(jīng)上市的PCSK9抑制劑主要有兩種類型，一種是單克隆抗體類的藥物，包括依洛尤單抗，阿利西尤單抗等藥物，這類藥物每2到4周給藥一次，即可使LDL-C下降50%~60%，另一類是英克西蘭，屬于小分子干擾RNA類藥物，該藥物每半年給藥一次，可將低密度脂蛋白膽固醇降低40%~60%。

由于這些藥物具有較強(qiáng)的血脂降低效果，給藥間隔又相對(duì)時(shí)間較長(zhǎng)，因此，經(jīng)常會(huì)被說成是“降血脂疫苗”，但從作用機(jī)理來看，這些藥物與疫苗的作用機(jī)理并不相關(guān)，而且由于先進(jìn)制劑技術(shù)的應(yīng)用，這類藥物的用藥費(fèi)用通常相對(duì)較高昂，很多患者難以承受。

在自然（Nature）雜志近日發(fā)表的一篇研究文章中，闡述了真正的“降血脂疫苗”的降脂效果研究，這個(gè)疫苗同樣針對(duì)的治療靶點(diǎn)也是PCSK9和低密度脂蛋白受體，但它相對(duì)于已經(jīng)上市的PCSK9抑制劑類產(chǎn)品，疫苗產(chǎn)品的優(yōu)勢(shì)在于生產(chǎn)成本低，可降低患者都有用藥成本，而且可以帶來更少的注射給藥次數(shù)，進(jìn)一步提高患者依從性。

該疫苗是通過在基于納米顆粒的疫苗平臺(tái)制成的，通過將具有PSCK9抑制作用的大分子肽通過交聯(lián)劑結(jié)合到Qβ噬菌體病毒顆粒上，從而形成基于病毒樣顆粒（VLP）的降血脂疫苗，這種疫苗來自于人類的PCSK9的不同線性肽，會(huì)與低密度脂蛋白受體產(chǎn)生相互作用，研究表明，在動(dòng)物是一種，該疫苗顯示出了有效降低低密度脂蛋白膽固醇水平的效果，而且無需同時(shí)服用他汀類藥物。

在小鼠的研究實(shí)驗(yàn)中，一部分小鼠接受了三劑的單價(jià)降血脂疫苗的接種，而更多的小鼠接受了雙價(jià)疫苗，這種疫苗包含了兩種不同類型的PCSK9線性肽。

通過測(cè)量PCSK9水平以及PCSK9的抗體滴度，發(fā)現(xiàn)雙價(jià)疫苗引發(fā)更強(qiáng)的抗體滴度，顯示出了其中一種線性肽單價(jià)疫苗以及雙價(jià)疫苗均出現(xiàn)了較強(qiáng)膽固醇水平降低，與對(duì)照組相比，雙價(jià)疫苗血清的PCSK9水平降低了40%，而接種小鼠肝臟的低密度脂蛋白受體表達(dá)增加了50%，而這種抗體水平在一年后測(cè)定仍然很高，研究者推測(cè)降脂疫苗產(chǎn)生的抗體半衰期可長(zhǎng)達(dá)20周。

接下來研究團(tuán)隊(duì)還對(duì)基于VLP的疫苗對(duì)恒河猴進(jìn)行了進(jìn)一步研究，通過對(duì)24只恒河猴在0天，28天和56天分別接種雙價(jià)疫苗，發(fā)現(xiàn)接種后同樣產(chǎn)生了強(qiáng)大抗體反應(yīng)，在接種免疫后4個(gè)月，抗體滴度仍然很高，在接種2劑雙價(jià)疫苗后，低密度脂蛋白膽固醇水平出現(xiàn)了明顯的降低，同時(shí)研究結(jié)果顯示，其降脂效果并不受他汀類藥物的影響。

總而言之，這種基于病毒樣顆粒的PSCK9抑制劑類降脂疫苗，從作用機(jī)理上是通過誘發(fā)抗體來起效的真正的疫苗類產(chǎn)品，這個(gè)產(chǎn)品目前在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)取得了較明確的效果，該疫苗能夠明確的誘導(dǎo)靈長(zhǎng)類動(dòng)物產(chǎn)生PCSK9抗體，降低血清的PCSK9水平，提升低密度脂蛋白膽固醇受體水平，增強(qiáng)肝臟對(duì)于膽固醇的分解代謝能力，降低血脂水平。

對(duì)于這種降血脂疫苗來說，其最重要的特點(diǎn)是如果一旦在人體實(shí)驗(yàn)的臨床研究成果，這將成為另一種新型PCSK9抑制劑的藥物類型，它的特點(diǎn)主要是生產(chǎn)成本低，能夠大大降低用藥成本，并減少用藥次數(shù)，提升患者的依從性，但從降脂效果來說，研究者指出可能不如目前的單克隆抗體藥物和小分子干擾RNA產(chǎn)品效果好，研究中觀察到的降脂疫苗對(duì)于低密度脂蛋白膽固醇降低水平約為25%~30%，但這種效果不受他汀類藥物的影響，而且同樣能夠達(dá)到有效降低心血管時(shí)間發(fā)生率的作用，例如，自然發(fā)生的PCSK9突變將LDL-C降低0.5毫摩爾/升（20毫克/分升），可將冠心病的終生風(fēng)險(xiǎn)降低50%。

希望這樣的藥物能夠盡早開發(fā)成功上市，造福更多需要控制膽固醇水平，又他汀類藥物不耐受的患者。