• ER-鈣磷代謝 l 2022-繼發(fā)性骨質(zhì)疏松：內(nèi)分泌代謝疾病版(全)**
  

• 內(nèi)分泌疾病未來篇 l 2023骨質(zhì)疏松癥的人工智能管理工具（全）**
  

• 內(nèi)分泌醫(yī)學史 l 骨質(zhì)疏松-診斷普及的困境和歷程（西方1980s的啟示）（全/O）**
  

• 內(nèi)分泌醫(yī)學史 l 骨質(zhì)疏松的國際化（20世紀末）（全/O）**
  

• 臨床實際 l 2022COVID-19對骨質(zhì)疏松治療方案的影響**

• 罕見病 l 2023成骨不全癥：經(jīng)典類型和罕見類型的機制聯(lián)系（全）**

• 臨診應對 l 2023正常血鈣伴PTH升高：診治（全/O）**

• 臨診應對 l NEJM2022-惡性腫瘤高鈣血癥*

• 指南共識 l 2023成人惡性腫瘤高鈣血癥的治療：ES臨床實踐指南（全文）**

骨質(zhì)疏松癥是一種骨骼疾病，會導致骨骼結(jié)構(gòu)和強度受損，從而導致脆性骨折的風險逐漸增加。在全球老齡化進程中，骨質(zhì)疏松癥的患病率正在上升。由于骨質(zhì)疏松癥的慢性特征，需要數(shù)年甚至數(shù)十年的預防措施或治療。長期使用骨特異性藥物治療方案，包括抗再吸收和/或骨合成代謝方法，引起了對治療中止后不良作用或潛在反彈現(xiàn)象的擔憂。在起始和監(jiān)測此類治療期間，影像學選擇、風險評分和骨轉(zhuǎn)換評估有助于為個體化治療策略提供信息。目前，聯(lián)合治療的使用頻率低于“序貫”治療。然而，所有骨質(zhì)疏松癥患者，包括繼發(fā)和罕見原因的骨質(zhì)疏松癥患者，以及特定的患者群體(如年輕人、男性和孕婦)，都需要新的長期治療和疾病監(jiān)測方法。因此，骨代謝新的病理生理學方面可能有助于為骨質(zhì)疏松癥的診斷和治療提供信息并帶來革命性變化。

骨質(zhì)疏松癥的長期和序貫治療

編/譯 陳康

要點

• 骨質(zhì)疏松癥和相關(guān)脆性骨折在女性和男性中變得越來越常見，納入男性的臨床治療研究較少。
• 脆性骨折的負擔不僅表現(xiàn)為個體傷害，還表現(xiàn)為全球醫(yī)療保健系統(tǒng)的高成本。
• 骨質(zhì)疏松癥需要基于特定骨藥物和/或一般措施的長期預防或治療；具體的治療原則包括抗吸收或骨合成代謝方法，或雙重方法。
• 已研究了抗再吸收和骨合成代謝治療的風險和獲益，包括罕見但有時會致殘的不良作用，如非典型股骨骨折和藥物相關(guān)的頜骨骨壞死。
• 與聯(lián)合治療相比，序貫療法在臨床試驗中的應用越來越頻繁，首個結(jié)果顯示其有利于維持穩(wěn)定的BMD增加和降低骨折風險。
• 未來的治療方向包括“骨合成代謝優(yōu)先”方法的應用和抗吸收藥物的劑量變化，以及新的治療選擇，包括卵泡刺激素、間充質(zhì)干細胞和細胞外囊泡（extracellular vesicles）。

介紹

骨質(zhì)疏松癥是一種全身性骨骼疾病，其特征是骨微結(jié)構(gòu)退化和骨量減少，導致骨脆性增加和骨折風險增加。

原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥包括：

    絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（Ⅰ型）：一般發(fā)生在女性絕經(jīng)后5~10年內(nèi)；

    老年骨質(zhì)疏松癥（Ⅱ型）：一般指70歲以后發(fā)生的骨質(zhì)疏松

    特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥（青少年型）：主要發(fā)生在青少年，病因尚未明

繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥指由影響骨代謝的疾病或藥物或其他明確病因?qū)е碌墓琴|(zhì)疏松。

機制（圖S1）、流行病學和風險因素

TNF-α：腫瘤壞死因子α；IL：白介素；PGE2：前列腺素E2；M-CSF：巨噬細胞集落刺激因子；RANKL：核因子-κB活化體受體配體；GH：生長激素；IGF：胰島素樣生長因子；PTH：甲狀旁腺素；OPG：護骨素

骨質(zhì)疏松癥的危險因素是指影響骨骼健康，造成骨量減低、骨微結(jié)構(gòu)破壞，最終造成骨強度下降的相關(guān)因素。在全球范圍內(nèi)，骨質(zhì)疏松癥非常普遍；近期在流行病學上和風險因素方面的發(fā)現(xiàn)或總結(jié)包括：

• 近期報告的各國髖部骨折的發(fā)生率存在相當大的差異^{【FE. 6, 24 (2015)】}。

• 遺傳性、不可改變的因素是骨折風險的重要決定因素，而BMD是一種可測量的表型，是骨脆性的標志^{【Br. Med. J. 362, k3225(2018)】}。

• 潛在的可改變因素也可能導致個體的骨折風險，如：

  n吸煙、飲酒過量或營養(yǎng)不良，
  n由于體能差、肌肉減少引起的跌倒風險^{【Nutrients 14, 186 (2022)】}
  n眼損傷或伴隨的腎臟或肝臟疾病。
  n許多形式的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥^{【JBMR Plus 6, e10594 (2022)】}

  n罕見疾病可引起骨質(zhì)疏松表型^{【Endocrinol. 18, 473–489 (2022)】}。

有關(guān)骨質(zhì)疏松傳統(tǒng)的危險因素，骨質(zhì)疏松癥危險因素分為不可控因素和可控因素。 

非創(chuàng)傷性骨折

• 在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢；在西方社會，多達二分之一的女性和三分之一的男性在其一生中將經(jīng)歷無創(chuàng)傷性骨折^{【Osteoporos. Int. 23, 2239–2256 (2012)】}。

• 值得注意的是，兒童、青少年和年輕人以及男性也有非創(chuàng)傷性骨折的風險^{【JCEM. 105, 2487–2506 (2020)】}，而這些人群在過去可能被忽視或忽視了^{【LDE. 10, 273–283 (2022)】}。

鈣和維生素D

鈣和維生素D是骨骼代謝的重要因素。

• 補充鈣和維生素D是否能有效預防骨質(zhì)疏松患者的骨折風險仍存在爭議^{【JAMA 319, 1600–1612 (2018)；Osteoporos. Int. 27, 367–376 (2016)】}。

• 盡管存在這種爭議，但當前合理的實踐做法應根據(jù)個體患者的臨床需求調(diào)整補充藥物^{【Aging Clin. Exp. Res. 34, 2603–2623 (2022)】}。例如：

  n應考慮在藥物治療(如強效抗再吸收劑藥物)前糾正任何鈣和/或維生素D缺乏癥，以避免不良影響^{【Nutrients 12, 1011 (2020)】}，如低鈣血癥。

  n更多關(guān)于維生素D補充的內(nèi)容，可參考公眾號內(nèi)其他內(nèi)容：指南共識 l 2020維生素D的爭議:第三屆國際會議聲明**；指南共識 l 2019版ES ESE指南：絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松藥物管理指南（三）-08 鈣與維生素D**。

主要治療方法

• 在過去的數(shù)十年里，已經(jīng)開發(fā)數(shù)種種骨質(zhì)疏松癥的藥物治療方法。

• 生活方式相關(guān)的措施，從身體和肌肉健康到營養(yǎng)和激素體內(nèi)平衡，都與骨質(zhì)疏松癥有關(guān)^{【Ann. Intern. Med. 167, ITC17–ITC31 (2017)】}。因此，骨質(zhì)疏松癥管理應同時考慮一般預防措施和個性化用藥策略。

• 治療適應癥總結(jié)見圖1。

• 對于未來骨折的預防，國外更強調(diào)骨折聯(lián)絡服務（fracture liaison services）等支持機構(gòu)的價值，并且已被證明是成功且有較好性價比^{【BMC Musculoskelet. Disord. 22, 913 (2021)】}。

a，使用FRAX ( 骨折風險評估/ the Fracture Risk Assessment)工具評估絕經(jīng)后婦女發(fā)生嚴重骨質(zhì)疏松性骨折(MOF/ major osteoporotic fracture)的風險。已指定風險閾值^{【Osteoporos. Int. 32, 1951–1960 (2021)】}。

b，一種根據(jù)骨折風險類別在絕經(jīng)后婦女中進行骨質(zhì)疏松治療的臨床流程。如果滿足以下一項或多項標準，則推定風險非常高:

過去12個月內(nèi)骨折；

以前發(fā)生過多次骨折；

在骨質(zhì)疏松治療期間發(fā)生骨折；

因藥物導致已經(jīng)發(fā)生的骨折；

T評分極低(與健康青年的標準差)(小于-3.0)^{【JCEM. 104, 1595–1622 (2019)；JCEM. 105, dgaa048 (2020)；EP. 26 (Suppl. 1), 1–46(2020)】}；

年齡相關(guān)FRAX風險(計算出的10年MOF概率)10–30%，或髖部MOF >4.5% ^{【JCEM. 104, 1595–1622 (2019)；JCEM. 105, dgaa048 (2020)；EP. 26 (Suppl. 1), 1–46(2020)；Osteoporos. Int. 32, 1951–1960 (2021)】}。 

在沒有進行BMD檢測的情況下，應通過FRAX評分進行風險評估。如果風險高或非常高，應立即開始治療，并可檢測BMD作為基線參考值(虛線箭頭)^{【Bone 105, 11–17 (2017)；JCEM. 104, 1595–1622 (2019)；JCEM. 105, dgaa048 (2020)；EP. 26 (Suppl. 1), 1–46(2020)；Osteoporos. Int. 31, 1–12 (2020)】}。

DXA，雙能x光吸收法；靜脈內(nèi)給藥；MHT，更年期激素治療；p.o .，口服；SERM，選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑；VTE，靜脈血栓栓塞。

• 當前的藥物治療選擇和目標

• 特定藥物的優(yōu)勢和局限性

• 醫(yī)療和監(jiān)測的未來方面

• 特別關(guān)注長期和序貫治療的發(fā)展。

• 還概述特定患者人群中的骨質(zhì)疏松癥管理，包括青年和青年成人、孕婦和男性

本文僅簡要涉及繼發(fā)性骨質(zhì)疏松，更詳細的關(guān)于繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的內(nèi)容可見公眾號內(nèi)鏈接：ER-鈣磷代謝 l 2022-繼發(fā)性骨質(zhì)疏松：內(nèi)分泌代謝疾病版(全)**。

當前的藥物治療方案

骨質(zhì)疏松癥的藥物治療方案自從20世紀60年代早期發(fā)現(xiàn)雙膦酸鹽會影響鈣化和骨吸收以來^{【J. Bone Miner. Res. 34, 632–642 (2019)】}，已經(jīng)對其進行了研究^{【Bone 49, 2–19 (2011)】}。

• 氟化物^{【JCEM. 98, 2301–2307 (2013)】}

• Odanacatib^{【LDE. 7, 888–889 (2019)】}

• 雷尼酸鍶（strontium ranelate）^{【Br. Med. J. 354, i5109 (2016)】}。

目前的藥物治療(表1)屬于抗再吸收或骨合成代謝藥物類，或具有雙重作用。

表示對相應骨折有影響；-表示對相應骨折沒有已知影響；表明各自骨折的結(jié)果存在爭議。AFF，不典型股骨骨折/ atypical femoral fracture；EU, 歐洲聯(lián)盟；GIOP，糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥；HRT，激素替代治療；MHA，骨折風險增加的前列腺癌男性患者中與激素消融相關(guān)的骨丟失; MHT，更年期激素療法；MRONJ，藥物相關(guān)頜骨骨壞死。

a對于每周一次的給藥方案，無抗骨折療效的直接證據(jù)。

b每季度3 mg靜脈注射無抗骨折療效的直接證據(jù)。

c患者普遍存在嚴重的椎體骨折。

d結(jié)果有爭議。

e在歐盟，出于安全考慮，未批準使用阿巴洛肽/ abaloparatide。

抗吸收治療

抗吸收治療通過抑制骨吸收來增加骨量(圖2)。這一類包括：

• 雙膦酸鹽(骨質(zhì)疏松癥最廣泛使用的藥物)，

• 單克隆抗體denosumab/地舒單抗、

• 雌激素和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)^{【Br. Med. J. 354, i5109 (2016)】}。

• 降鈣素過去用于治療骨質(zhì)疏松癥。自21世紀以來，降鈣素的療效一直存在爭議^{【JCEM. 85, 1783–1788(2000)】}，并且有報道其應用可能與肝癌的發(fā)生有關(guān)^{【JCEM. 99, 4259–4264 (2014)；Ann. Pharmacother. 47, 1675–1684 (2013)】}。因此，目前降鈣素的適應癥腫EMA和FDA僅為惡性高鈣血癥。

a所示為骨轉(zhuǎn)換標記物(BTMs/ Bone turnover markers)，包括吸收和形成。其他實驗室指標通常包括鈣、磷、甲狀旁腺激素、骨化三醇、肝和腎參數(shù)以及許多其他取決于臨床問題的指標。優(yōu)選測定血清或血漿中的BTM水平。

b，顯示了BTM水平的平衡狀態(tài)(左)；使用抗吸收治療，形成和再吸收BTM的水平均降低(居中)，骨吸收標記物的降低更顯著；骨合成代謝治療增加兩種BTM類型的水平，主要是骨形成標記物^{【Bone 114, 215–225 (2018)；Osteoporos. Int. 27, 21–31(2016)；LDE. 5, 908–923 (2017)】}。

雙膦酸鹽：

• 是無機焦磷酸鹽的穩(wěn)定類似物，與骨礦物質(zhì)結(jié)合并被活化的破骨細胞吸收。

• 第一代不含氮的雙膦酸鹽被并入ATP的不可水解類似物中。

• 第二代雙膦酸鹽(包括阿侖膦酸鹽、伊班膦酸鹽、利塞膦酸鹽和唑來膦酸)通過其關(guān)鍵氮原子發(fā)揮作用。它們結(jié)合并抑制法呢基二磷酸合酶，這是甲羥戊酸-膽固醇生物合成途徑的關(guān)鍵酶，對破骨細胞的細胞內(nèi)信號傳導至關(guān)重要^{【Bone 156, 116289 (2022)】}。

地舒單抗：

• 是一種皮下給藥的人單克隆抗體，靶向并結(jié)合破骨細胞分化和激活因子，即核因子-κB配體的受體激活劑(RANKL)，從而模擬RANKL的生理誘餌受體，骨保護素^{【Drugs Aging 28, 63–82 (2011)】}。

• RANKL與破骨細胞及其前體表面的RANK結(jié)合，抑制這種相互作用會阻礙破骨細胞的成熟、功能和存活^{【Int. J. Clin. Pract. 66, 1139–1146 (2012)】}。

性腺激素：

• 血清雌激素水平低的絕經(jīng)后婦女表現(xiàn)出包括白細胞介素和RANKL在內(nèi)的細胞因子水平升高，這限制了成熟成骨細胞的活性并引發(fā)骨吸收增加^{【J. Clin. Invest. 116, 1186–1194 (2006)】}。因此，用于絕經(jīng)后癥狀的雌激素會增加BMD^{【Endocr. Regul. 37, 225–238(2003)】}，但優(yōu)點和缺點必須單獨考慮^{【JAMA 328, 1747–1767 (2018)】}。

• 在男性中，游離和生物可利用的血漿睪酮和雌二醇水平均隨著年齡的增長而降低。補充睪酮可抑制性腺功能減退男性的骨吸收并增加骨量。值得注意的是，睪酮被芳香酶轉(zhuǎn)化為雌二醇，已知雌激素在男性骨量和骨強度的維持中起主要作用^{【JCEM. 104, 433–442 (2018)】}。

SERMs

• 與作為激動劑的雌激素不同，SERMs在各種組織中表現(xiàn)出激動以及拮抗作用。它們模擬骨中雌激素的作用，但不刺激乳腺和子宮組織^{【Endocrine 37, 55–61 (2010)】}。

• 雷洛昔芬是骨質(zhì)疏松癥中最常用的抗吸收SERM藥物^{【NEJM. 348, 618–629 (2003)】}。其他SERMs可用于其他情況(例如，他莫昔芬治療乳腺癌)。

• 過去十年的發(fā)展包括bazedoxifene/巴多昔芬，這是第一個被FDA批準作為也包括共軛雌激素的復方藥物的一部分^{【Medicine 96, e8659 (2017)】}。

骨合成代謝途徑

骨合成代謝治療的目的是通過刺激骨形成來增加骨量(圖2)。最常用的骨合成代謝方法是依靠間歇性甲狀旁腺激素(PTH)給藥的激活作用。PTH激活骨襯細胞，導致成骨細胞數(shù)量增加^{【Mol. Metab. 60, 101480 (2022)】}。全長PTH是骨和腎中鈣和磷代謝的主要調(diào)節(jié)因子，可增強骨中的基質(zhì)沉積，但在PTH血清水平慢性升高期間(例如，原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進)會降低骨密度。然而，在大鼠模型中脈沖給予PTH顯示刺激骨髓中骨祖細胞的增殖和分化^{【Endocr. Rev. 42, 383–406 (2021)】}。

特立帕肽/重組人PTH(1-34)是內(nèi)源性產(chǎn)生的人PTH的活性片段。特立帕肽的給藥刺激腎臟產(chǎn)生活性形式的維生素D(即1，25(OH)2D)，這反過來刺激鈣的腸吸收并增加腎小管對鈣的再吸收和磷酸鹽在腎臟中的排泄^{【Endocr. Rev. 42, 383–406 (2021)】}。此外，特立帕肽通過對成骨細胞的直接作用直接刺激骨形成。盡管特立帕肽也可增加破骨細胞數(shù)量，但在大鼠模型中間歇給藥導致骨體積凈增加^{【Endocrinology 138, 4607–4612 (1997)】}。阿巴洛肽/Abaloparatide是甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白(PTHrP)的合成類似物，其作用機制與特立帕肽相似^{【NEJM. 344, 1434–1441(2001)】}。

羅莫單抗/羅莫索珠單抗/Romosozumab是一種經(jīng)皮下給藥的人源化單克隆抗體，通過結(jié)合和抑制硬化素(骨形成的主要抑制劑)來增加骨形成。硬化素與低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白結(jié)合，從而抑制典型WNT信號的下游激活。硬化素刺激破骨細胞形成，增加骨細胞中RANKL與骨保護素的比值。羅莫單抗對硬化素的抑制導致骨吸收減少和骨形成增加，因此該藥物具有雙重作用^{【J. Clin. Med. 10, 787 (2021)】}。

在大型試驗中評估療效和安全性

已在大型研究中記錄前面內(nèi)容中所述治療的療效(例如，骨折復位和BMD變化作為骨折風險的替代標記物)(表1)，但由于治療局限和潛在的不良作用，也引起了一些關(guān)注。降低骨折風險是長期骨質(zhì)疏松治療的目的，但由于骨結(jié)構(gòu)的緩慢結(jié)構(gòu)變化和骨折風險隨時間的變化，或者由于其他伴隨原因，老年人骨折的風險相關(guān)且不斷增加，因此在研究中很難評估這一結(jié)果^{【Arch. Gynecol. Obstet. 304, 703–712 (2021)】}。骨質(zhì)疏松癥的治療目標是預防或至少降低個體的骨折風險(BOX1)通過優(yōu)化骨質(zhì)量，包括BMD。應考慮其他合并癥以及其他個體風險因素，如跌倒風險或鈣穩(wěn)態(tài)異常^{【J. Clin. Med. 10, 3002 (2021)】}。

由于潛在的不良反應和晚期并發(fā)癥，以及達到推薦的治療持續(xù)時間，可能需要停止骨活性藥物治療^{【NEJM. 386, 1467–1469 (2022)】}。醫(yī)療機構(gòu)和權(quán)威機構(gòu)規(guī)定批準的當前治療持續(xù)時間可能會有所不同。通常建議羅莫單抗治療1年，特立帕肽治療2年，而雙膦酸鹽和地舒單抗治療5年后建議重新評估。相比之下，對于雷洛昔芬等SERMs，未規(guī)定治療時間限制。需要對這些藥物的使用進行單獨重新評估，并可能改用其他藥物，以保護BMD，并避免在建議的治療期結(jié)束后出現(xiàn)不良影響^{【Bone 105, 11–17 (2017)；J. Bone Miner. Res. 37, 856–864 (2022)】}(圖1)。

值得注意的是，大多數(shù)臨床試驗都是在絕經(jīng)后婦女中進行的。仍然需要在男性、兒童和青少年以及在導致繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的各種情況下進行骨質(zhì)疏松治療的研究。

BOX1骨質(zhì)疏松癥長期治療的目標和指標

• 保持患者無脆性骨折或至少盡可能降低骨折風險
• 避免骨藥物的長期不良作用

• 改善骨結(jié)構(gòu)和密度，達到骨折風險低的水平
• 保留骨骼結(jié)構(gòu)和強度
• 控制合并癥和跌倒風險以及個體風險因素

• 開發(fā)新的治療方法
• 在許多疾病和特定患者群體中測試當前的治療方案，例如繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥、青年和成年早期、男性和孕婦

• 開發(fā)和驗證新的影像模式和新的骨相關(guān)生物標志物

長期治療的潛在問題

骨質(zhì)疏松癥的治療會產(chǎn)生幾個重要的不良作用。

• 個別藥物特有的不良作用外，口服給藥物質(zhì)還可能對上胃腸道產(chǎn)生一般刺激。

• 其他急性和暫時性影響包括肌肉骨骼不適和骨痛^{【Eur. J. Intern. Med. 24, 691–697 (2013)】}。

• 在對骨質(zhì)疏松治療的反應中，似乎出現(xiàn)了某些罕見但嚴重的不良作用，特別是在長期暴露和高劑量下。雖然這是一種罕見的并發(fā)癥，但對藥物相關(guān)頜骨壞死(MRONJ)^{【J. Clin. Densitom. 20, 8–24 (2017)】}的恐懼可能潛在地損害治療依從性^{【Osteoporos. Int. 28, 767–774 (2017)】}。

• 另一個日益被認可但罕見的不良作用是在長期治療中出現(xiàn)非典型股骨骨折(AFF)^{【Arch. Osteoporos. 16, 86 (2021)】}。

骨重建和血管方面的發(fā)現(xiàn)

骨是一種高度血管化的組織，據(jù)報道，影響骨代謝的因子會影響骨脈管系統(tǒng)。有證據(jù)表明破骨細胞是骨中血管生成所必需的，并且可以被抗吸收劑抑制^{【Nature 507, 323–328 (2014)；Nat. Med. 24, 823–833 (2018)】}。護骨素/ osteoprotegerin對破骨細胞形成的抑制導致小鼠跖骨外植體中血管生成減少^{【Blood 115, 140–149 (2010)】}。血管緊張素刺激內(nèi)皮細胞增殖和血管生成，而糖皮質(zhì)激素已知會導致骨質(zhì)疏松癥。在糖皮質(zhì)激素誘導的骨質(zhì)疏松癥小鼠模型中，全身給予重組人血管緊張素可挽救疾病^{【Nat. Commun. 12, 1832 (2021)】}。值得注意的是，癌癥患者中高劑量唑來膦酸給藥降低VEGF的血清水平，并且VEGF的抑制已顯示出抑制體內(nèi)腫瘤生長^{【Clin. Cancer Res. 9, 2893–2897 (2003)】}。然而，在癌癥治療中的這種所希望的效果可能阻礙血管生成，并因此不僅影響骨折愈合，而且在骨折愈合期間減少營養(yǎng)物到骨的供給^{【Endocr. Rev. 43, 984–1002 (2022)】}。

在為期3年的HORIZON-Pivotal骨折試驗中，已在絕經(jīng)后婦女中描述了雙膦酸鹽治療期間房顫發(fā)生率增加的情況^{【NEJM. 356, 1809–1822 (2007)】}。相比之下，評估使用雙膦酸鹽期間心律失常風險的其他隨機對照試驗(RCT)和薈萃分析未觀察到這種影響，參見^{【Ann. NY Acad. Sci. 1474, 15–26 (2020)】}。然而，在治療有房顫風險的患者時應謹慎。值得注意的是，使用雙膦酸鹽時，已觀察到對心肌梗死和中風通常有益的心血管作用^{【JBMR Plus 5, e10628 (2021)】}，這些影響應根據(jù)老年患者的心臟代謝合并癥來看待^{【Nutrients 14, 2369 (2022)】}，因為它們具有許多共同的危險因素和病理生理學背景。

不典型股骨骨折/AFF

21世紀中期，描述了第一批患有AFF的患者，其股骨轉(zhuǎn)子下和骨干骨折不常見^{【J. Bone Jt Surg. Ser. B 89, 349–353 (2007)】}。得出了與使用雙膦酸鹽之間的因果關(guān)系，并且在接受地舒單抗和羅莫單抗治療的患者中也報告了AFF^{【NEJM. 375, 1532–1543 (2016)；Acta Orthop. 88, 351–353 (2017)】}。BMD的亞型、股骨幾何形狀、年齡、體重、種族和遺傳傾向也影響AFF風險^{【Bone 156, 116297 (2022)；Curr. Osteoporos. Rep. 19, 123–130 (2021)】}。長期使用抗再吸收治療會增加AFF的總體風險，停藥后會降低。

由于其不尋常的性質(zhì)、發(fā)病機制和特定的形態(tài)學模式，以及診斷和治療的困難，AFF的共識標準和立場文獻已經(jīng)發(fā)表^{【J. Bone Miner. Res. 29, 1–23 (2014)；J. Bone Miner. Res. 25, 2267–2294 (2010)；Osteoporos. Int. 22, 373 (2011)】}。

風險效益分析表明，藥物治療在骨折預防方面的獲益遠遠超過AFF風險。

• 在歐盟，經(jīng)歷骨質(zhì)疏松性髖部骨折的終生風險女性為23%，男性為11%^{【Br. Med. Bull. 133, 105–117 (2020)】}，而接受雙膦酸鹽治療的> 50歲女性發(fā)生AFF的風險為0.14%^{【NEJM. 383, 743–753 (2020)】}。

• 盡管如此，仍推薦適時停用雙膦酸鹽治療，稱為“藥物假期”，且在停用后1年內(nèi)觀察到AFF風險降低70%^{【Acta Orthop. 86, 100–107 (2015)】}。針對骨質(zhì)疏松癥患者的不同雙膦酸鹽的各種研究表明，治療持續(xù)時間在1-7年之間，停藥期為1-5年^{【JBMR Plus 6, e10629 (2022)】}。

• 在對60-90歲絕經(jīng)后婦女進行的FREEDOM試驗延期中，AFF顯示可發(fā)生在地舒單抗治療期間^{【LDE. 5, 513–523 (2017)】}。

• 在患有骨質(zhì)疏松癥和脆性骨折的絕經(jīng)后婦女中，羅莫單抗可引起AFF^{【NEJM. 377, 1417–1427 (2017)】}。

• 同樣具有臨床相關(guān)性的是，停止治療可能導致骨質(zhì)疏松性骨折復發(fā)風險增加^{【JAMA 296, 2927–2938 (2006)】}。

• 治療周期應謹慎選擇，根據(jù)骨折風險選擇，并密切監(jiān)測^{【Ther. Adv. Musculoskelet. Dis. 5, 107–111 (2013)】}。

藥物性頜骨壞死

近20年前，首次報告將頜骨壞死描述為長期使用雙膦酸鹽的一種罕見但嚴重的并發(fā)癥，主要作為癌癥治療中的一種不良作用^{【J. Oral. Maxillofac. Surg. 63, 1567–1575 (2005)】}。后來，其他藥物如地舒單抗^{【Br. J. Oral. Maxillofac. Surg. 48, 221–223 (2010)】}，羅莫單抗^{【NEJM. 375, 1532–1543 (2016)】}，抗血管生成藥物^{【Br. J. Oral. Maxillofac. Surg. 60, e216–e230 (2022)】}，并且還發(fā)現(xiàn)酪氨酸激酶抑制劑與顎骨的骨壞死有關(guān)。MRONJ一詞被創(chuàng)造出來，現(xiàn)在被定義為頜面部存在暴露的骨，在識別后8周內(nèi)不能愈合^{【J. Bone Miner. Res. 22, 1479–1491 (2007)】}。

MRONJ風險隨著治療時間的延長而增加，并取決于藥物的類型、劑量和效力，以及潛在疾病(癌癥或骨質(zhì)疏松癥)和應用途徑^{【Oral. Dis. 23, 477–483 (2017)】}。根據(jù)目前的報告，接受高劑量和頻繁劑量雙膦酸鹽或地舒單抗治療的癌癥患者MRONJ的頻率估計為1–15%。骨質(zhì)疏松癥患者接受低得多劑量這些藥物的頻率估計為0.001–0.01%^{【J. Clin. Densitom. 20, 8–24 (2017)】}，風險略高于一般人群中觀察到的風險^{【J. Bone Miner. Res. 30, 3–23 (2015)；J. Clin. Densitom. 20, 8–24 (2017)】}。MRONJ的病理生理學仍在研究中，但骨細胞死亡可能是病因^{【J. Bone Miner. Res. 37, 1775–1786 (2022)；Bone 153, 116168 (2021)】}。

需要采取牙修復和衛(wèi)生等一般措施，最好是在使用抗再吸收藥物之前。值得注意的是，在女性中進行抗再吸收治療并未顯示會增加植牙失敗的風險^{【Clin. Oral. Investig. 26, 6569–6582 (2022)】}。對于MRONJ治療，建議牙科和骨專家密切合作。輔助手術(shù)治療有利于壞死骨和粘膜的愈合^{【Bone 141, 115676 (2020)】}。

總體而言，在骨質(zhì)疏松癥或惡性疾病患者中，抗再吸收治療的獲益遠遠大于MRONJ的潛在風險^{【JCEM. 107, 1441–1460 (2022)】}。

癌癥發(fā)病和骨合成代謝藥物

盡管尚未顯示特立帕肽和其他骨合成代謝藥物會增加骨肉瘤的發(fā)病率，但并未建議將其用于惡性疾病患者^{【JBMR Plus 6, e10665 (2022)】}。

幾十年來，抗再吸收治療已廣泛應用于癌癥和骨髓瘤治療中^{【Cells 11, 2308 (2022)】}。雙膦酸鹽和地舒單抗是防止骨轉(zhuǎn)移瘤進一步生長和擴展的可靠藥物，例如在乳腺癌、前列腺癌和肺癌中^{【Bone 158, 115735 (2022)】}。然而，骨合成代謝治療刺激WNT信號傳導，如體外和體內(nèi)模型中所示^{【Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 18, 298 (2009)】}，并且異常的WNT信號與許多類型的癌癥緊密相關(guān)^{【Oncogene 36, 1461–1473 (2017)】}。相比之下，PTH治療在小鼠中通過改變骨微環(huán)境降低惡性植入，減少轉(zhuǎn)移表現(xiàn)，保留骨微結(jié)構(gòu)，以及改善總體存活率^{【JCI Insight 2, e90874 (2017)】}。該領(lǐng)域仍存在爭議，來自多年來的許多其他文獻(例如，多發(fā)性骨髓瘤)^{【Cells 11, 2308 (2022)；BMJ Case Rep. 2010, bcr0120102681 (2010)】}，提示癌癥患者應謹慎使用骨合成代謝藥物。在進行骨合成代謝治療之前，對未檢測到的惡性疾病進行篩查可用于骨質(zhì)疏松癥患者^{【BMJ Case Rep. 2010, bcr0120102681 (2010)；Oncogene 36, 1461–1473 (2017)】}，因為可能檢測到除骨質(zhì)疏松癥以外的潛在罕見疾病，需要其他類型的治療。

值得注意的是，F(xiàn)DA于2020年發(fā)布使用特立帕肽個體中骨肉瘤風險的更新，取消了特立帕肽2年使用期限的限制，因為當前的證據(jù)基于真實世界的數(shù)據(jù)和上市后使用所收集的結(jié)果^{【JBMR Plus 6, e10665 (2022)；Osteoporos. Int. 29, 2335–2343(2018)】}。

停止治療后的反彈效應

骨質(zhì)疏松治療中止后的反彈效應（Rebound effect）最初為病例報告^{【Osteoporos. Int. 27, 1923–1925 (2016)】}。在使用地舒單抗的患者中，在停止治療后12個月內(nèi)觀察到椎體骨折率增加，骨轉(zhuǎn)換和骨丟失高度增加^{【JCEM. 106, 264–281 (2021)；Bone 105, 11–17 (2017)】}。這種反彈效應可能與積累的“骨形態(tài)”(一種參與骨吸收調(diào)節(jié)的細胞類型)和啟動的破骨細胞前體細胞的再融合有關(guān)，這一過程被稱為破骨細胞再循環(huán)^{【J. Bone Metab. 29, 93–101 (2022)；JBMR Plus 5, e10539 (2021)】}。重要的是，后續(xù)雙膦酸鹽治療可能會減輕這種骨轉(zhuǎn)換增加，并保留藥物假期的選擇，以防止以后(如稍后所述)或完全停止治療(如適用)的長期抗再吸收治療的不良影響。該策略是否能降低骨折風險仍不清楚^{【JCEM. 106, 264–281 (2021)】}。另外，在接受糖皮質(zhì)激素治療和合用地舒單抗治療的類風濕性關(guān)節(jié)炎患者中，在停用地舒單抗12個月后，未觀察到I型膠原(CTX，一種骨吸收標記物)的C-末端肽血清水平高于基線水平的升高^{【Arthritis Rheumatol. 74, 604–611 (2022)】}。

盡管對絕經(jīng)后婦女的研究以及男性和女性的病例報告均顯示，停用地舒單抗后可能發(fā)生多發(fā)性椎骨骨折，但也可能發(fā)生髖部骨折^{【J. R. Soc. Med. 112, 472–475 (2019)】}，在男性中同樣具有增加的骨折風險^{【J. Clin. Rheumatol. 27, S581–S584 (2021)】}。

• 流行椎骨骨折的數(shù)量、

• 治療持續(xù)時間

• 地舒單抗治療期間髖部BMD更明顯的增加(以及隨后的減少)。

為了降低后續(xù)多發(fā)性骨折的風險，目前的建議是要么繼續(xù)使用地舒單抗，要么改用強效雙膦酸鹽(如阿侖膦酸鈉或唑來膦酸)^{【Curr. Osteoporos. Rep. 21, 95–103 (2023)】}，尤其是對于近期骨折的患者，此類做法可能后續(xù)會需要藥物假期。尚未發(fā)現(xiàn)使用雷洛昔芬等SERMs的后續(xù)治療有效^{【Osteoporos. Int. 33, 1591–1599 (2022)】}。在隨后的骨質(zhì)疏松治療中，骨轉(zhuǎn)換標記物(BTM)可用于密切監(jiān)測，以單獨確定優(yōu)化的治療策略。

當前解決方案

大約50–70%的骨質(zhì)疏松癥患者在開始治療的第一年內(nèi)停用骨質(zhì)疏松癥藥物^{【Mayo Clin. Proc. 82, 1493–1501 (2007)】}。與保持依從的患者相比，非依從或依從不良的骨質(zhì)疏松患者BMD增加較小，骨折風險明顯較高^{【Value Health 13, 394–401 (2010)；Value Health 14, 571–581 (2011)】}。因此，通過BTM等方式對患者進行密切監(jiān)測是實現(xiàn)最佳治療結(jié)局的關(guān)鍵。

監(jiān)測選項

影像和風險工具

• 是骨強度的主要決定因素，因此是骨折風險的重要預測因子和替代參數(shù)。

• BMD評估的金標準是雙能X線吸收法(DXA)，

• 定量CT (QCT)、

• 高分辨率QCT^{【FE. 12, 720728 (2021)】}

• 超聲檢查^{【Bone 104, 39–43 (2017)；J. Clin. Densitom. 22, 453–471 (2019)】}。

• 使用FDA批準的DXA軟件，使用DXA掃描處理的骨紋理計算骨小梁評分(TBS/ trabecular bone score)。TBS結(jié)果可獨立于BMD預測骨折風險，TBS是骨折風險評估(FRAX)評分(見下文)的補充，可針對TBS進行調(diào)整。

• 繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥^{【Endocrine 74, 20–28 (2021)】}

• 側(cè)方DXA（lateral DXA）^{【J. Clin. Densitom. 25, 599–605 (2022)】}

• 臀部檢測^{【Arch. Osteoporos. 17, 126–126 (2022)】}，

• 用于治療監(jiān)測，例如，地舒單抗^{【Osteoporos. Int. 33, 2517–2525 (2022)】}

如果可能，應在股骨頸、“全髖關(guān)節(jié)”區(qū)域和腰椎使用DXA對BMD檢測值進行監(jiān)測^{【Clin. Obstet. Gynecol. 56, 677–685 (2013)】}。對于無法在這些骨骼區(qū)域檢測BMD的患者，可在替代部位(如所謂的三分之一或33%撓骨)進行監(jiān)測^{【J. Clin. Densitom. 22, 453–471 (2019)】}。治療引發(fā)的增量(例如，使用抗再吸收藥物的髖部BMD)在治療開始后的第一年最高，但此后，年度增量大多保持在DXA裝置和檢測機構(gòu)的精度誤差范圍內(nèi)^{【NEJM. 356, 1809–1822 (2007)；J. Clin. Densitom. 22, 453–471 (2019)】}。因此，可建議在初次治療或改變治療1年后進行BMD檢測，但一旦確定治療效果，應增加間隔時間^{【J. Clin. Densitom. 22, 453–471 (2019)】}，也取決于各地區(qū)的醫(yī)療規(guī)程。

• FRAX,

• QFracture和

• Garvan等等。

此類流程基于選定的風險預測因子，并針對不同的患者群體進行校準，例如北美、歐洲、拉丁美洲、亞洲和澳大利亞^{【Osteoporos. Int. 33, 2103–2136 (2022)】}。然而，即刻骨折風險的最強決定性因素是最近(過去12個月)的既往脆性骨折。因此，臨床觀察和骨折聯(lián)絡服務對于識別高危人群至關(guān)重要^{【Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. 36, 101775 (2022)】}。

實驗室骨轉(zhuǎn)換標記物

骨質(zhì)疏松治療對骨吸收和形成的實驗室標記物的影響早已有文獻記載，并被用作評估個體治療反應的監(jiān)測工具^{【Bone 114, 215–225 (2018)】}。然而，BTM的使用仍然受限于可及性、醫(yī)療費用、一些標志物的標準化不足、以及缺乏為臨床目的解釋潛在異質(zhì)性結(jié)果的廣泛能力(例如，由于最近的骨折、使用骨活性藥物和補充劑或未檢測到的骨質(zhì)疏松癥潛在繼發(fā)性原因)^{【Bone 114, 215–225 (2018)】}。必須根據(jù)具體情況、所用分析和當?shù)貙嶒炇页绦蚪忉寴酥疚镅逅阶兓膬r值。監(jiān)測個體患者中抗再吸收治療的標志物可基于絕經(jīng)前生理范圍的降低來解釋。另一種解釋方法是最低顯著性變化，即膠原標記物(如CTX或前膠原I N-末端前肽/PINP)需要較高的個體變化，酶標記物(如骨特異性堿性磷酸酶或TRAP5b)需要較低的個體變化^{【Eur. J. Endocrinol. 178, R19–R31 (2018)】}。

值得注意的是，BTM可用于記錄和監(jiān)測治療反應，也可用于檢測藥物無效或缺乏依從性，以支持替代藥物治療策略^{【Osteoporos. Int. 28, 767–774 (2017)】},例如，在口服雙膦酸鹽治療的情況下。已建議進一步使用BTM(和BMD)檢測值來監(jiān)測潛在的藥物假期^{【JBMR Plus 6, e10629 (2022)；J. Bone Miner. Res. 27, 963–974 (2012)】}。

序貫和聯(lián)合治療

雙膦酸鹽藥物假期

在骨質(zhì)疏松癥患者中，雙膦酸鹽類藥物延長作用的持續(xù)時間不同，主要是由于它們的骨骼結(jié)合親和力和半衰期不同，其中唑來膦酸的結(jié)合親和力和半衰期最高，其次是阿侖膦酸鹽和利塞膦酸鹽^{【Mayo Clin. Proc. 83, 1032–1045 (2008)】}。雙膦酸鹽類藥物可在長達10年的治療影響，甚至在停止積極治療后的更長時間內(nèi)，對骨發(fā)揮其抗再吸收活性。然而，此類延長骨骼效應的優(yōu)勢，可能會因過度抑制骨重建(有時稱為“凍骨/frozen bone”)而導致受損^{【JCEM. 90, 1294–1301 (2005)】}和其他影響，如AFF和MRONJ^{【J. Bone Miner. Res. 22, 1479–1491 (2007)】}，特別是如果給藥多年的情況。考慮到這些可能的不良作用，雙膦酸鹽藥物假期的概念似乎是合理的，尤其是一旦達到或超過治療目標^{【Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. 36, 101780 (2022)】}。

已有大量研究探討雙膦酸鹽藥物假期對骨折發(fā)生率的影響。例如，在一項超過≥12個月的回顧性隊列研究中，比較了持續(xù)接受雙膦酸鹽治療(定義為依從性≥50%)的骨質(zhì)疏松癥患者和未持續(xù)接受治療的患者^{【J. Bone Miner. Res. 33, 1252–1259 (2018)】}，雙膦酸鹽藥物假期可略微降低骨質(zhì)疏松癥相關(guān)骨折的風險。而其他研究發(fā)現(xiàn)停用雙膦酸鹽治療后骨折風險增加。例如，停用阿侖膦酸鈉治療2年以上與絕經(jīng)后婦女髖部、肱骨和臨床椎骨骨折風險增加相關(guān)^{【Med. Care 58, 419–426 (2020)】}。與50-60歲的患者相比，年齡> 78歲的患者骨折風險增加，且髖部BMD低、體重不足、藥物依從性低以及主要或意外骨折。2022年，對15項RCT和19項關(guān)于最長5年雙膦酸鹽藥物休假影響的現(xiàn)實世界研究進行回顧^{【JBMR Plus 6, e10629 (2022)】}。唑來膦酸在骨折降低方面最持久，尤其是在每年X6次之后。值得注意的是，5年的阿侖膦酸鈉治療不足以預防高?；颊咴谕Ｖ怪委熀蟀l(fā)生椎體骨折。與阿侖膦酸鈉患者相比，利塞膦酸鈉患者(骨折更頻繁)的抗吸收效應消除更快。

骨轉(zhuǎn)換和BTM有助于指導治療決定。例如，盡管在雙膦酸鹽藥物休假期間觀察到BTM一些增加和BMD減少，但BTM血清水平的顯著增加已被列為觀察12個月內(nèi)脆性骨折復發(fā)的指標。與12個月內(nèi)無脆性骨折復發(fā)的患者相比，這些高?；颊吣挲g更大，BMD和身體質(zhì)量指數(shù)值更低，既往治療依從性更低，骨折患病率更高。因此，應要求在藥物假期期間每年至少監(jiān)測一次BTM和臨床觀察^{【JBMR Plus 6, e10629 (2022)】}。

何時起始雙膦酸鹽藥物假期的復雜決策，導致了基于機器學習(即人工智能)的算法在2021年后的發(fā)展^{【JBMR 5, e10549 (2021)】}。在研究中，傅里葉變換紅外光譜和組織形態(tài)計量學等骨質(zhì)量參數(shù)與臨床數(shù)據(jù)進行結(jié)合，包括雙膦酸鹽治療時間和骨折發(fā)生率。研究發(fā)現(xiàn)，接受9年或更長時間的雙膦酸鹽治療與臨床低能量骨折、骨基質(zhì)異常和碳酸鹽與磷酸鹽比值異常有關(guān)，這為最長雙膦酸鹽治療時間為8年提供了充分的依據(jù)。

序貫治療

治療方案可以包括順序或同時使用具有相同或不同作用模式的藥物。改變治療方案的主要原因之一是治療失敗，如果盡管抗再吸收治療的依從性已超過12個月，仍觀察到脆性骨折、BMD顯著喪失或骨吸收未受到抑制，則應考慮治療失敗^{【Osteoporos. Int. 23, 2769–2774 (2012)】}。一般而言，抗再吸收治療將被另一種抗再吸收藥物或雙作用藥物替代。在這方面，對使用阿侖膦酸鈉治療6年以上的絕經(jīng)后婦女改用唑來膦酸或地舒單抗進行了研究^{【JCEM. 101, 3163–3170 (2016)】}。與唑來膦酸相比，地舒單抗治療導致所有骨骼部位BMD升高，BTM降低。

對于骨折風險非常高的患者，建議將骨合成代謝治療作為初始治療，以快速降低骨折風險。在許多國家，骨合成代謝藥物的治療期限為18-24個月，治療后有益作用不會持續(xù)。骨合成代謝藥物增加BMD和降低骨折風險的潛力可通過隨后的抗再吸收治療維持^{【Osteoporos. Int. 30, 3 (2019)】}。這種“骨合成代謝優(yōu)先/ osteoanabolics first”的方法顯示了有意思的結(jié)果，但對于大多數(shù)注冊的物質(zhì)和組合，無法進行頭對頭的比較^{【JCEM. 105, 964–965 (2020)】}。在大多數(shù)國家，從抗再吸收治療轉(zhuǎn)變?yōu)楣呛铣纱x治療不是一線選擇，除非已證實抗再吸收藥物治療失敗^{【Endocrinology 148, 2778–2787 (2007)】}。另外，骨合成代謝藥物的作用似乎取決于轉(zhuǎn)換前使用的抗再吸收藥物的特定性質(zhì)。在已接受雷洛昔芬治療的患者中，特立帕肽導致BMD增加，與未接受過治療的患者的結(jié)果相當^{【J. Bone Miner. Res. 19, 745–751 (2004)】}，已接受利塞膦酸治療（預治療）的患者也是如此^{【JCEM. 93, 852–860 (2008)】}。相比之下，與利塞膦酸鈉預治療相比，阿侖膦酸鈉后跟特立帕肽會減緩絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女的BMD增加^{【JCEM. 93, 3785–3793(2008)】}。在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的一項骨折終點研究中，特立帕肽的抗骨折療效在廣泛的患者設置中一致，包括未經(jīng)治療和已經(jīng)雙膦酸鹽治療的患者^{【J. Bone Miner. Res. 33, 783–794 (2018)】}。將絕經(jīng)后患者從特立帕肽轉(zhuǎn)換為地舒單抗可誘導BMD持續(xù)升高，而從地舒單抗轉(zhuǎn)換為特立帕肽與進行性或暫時性骨丟失相關(guān)^{【Lancet 386, 1147–1155 (2015)】}。

在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女中，當抗再吸收治療前給予羅莫單抗時，BMD的增加量大于用抗再吸收藥物預治療的患者^{【Osteoporos. Int. 33, 1243–1256 (2022)】}。在絕經(jīng)后低骨量婦女(T評分–2至–3.5)中，最初24個月使用羅莫單抗，隨后12個月使用地舒單抗，然后再接受12個月的羅莫單抗再激發(fā)的序貫治療，在羅莫單抗再激發(fā)期間可導致全髖關(guān)節(jié)和腰椎BMD進一步增加^{【Osteoporos. Int. 30, 2437(2019)】}。在經(jīng)雙膦酸鹽預治療（即已經(jīng)過雙膦酸鹽治療）的絕經(jīng)后婦女中研究了羅莫單抗與特立帕肽相比的作用^{【Lancet 390, 1585–1594 (2017)】}。結(jié)果與特立帕肽相比，使用羅莫單抗時BMD增加更明顯。然而，由于本研究中特立帕肽的治療持續(xù)時間為1年，可能錯過了骨合成代謝治療的全部作用。同樣，應謹慎解釋通過髖關(guān)節(jié)QCT有限元分析評估的觀察到的羅莫單抗對骨強度的優(yōu)越作用。

總之，根據(jù)薈萃分析，與單一治療相比，序貫治療被認為具有潛在產(chǎn)生額外健康獲益和成本效益的能力，并將進一步研究^{【Pharmacoeconomics 39, 181–209 (2021)】}。

聯(lián)合治療

研究抗再吸收和骨合成代謝聯(lián)合治療的效果導致相互矛盾的結(jié)果。在患有骨質(zhì)疏松癥的絕經(jīng)后婦女中，PTH(1-84)和阿侖膦酸鈉的早期聯(lián)合治療與BMD升高的相關(guān)性并不比單獨治療高^{【NEJM. 349, 1207–1215 (2003)】}。平行使用阿侖膦酸鈉似乎削弱了潛在的骨合成代謝作用。相比之下，利塞膦酸鈉和特立帕肽聯(lián)合治療增加了骨質(zhì)疏松男性患者腰椎和股骨頸的BMD，并使全髖關(guān)節(jié)的BMD增加高于單獨治療^{【Endocrine 44, 237–246 (2013)】}。當比較唑來膦酸(每年一次)和特立帕肽(每日一次)與單獨使用兩種藥物對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女BMD和BTM的影響時^{【J. Bone Miner. Res. 26, 503–511 (2011)】}，特立帕肽增加脊柱BMD的作用大于唑來膦酸，唑來膦酸增加髖部BMD的作用大于特立帕肽。當同時考慮脊柱和髖關(guān)節(jié)部位時，聯(lián)合治療提供了最大、最快速的增量。在患有骨質(zhì)疏松癥的絕經(jīng)后婦女中，特立帕肽和地舒單抗聯(lián)合治療顯示，與單獨使用兩種藥物相比，股骨頸、全髖關(guān)節(jié)和脊柱的BMD顯著升高^{【JCEM. 99, 1694–1700 (2014)】}。值得注意的是，這些研究中沒有一項能夠研究對骨折風險的可能影響；然而，與單獨使用唑來膦酸相比，特立帕肽與唑來膦酸的上述聯(lián)合治療與骨折減少相關(guān)，但是當與單獨使用特立帕肽相比時，未觀察到特立帕肽與唑來膦酸的差異^{【JCEM. 99, 1694–1700 (2014)】}。

需考慮的特定人群

年輕成年患者

骨折在兒童和青少年中并不少見，這主要是因為與老年人相比，他們的活動和冒險程度更高^{【Calcif. Tissue Int. 110, 546–561 (2022)】}，但脆性骨折也可能是一個重要的兒科問題。在年輕人中，未明確定義指示干預的閾值的BMD界限，因為低BMD可能反映低生理峰值骨量。50歲前發(fā)生的非創(chuàng)傷性骨折應啟動密切的診斷檢查，因為已知多種形式的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥會伴隨慢性疾病^{【Osteoporos. Int. 23, 2735–2748 (2012)】}。然而，一些患者表現(xiàn)出早發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，且無可識別的原發(fā)疾病。在這些患者中，已經(jīng)提出了潛在的遺傳決定因素，這可能得到一些家族累積的支持。在可能接受長期治療的年輕患者中，仔細的診斷，包括對潛在遺傳決定因素的處理方法，具有特殊的重要性^{【J. Oral. Maxillofac. Surg. 63, 1567–1575 (2005)】}。

特別是，繼發(fā)于閉經(jīng)和性腺功能減退或癌癥相關(guān)治療的骨質(zhì)疏松癥對肌肉和骨骼有獨立的影響^{【Arch. Osteoporos. 13, 83 (2018)；J. Bone Miner. Metab. 38, 385–391 (2020)】}。例如，在一項2019年前瞻性研究的薈萃分析中，與未使用激素避孕的女性相比，年輕女性使用聯(lián)合激素避孕對腰椎和其他部位的BMD變化率有負面影響^{【Clin. Endocrinol. 90, 517–524 (2019)】}。

由于不存在青少年RCT研究，因此在做出任何藥物治療決定之前，應考慮如何將BMD的潛在增加轉(zhuǎn)化為骨折風險降低、潛在不良作用和可能的致畸作用，且可能需要采取相應的避孕措施。治療方案與針對老年人的治療方案相似。所用劑量應根據(jù)絕經(jīng)后婦女的發(fā)現(xiàn)確定，但可能應處方盡可能短的時間內(nèi)，然后進行潛在的治療轉(zhuǎn)換，以保持骨增益和骨結(jié)構(gòu)^{【Osteoporos. Int. 23, 2735–2748 (2012)】}。

孕婦和哺乳期婦女

長期以來，在妊娠和哺乳期間，均有關(guān)于暫時性骨量丟失的記錄^{【Calcif. Tissue Int. 110, 531–545 (2022)】}。在極少數(shù)情況下，妊娠和哺乳相關(guān)的骨質(zhì)疏松癥(PLO/ pregnancy and lactation associated osteoporosis)會導致妊娠期或產(chǎn)后骨脆性，主要發(fā)生在小梁部位，且妊娠6年后仍有髖部骨折的風險。妊娠和哺乳期間骨骼鈣代謝的復雜上調(diào)包括母體循環(huán)中來自乳腺和胎盤組織的PTHrP效應，以及性腺激素的廣泛變化^{【JCEM. 105, 2487–2506 (2020)】}。破骨細胞介導的骨吸收增強和骨細胞的骨溶解可導致多發(fā)性(主要是椎體)骨折。在2019年對PLO的一項研究中，研究了組織水平的低骨重建率^{【J. Bone Miner. Res. 34, 1552–1561(2019)】}，精確定位成骨細胞的潛在功能缺陷。這一發(fā)現(xiàn)對于骨合成代謝藥物的治療反應很重要，骨合成代謝藥物是PLO的主要治療選擇。2021年的一項研究確定了與PLO相關(guān)的相關(guān)遺傳變異體。這種變異在PLO婦女中很常見，并且與疾病嚴重程度相關(guān)，這可能對診斷以及為受影響的婦女選擇可能的治療方案很重要^{【Bone 147, 115911 (2021)】}。哺乳期后，骨量和骨強度正?；謴停瑤醉椦芯可踔帘砻骶哂虚L期保護作用^{【Physiol. Rev. 96, 449–547 (2016)】}。然而，患有PLO的女性可能會出現(xiàn)多處椎骨骨折、劇烈疼痛、致殘和活動能力下降。研究顯示，BTM在妊娠期間會增加，隨后在哺乳期間會進一步增加數(shù)倍，特別是對于吸收標記物^{【Physiol. Rev. 96, 449–547 (2016)】}。然而，同一研究組在2019年進行的一項研究顯示，產(chǎn)次和哺乳時間與椎體和脆性骨折之間沒有長期關(guān)聯(lián)^{【Arch. Osteoporos. 14, 49 (2019)】}。

在PLO中，尚未對骨藥物進行RCT。在絕經(jīng)前和妊娠婦女中預防和治療骨質(zhì)疏松癥時，應始終考慮促骨性藥物的潛在致畸作用。其他非藥物治療方法可能包括營養(yǎng)和鈣營養(yǎng)補充措施，以及體育鍛煉和避免吸煙和飲酒等風險因素。

尚未報告胚胎發(fā)育期間暴露于雙膦酸鹽后出現(xiàn)嚴重致畸作用或母體問題^{【Horm. Mol. Biol. Clin. Investig. 40, 20190021 (2019)】}。2019年的另一項研究比較了使用雙膦酸鹽治療的婦女與對照婦女的妊娠情況，結(jié)果顯示，使用雙膦酸鹽治療的婦女新生兒并發(fā)癥發(fā)生率增加，但這種增加與系統(tǒng)性疾病的發(fā)生有關(guān)，而與雙膦酸鹽治療無關(guān)^{【Osteoporos. Int. 30, 221–229 (2019)】}。然而，僅在小型觀察性研究和病例報告中報告了PLO中雙膦酸鹽和特立帕肽治療對BMD的獲益^{【JBMR Plus 6, e10594 (2022)】}。

男性

男性患骨質(zhì)疏松癥或遭受低創(chuàng)傷性骨折的風險低于女性。這是因為男性通常具有較大直徑的骨骼，達到較高的峰值骨量，具有較少的與年齡相關(guān)的(即男性暫停)加速骨丟失，并且由于肌肉體積比女性大，跌倒的可能性較小^{【Bone 36, 978–986 (2005)】}。然而，男性的骨會發(fā)生與年齡相關(guān)的變化，如皮質(zhì)變薄伴皮質(zhì)孔隙率增加和小梁厚度損失，但小梁數(shù)量不會^{【LDE. 10, 273–283 (2022)】}。重要的是，在40-60%患有骨質(zhì)疏松性骨折的男性中，可以確定骨質(zhì)疏松癥的繼發(fā)原因^{【Endocr. Rev. 16, 87–116 (1995)】}。

與女性相比，骨質(zhì)疏松癥男性患者的藥物治療缺乏來自臨床試驗的可靠數(shù)據(jù)支持。大多數(shù)針對男性的研究旨在檢測BMD的變化，迄今為止，只有一項RCT研究將椎骨骨折作為主要終點。在此研究中，每年使用一次5 mg唑來膦酸可降低新的中重度椎體骨折的風險。在接受唑來膦酸治療的正常性腺和性腺功能減退研究參與者中，觀察到BMD在24個月內(nèi)持續(xù)升高^{【NEJM. 367, 1714–1723 (2012)】}。

骨質(zhì)疏松癥男性患者的較小RCT(例如，每日阿侖膦酸鈉^{【NEJM. 343, 604–610 (2000)】}和利塞膦酸鹽每周一次^{【J. Bone Miner. Res. 24, 719–725(2009)】}，均超過2年)，在所有檢測的骨骼部位顯示作為主要終點的BMD增加，與安慰劑相比發(fā)生率較低或椎骨骨折無變化。在為期1年的RCT研究中，在報告的1年治療期內(nèi)，地舒單抗治療使所有部位的男性BMD增加^{【JCEM. 97, 3161–3169 (2012)】}，一項兩年的研究也是如此^{【JCEM. 100, 1335–1342 (2015)】}。在雄激素缺乏的前列腺癌男性患者中，記錄了3年時地舒單抗對BMD和椎骨骨折的類似作用^{【NEJM. 361, 745–755 (2009)】}。一項研究探討了特立帕肽對低BMD男性患者的影響，該研究在11個月后提前終止，其依據(jù)是在大鼠中進行的一項毒理學研究中的骨肉瘤發(fā)生^{【J. Bone Miner. Res. 18, 9–17 (2003)】}。特立帕肽治療后的BMD較高，在研究結(jié)束時橈骨遠端沒有BMD變化。在一項為期12個月的RCT試驗中，對患有骨質(zhì)疏松癥的男性進行羅莫索單抗治療可改善腰椎和全髖關(guān)節(jié)的BMD(伴或不伴脆性骨折)^{【JCEM. 103, 3183–3193 (2018)】}；然而，該研究沒有針對骨折差異提供動力。

繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者

很大比例的骨質(zhì)疏松癥患者可能患有顯性或未檢出的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，或?qū)е缕浯嘈詳嗔扬L險的繼發(fā)因素^{【JBMR Plus 6, e10594 (2022)】}。

• 生活方式相關(guān)因素，如身體和肌肉健康或營養(yǎng)和激素平衡紊亂^{【Ann. Intern. Med. 167, ITC17–ITC31 (2017)】}。

• 某些疾病，如慢性腎病-礦物質(zhì)性骨病^{【Osteoporos. Int. 34, 467–477 (2023)】}或糖尿病^{【Nat. Rev. Endocrinol. 17, 685–697 (2021)】}(稱為“糖尿病性多孔癥”/ diabetoporosis)^{【Osteoporos. Int. 29, 2585–2596 (2018)】},會導致骨質(zhì)疏松癥。

• 此外，藥物相關(guān)的不良反應可能包括骨脆性；例如糖皮質(zhì)激素誘導的骨質(zhì)疏松癥，其由于骨惡化和增加的骨折風險而引起了很多關(guān)注^{【FE. 13, 908727 (2022)】}。

• 重要的是，脆性骨折是許多罕見疾病的重要特征^{【J. Bone Miner. Res. 37, 1623–1641 (2022)】}。

在繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的所有原因中，仔細的病史和體格檢查、適當?shù)挠跋駥W和實驗室檢查(包括BTM)以及可能的進一步評估是確定受影響患者個體治療策略的基礎。然而，大型研究，尤其是RCT，在許多這類疾病中很少，薈萃分析經(jīng)常包括觀察性研究，如近期的綜述文獻^{【BMJ Open 12, e062537 (2022)】}。盡管必須對根本原因進行治療，但如何針對骨質(zhì)疏松進行藥物治療將只能從(少數(shù))RCT和病例報告中獲得認知，包括個體骨轉(zhuǎn)換的知識(通過BTM檢測)，以協(xié)助決定骨合成代謝(特立帕肽)或抗再吸收(雙膦酸鹽或地舒單抗)或替代藥物。盡管已在許多繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥中顯示了這些藥物的安全性和療效，但仍需開展更多研究，以支持在各種臨床環(huán)境中進行長期治療和監(jiān)測。

未來方面

新的治療方案

基于骨質(zhì)疏松癥病因的多樣性以及分子和細胞生物學的新進展，除了傳統(tǒng)方法之外，還研究了新的治療方案^{【Pract. Res. Clin. Rheumatol. 36, 101791 (2022)；Aging Clin. Exp. Res. 34, 2625–2634 (2022)】}。間充質(zhì)干細胞(MSCs)在嚙齒動物和其他骨質(zhì)疏松動物模型的臨床前研究中顯示出良好的結(jié)果，其中MSC移植可增強成骨分化，減少骨結(jié)構(gòu)惡化，增加BMD^{【Cell Prolif. 54, e12956 (2021)】}。在人類中，已經(jīng)努力實施用于變性和炎性病癥的MSC移植^{【Stem Cell Res. Ther. 10, 143(2019)】}；但是，會出現(xiàn)明顯的不良反應。對于骨質(zhì)疏松癥的治療，目前正在研究單次靜脈輸注1億個同種異體成人臍帶間充質(zhì)干細胞的安全性和療效(NCT05152381)^{【US National Library of Medicine. ClinicalTrials.gov】}，第一個結(jié)果預計在2026年。

另一種方法是使用細胞外小泡(EVs/ extracellular vesicles)，其由MSCs分泌以促進細胞間的通訊^{【Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 30, 255–289(2014)】}。MSC衍生的EVs在體外促進成骨細胞活性和分化，在體內(nèi)刺激大鼠骨再生^{【Sci. Rep. 6, 21961 (2016)】}。與在MSC移植臨床前研究中觀察到的情況相比，這種EV治療顯示出不良作用少的特征^{【J. Cell. Mol. Med. 22, 3751–3757 (2018)；Cell 164, 1226–1232 (2016)】}。然而，在潛在臨床試驗開始之前，仍需要進行大量基礎研究。

對于更傳統(tǒng)的方法，卵泡刺激素(FSH)已被確定為可能導致絕經(jīng)后骨質(zhì)流失^{【Cell 125, 247–260 (2006)】}。臨床前和臨床研究表明，阻斷FSH作用可防止骨丟失、脂肪組織和血清膽固醇增加^{【BJU Int. 123, 602–611 (2019)；Cell Res. 29, 151–166 (2019)】}以及神經(jīng)變性病癥^{【Nature 603, 470–476 (2022)】}。2020年開發(fā)了同類首個（first-in-class）人源化表位特異性FSH阻斷抗體(MS-Hu6)，使該抗體成為未來人類骨質(zhì)疏松研究的幾個有希望的候選抗體之一^{【eLife 11, e78022 (2022)】}。

另一種方法可能是個體化雙膦酸鹽劑量調(diào)整(例如，基于BTM監(jiān)測)，以允許比目前實現(xiàn)的更個性化的現(xiàn)實生活中的雙膦酸鹽治療。由于其復雜性和可行性，目前缺乏相關(guān)的臨床研究。

用于診斷和監(jiān)測的新生物標志物

全世界已經(jīng)在使用實驗室參數(shù)，如BTM的血清水平。然而，還需要對這些生物標志物中的一些進行協(xié)調(diào)和標準化，而且還需要在骨質(zhì)疏松癥的診斷和監(jiān)測以及藥物治療期間的相應變化中使用新的可靠的生物標志物。在骨穩(wěn)態(tài)中具有確定作用的分子，如dickkopf 1和硬化素^{【Calcif. Tissue Int. 112, 243–257 (2023)】}，可能對骨和血管疾病的臨床方法越來越感興趣。此外，已經(jīng)研究了許多其他標記物的特異性和可靠性，以監(jiān)測和預測來自不同區(qū)域的骨特性的變化^{【Front. Immunol. 10, 1408 (2019)】}。

遺傳學研究：

• 有助于了解罕見骨質(zhì)疏松癥實體的遺傳背景^{【Br. Med. J. 362, k3225(2018)】}，

• 而且在一般人群中，伴隨著多基因風險評分的不斷發(fā)展^{【PLoS Med. 17, e1003152 (2020)】}。

• 表觀遺傳學研究也分析了microRNA在骨轉(zhuǎn)換和疾病中的表達^{【Bone 145, 115787 (2021).】}，有望明確監(jiān)測對象；例如

  n監(jiān)測地舒單抗治療的小型研究^{【JCEM. 108, 1154–1165 (2022)】}，
  n糖尿病^{【Bone 158, 116308 (2022)】}
  n來自Framingham隊列的使用β-阻斷劑的患者^{【J. Bone Miner. Res. 36, 110–122 (2021)】}。
• 進一步的生物標記，如長的非編碼RNA（long non-coding RNA）^{【Mol. Med. 27, 122 (2021)】}或EVs，可能在肌肉骨骼老化中起作用^{【JBMR Plus 6, e10686(2022)】}，并且將在骨實驗室表征和治療監(jiān)測中開辟新的策略。

總之，任何組學技術(shù)，包括蛋白質(zhì)組學和代謝組學，都可以揭示骨和相關(guān)組織的新標記物。重要的是，作為一個整體的肌肉骨骼系統(tǒng)和其他相應的器官系統(tǒng)，包括腸道微生物群，對于開發(fā)骨質(zhì)疏松癥的新生物標志物將是最感興趣的^{【FE. 12, 720728 (2021)】}。

結(jié)論

骨質(zhì)疏松癥是一種無癥狀疾病，對個體患者生活和社會經(jīng)濟方面都有重大影響。更具戰(zhàn)略性的研究和個體化的骨質(zhì)疏松癥治療對數(shù)百萬相關(guān)人員來說至關(guān)重要。此外，需要國際社會就干預閾值、治療指征、治療持續(xù)時間或劑量、藥物選擇和監(jiān)測達成共識。此外，還需要考慮療效概況、治療毒性、經(jīng)濟可行性、可及性和其他社會經(jīng)濟因素^{【Cells 11, 2308 (2022)】}。然而，患者管理應從廣泛的人群信息和教育開始，包括患者組織。需要新的早期識別策略來預防原發(fā)性骨折，但至少應預防繼發(fā)性脆性骨折事件。因此，發(fā)達國家所推崇骨折聯(lián)絡服務（fracture liaison services）對于提供早期和有指導的預防策略或優(yōu)化骨質(zhì)疏松癥患者的治療選擇、耐受性、依從性以及成功的治療結(jié)果至關(guān)重要^{【BMC Musculoskelet. Disord. 22, 913 (2021)】}。

陳康 2023-09

內(nèi)分泌代謝病疾病 @CK醫(yī)學

內(nèi)分泌代謝病知識架構(gòu) @CK醫(yī)學

內(nèi)分泌代謝病分級診療 @CK醫(yī)學

CK注：本公眾號為什么重視指南或共識的推廣？

其實能忍受上面如此枯燥的?？苾?nèi)容并且看到這個“PS”的，基本只剩下內(nèi)分泌的?？漆t(yī)生了，但是，如果你是非內(nèi)分泌專科醫(yī)生，竟然也對這些內(nèi)容如此感興趣以至于看到了這兩段PS的內(nèi)容，甚至還想加群，那就按照PS中的步驟來吧，歡迎你