作者：解螺旋.墨斗魚

轉(zhuǎn)載請注明來源：解螺旋，醫(yī)生科研助手

導讀

　　提到TGF-β信號通路只要是做信號通路研究的誰還沒聽過它的大名？

　　TGF-β信號通路作為人體最重要的信號通路之一，功能非常強大，基本上打你在娘胎里扎根的時候開始就要開始受它調(diào)控了。（完了，這么復雜我算是弄不明白了）別急，請聽我慢慢說來。

TGF-β的命名

TGF-β的命名是根據(jù)這種細胞因子能使正常的成纖維細胞的表型發(fā)生轉(zhuǎn)化，即在表皮生長因子（EGF）同時存在的條件下，改變成纖維細胞貼壁生長特性而獲得在瓊脂中生長的能力，并失去生長中密度信賴的抑制作用。TGF-β信號在早期胚胎發(fā)育與組織器官形成、免疫監(jiān)督、組織修復與成體穩(wěn)態(tài)平衡中發(fā)揮重要作用。

TGF-β信號轉(zhuǎn)導異常

TGF-β信號轉(zhuǎn)導異常則可能導致多種疾病的發(fā)生，比如胚胎發(fā)育異常、腫瘤、組織纖維化、心血管疾病和免疫性疾病等。目前知道在人類中共存在33個TGF-β家族蛋白，包括3個TGF-β（TGF-β1/2/3）、10個BMP（Bone Morphogenetic Protein）和11個GDF（Growth and Differentiation Factor，其中GDF2=BMP9，GDF8=myostatin），以及activin、nodal、inhibin和AMH/MIS等，它們都是二聚體的分泌型多肽，根據(jù)序列、結(jié)構及信號轉(zhuǎn)導分子的差異, TGF-β細胞因子大致被分為兩個亞家族，其中TGF-β、activin和nodal等屬于同一個亞家族，而BMP、GDF和AMH等組成BMP亞家族。

自從1981年確認TGF-β活性并于1982年成功純化TGF-β以來，過去三十多年的研究不僅使我們發(fā)現(xiàn)TGF-β家族具有廣泛的生物學功能，而且對于TGF-β細胞信號轉(zhuǎn)導通路有了深入的認識。簡單的說：TGF-β家族配體二聚體與膜上相應的II型受體和I型受體形成復合物，誘導II型受體磷酸化I型受體并激活其激酶活性，然后I型受體招募并活化下游的Smad蛋白，從而誘導Smad蛋白在細胞核內(nèi)聚集并作為轉(zhuǎn)錄因子發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用。

Smad（由線蟲的Sma和果蠅的Mad縮寫而來）蛋白是TGF-β家族受體下游的信號轉(zhuǎn)導分子。在哺乳動物中總共存在八個Smad蛋白（Smad1到Smad8）。根據(jù)在TGF-β信號轉(zhuǎn)導中的功能差異，它們被分為三類：

• 包括受體調(diào)控的Smad（receptor-regulated Smad，R-Smad – Smad1/2/3/5/8）

• 通用Smad（common Smad，Co-Smad – Smad4）

• 抑制型Smad（inhibitory Smad，I-Smad – Smad6/7）

R-Smad C末端SXS基序（X指代M或V）中的絲氨酸(S)能直接被I型受體磷酸化而導致R-Smad活化，其中Smad2/3被TGF-β/activin/nodal亞家族的I型受體ALK4/5/7磷酸化，而Smad1/5/8則主要被BMP/GDF/AMH亞家族的ALK2/3/6和ALK1磷酸化。磷酸化的R-Smad與Co-Smad/Smad4聚合并繼續(xù)傳遞信號。抑制型Smad主要起抑制信號轉(zhuǎn)導的作用(Yan and Chen, 2011)。

TGF-β家族因子

細胞信號轉(zhuǎn)導過程如此簡單而直接

那它們?nèi)绾文軌?/span>

發(fā)揮如此多樣而特異的生物學功能？

• 首先，細胞內(nèi)存在各種各樣的機制對TGF-β信號轉(zhuǎn)導過程進行精細調(diào)控，從而以時空特異性的方式控制TGF-β信號的強度與可持續(xù)性；

• 第二，為了對不同的環(huán)境因素做出不同的響應，Smad蛋白在細胞核內(nèi)能與不同的轉(zhuǎn)錄因子或者輔助蛋白結(jié)合，從而調(diào)控不同靶基因的表達；最后，除了經(jīng)典的Smad通路，TGF-β家族細胞因子也能以細胞類型依賴的方式激活一些其他信號分子。

TGF-β細胞信號轉(zhuǎn)導通路在不同的層面受到精細的調(diào)控，包括配體、受體、Smad以及核內(nèi)轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)控；其調(diào)控機制多種多樣，比如蛋白-蛋白相互作用、蛋白翻譯后修飾、蛋白降解、蛋白運輸與細胞內(nèi)定位，以及Smad-DNA結(jié)合等。

TGF-β細胞信號轉(zhuǎn)導通路

　　TGF-β家族細胞因子誘導細胞膜上的絲氨酸/蘇氨酸激酶型受體形成功能性復合物：兩個II型受體（RII）和兩個I型受體（RI）。

RII磷酸化RI胞內(nèi)結(jié)構域中的GS區(qū)

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激活RI的激酶活性

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RI繼續(xù)磷酸化下游R-Smad蛋白C末端的SXS基序

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誘導Smad復合物形成、細胞核轉(zhuǎn)運以及Smad-DNA結(jié)合

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Smad與通用轉(zhuǎn)錄因子（general transcriptional factor，GTF）、其它轉(zhuǎn)錄因子或者輔助蛋白一起調(diào)控靶基因轉(zhuǎn)錄。

TGF-β家族細胞因子也能以細胞類型依賴的方式激活其它信號分子：MAPK、PI3K-Akt、PAK2和RhoA等。除了R-Smad和Co-Smad/Smad4，抑制型Smad蛋白（I-Smad，包括Smad6和Smad7）是TGF-β信號通路的關鍵負調(diào)控因子，它們既能在細胞質(zhì)中抑制受體/Smad活性，也能作為轉(zhuǎn)錄抑制蛋白在細胞核中發(fā)揮作用。