理化學(xué)研究所(理研)生命功能科學(xué)研究中心表觀遺傳控制研究小組(研究當(dāng)時(shí))的梅原崇史小組組長(zhǎng)(研究當(dāng)時(shí)，現(xiàn)創(chuàng)藥蛋白質(zhì)分析基礎(chǔ)單元高級(jí)研究員)、南德斯研究員(研究當(dāng)時(shí))、 生命醫(yī)科學(xué)研究中心表基因組技術(shù)研究小組(研究當(dāng)時(shí))的蓑田亞希子小組組長(zhǎng)(研究當(dāng)時(shí)，現(xiàn)radouboud大學(xué)副教授)、古關(guān)明彥副中心長(zhǎng)(免疫器官形成研究小組組長(zhǎng))、名古屋大學(xué)研究生院醫(yī)學(xué)系研究科腫瘤生物學(xué)教授近藤豐等共同研究小組， 通過以組蛋白[2]H4的高乙?；痆3]狀態(tài)為指標(biāo)重新定義強(qiáng)烈活化癌基因等表達(dá)的超級(jí)增強(qiáng)子，發(fā)現(xiàn)了與癌細(xì)胞干細(xì)胞[4]的控制相關(guān)的超級(jí)增強(qiáng)子。 在癌癥等疾病細(xì)胞中可以看到特定基因的表達(dá)失控的狀態(tài)，這被認(rèn)為是與細(xì)胞增殖等相關(guān)的基因的控制區(qū)域形成超級(jí)增強(qiáng)子的原因之一。 到目前為止，超級(jí)增強(qiáng)子作為濃縮了在癌細(xì)胞中高表達(dá)的BRD4[5]等蛋白質(zhì)、表基因組[6]的構(gòu)成蛋白質(zhì)組蛋白H3的第27個(gè)蓖麻毒素殘基的乙?；? H3K27ac )的表基因組的區(qū)域 此次，共同研究小組利用人的癌細(xì)胞株膠質(zhì)母瘤細(xì)胞[4]，以組蛋白H4的第5個(gè)和第8個(gè)蓖麻毒素殘基的乙?；? H4K5acK8ac )為指標(biāo)，開發(fā)了鑒定在癌癥等疾病細(xì)胞中特異性發(fā)揮作用的基因的新方法。 本研究刊登在科學(xué)雜志《BMC Genomics》在線版( 9月27日)上。

背景

我們的每一個(gè)細(xì)胞中含有的人類基因組DNA中存在約2萬種基因。 這些基因不能同時(shí)發(fā)揮作用，而是有調(diào)節(jié)每個(gè)細(xì)胞決定的基因在何時(shí)何地表達(dá)的機(jī)制。 其中之一是由一種叫做組蛋白的蛋白質(zhì)進(jìn)行的調(diào)節(jié)。 組蛋白作為4種核心蛋白質(zhì)( H2A、H2B、H3、H4 )各兩個(gè)組合而成的8聚體存在，通過像枕一樣纏繞DNA，將長(zhǎng)的DNA收納在核內(nèi)(圖1中為染色質(zhì)[2]結(jié)構(gòu)) 組蛋白受到乙?；图谆痆7]等修飾，改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)，調(diào)控著基因組DNA特定區(qū)域中基因的表達(dá)。 對(duì)組蛋白的化學(xué)修飾是可以撤消的(可逆的)，與對(duì)DNA的可逆化學(xué)修飾甲基化一起被稱為“表觀遺傳控制”。 表觀遺傳學(xué)控制與個(gè)體一生中不變的DNA的堿基序列不同，是可逆地控制遺傳信息的結(jié)構(gòu)。 眾所周知，組蛋白對(duì)H3和H4的乙?；揎椩谌祟惖谋碛^遺傳學(xué)調(diào)控中起著重要的作用。 特別是，在存在于H4的n末端側(cè)的兩個(gè)蓖麻毒素殘基[8](K5和K8 )同時(shí)被乙?；母咭阴；癄顟B(tài)( H4K5acK8ac )的組蛋白上，在癌細(xì)胞中高表達(dá)的BRD4等蛋白質(zhì)結(jié)合，活化癌基因的表達(dá)(圖1下)。

圖1染色質(zhì)結(jié)構(gòu)與組蛋白高乙?；?/span>

將由4種核心蛋白質(zhì)( H2A、H2B、H3、H4 )各兩個(gè)組合而成的8聚體上纏繞的DNA稱為核小體，這是染色質(zhì)的單位結(jié)構(gòu)(上)。 各組蛋白受到乙酰化和甲基化等修飾，特別是存在于H4的n -末端的兩個(gè)蓖麻毒素殘基( K5和K8 )同時(shí)被乙?；?，稱為高乙酰化狀態(tài)( H4K5acK8ac ) (下)。

在特定細(xì)胞中表達(dá)特別多的基因具有在控制其表達(dá)的DNA區(qū)域具有多個(gè)被稱為增強(qiáng)子[1]的序列的特征。 具有這種長(zhǎng)調(diào)控序列的DNA區(qū)域被稱為“超級(jí)增強(qiáng)子”，多見于對(duì)細(xì)胞分化和功能重要的基因附近，逐漸明白也與癌基因的活化有關(guān)。 由于認(rèn)為超級(jí)增強(qiáng)子組蛋白多經(jīng)化學(xué)修飾，因此在以往的研究中，超級(jí)增強(qiáng)子被發(fā)現(xiàn)是與乙?；吐槎舅亟Y(jié)合的蛋白質(zhì)BRD4的定位、作為活化染色質(zhì)指標(biāo)的組蛋白H3的第27個(gè)蓖麻毒素殘基的乙?；? H3K27ac )等濃縮的基因組區(qū)域。但是最近有報(bào)告顯示，H3K27ac并不一定是基因表達(dá)活化所必需的。 這意味著，通過傳統(tǒng)方法找到的超級(jí)增強(qiáng)子可能包含不起作用的內(nèi)容。 另一方面，與BRD4結(jié)合的H4K5acK8ac可以作為超級(jí)增強(qiáng)子的標(biāo)記，但由于僅通過BRD4的定位無法特異性地檢測(cè)出H4K5acK8ac，因此很難精密確定想調(diào)查的細(xì)胞的表基因組的哪里形成了超級(jí)增強(qiáng)子。

研究方法和成果

聯(lián)合研究小組在迄今為止的研究中，開發(fā)了在試管內(nèi)再現(xiàn)組蛋白H4的各種乙酰化狀態(tài)的技術(shù)，應(yīng)用該技術(shù)開發(fā)了選擇性識(shí)別H4K5acK8ac的單克隆抗體[9] (注1、2 )。 本研究使用該抗體、識(shí)別H3K27ac的抗體、識(shí)別BRD4的抗體等，使用作為難治性癌的膠質(zhì)母瘤的細(xì)胞株，以精密確定在人膠質(zhì)母瘤細(xì)胞的表基因組的哪里形成了超級(jí)增強(qiáng)子為目標(biāo)。首先，使用上述抗體的染色質(zhì)免疫沉淀堿基序列測(cè)定( ChIP-seq )法ChIP-seq對(duì)于在膠質(zhì)瘤的干細(xì)胞株( GSC )、膠質(zhì)瘤細(xì)胞株( U87 )、小膠質(zhì)細(xì)胞株( C13 )中形成了什么樣的組蛋白修飾模式 結(jié)果，檢測(cè)到h4k 5a CK 8a-c的大多數(shù)表基因組區(qū)與h3k 27a-c、組蛋白H3的K4的三甲基化( H3K4me3)、BRD4的定位分別重疊，但與只檢測(cè)到h4k 5a CK 8a-c的表基因組區(qū)、或 這種趨勢(shì)在三種細(xì)胞株中都有出現(xiàn)。 此外，由于能夠看到特定組蛋白修飾模式的表基因組區(qū)域的數(shù)量在細(xì)胞株之間存在很大差異，因此發(fā)現(xiàn)以H4K5acK8ac為代表的組蛋白修飾在表基因組中的位置在每個(gè)細(xì)胞株中存在很大差異。

圖2膠質(zhì)母瘤相關(guān)細(xì)胞中組蛋白H4高乙?；推渌M蛋白修飾的分布

圖3膠質(zhì)瘤干細(xì)胞株中H4K5acK8ac和BRD4的共定位及結(jié)合抑制劑的影響

• a ) H4K5acK8ac與H3K27ac的比例及其與BRD4的共定位相關(guān)性分析。 橫軸log2FC(fold change )顯示了H4K5acK8ac的ChIP-seq峰強(qiáng)度相對(duì)于H3K27ac的ChIP-seq峰強(qiáng)度的對(duì)數(shù)比。 組1至6中，越是右側(cè)的組，H4K5acK8ac相對(duì)于H3K27ac的比例越高。 可知與富含H3K27ac的組1相比，富含H4K5acK8ac的組4至6與BRD4的共定位性更高。 b )添加BRD4抑制劑JQ1引起啟動(dòng)子和增強(qiáng)子區(qū)ChIP-seq峰的變化。 ChIP-seq中使用的檢測(cè)抗體如各面板的左上方所示。 圖表顯示了與峰的位置一致并進(jìn)行了平均化的ChIP-seq數(shù)據(jù)，黑色表示沒有JQ1，紅色表示有JQ1的數(shù)據(jù)。 峰值越高，表示檢測(cè)抗體對(duì)應(yīng)的乙?；揎椈虻鞍踪|(zhì)存在頻率越高。 峰中心表示為0，峰上游或下游相距5kb (千基，1b表示一個(gè)堿基對(duì))的位置表示為±5kb。 添加JQ1后，BRD4抗體獲得的ChIP-seq峰顯著減少。 這意味著BRD4和表基因組的結(jié)合幾乎消失。 另一方面，用H4K5acK8ac抗體得到的峰即使添加JQ1也沒有減少。 從這些結(jié)果可知，即使沒有BRD4的結(jié)合，也維持H4K5acK8ac。

此外，為了驗(yàn)證H4K5acK8ac是否成為超級(jí)增強(qiáng)子的指標(biāo)，我們按照H4K5acK8ac和H3K27ac數(shù)量從多到少的順序?qū)υ鰪?qiáng)子區(qū)域進(jìn)行了排序(圖4 )。 這些乙?；揎椞貏e多的區(qū)域被認(rèn)為是明顯提高基因表達(dá)的超級(jí)增強(qiáng)子。 以H4K5acK8ac和H3K27ac各自的數(shù)量為指標(biāo)對(duì)該超級(jí)增強(qiáng)子進(jìn)行判定，調(diào)查被判定為超級(jí)增強(qiáng)子的區(qū)域所控制的靶基因時(shí)(圖4A、c )，約半數(shù)的超級(jí)增強(qiáng)子區(qū)域與控制靶基因重復(fù)，但約4成的超級(jí)增強(qiáng)子區(qū)域和控制靶基因僅在H4K5acK8ac或H3K27ac的某一指標(biāo)中發(fā)現(xiàn)(圖4B )。

圖4通過以4 H4K5acK8ac為指標(biāo)的排序重新定義超級(jí)增強(qiáng)子

以H4K5acK8ac(A )或H3K27ac(C )的信號(hào)為指標(biāo)對(duì)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的增強(qiáng)子進(jìn)行了排序。 特別是信號(hào)數(shù)量多的超級(jí)增強(qiáng)子及其調(diào)控靶基因分別顯示在圖中。 橫軸表示從較少的一方開始排列檢測(cè)出的縱軸信號(hào)數(shù)時(shí)的順序。 圖的右側(cè)顯示了各個(gè)超級(jí)增強(qiáng)子控制的代表性基因。 基因右側(cè)括號(hào)內(nèi)的數(shù)字表示從縱軸信號(hào)數(shù)多的一方開始排列時(shí)的順序。 基因的顏色為，紅色為僅在H4K5acK8ac排序中發(fā)現(xiàn)超級(jí)增強(qiáng)子的控制靶基因，藍(lán)色為僅在H3K27ac排序中發(fā)現(xiàn)超級(jí)增強(qiáng)子的控制靶基因，黑色為在兩者排序中共同發(fā)現(xiàn)超級(jí)增強(qiáng)子的控制靶基因 本圖( b )顯示的是用H4K5acK8ac或H3K27ac判定的超級(jí)增強(qiáng)子(峰)的數(shù)量和調(diào)控靶基因的數(shù)量。

根據(jù)H4K5acK8ac和H3K27ac指標(biāo)判斷的近半數(shù)超級(jí)增強(qiáng)子不同，驗(yàn)證了僅在兩者各自指標(biāo)中被判斷為超級(jí)增強(qiáng)子的區(qū)域的作用。 在由H4K5acK8ac指標(biāo)判定的超增強(qiáng)子中，基于CRISPR/Cas9方法的基因組編輯[12]中缺失了控制癌基因( MYCN和NFIC )的、在H4K5acK8ac數(shù)量上位于前列的超級(jí)增強(qiáng)子，并驗(yàn)證了其影響。結(jié)果表明，超級(jí)增強(qiáng)子缺失不僅會(huì)顯著減少M(fèi)YCN和NFIC的表達(dá)，而且會(huì)顯著降低膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的細(xì)胞增殖能力，與膠質(zhì)瘤干細(xì)胞性相關(guān)的其他基因的表達(dá)也會(huì)顯著減少。 此外，膠質(zhì)瘤的干細(xì)胞會(huì)形成細(xì)胞粘附在一起的細(xì)胞團(tuán)，但如果缺乏控制MYCN和NFIC的超級(jí)增強(qiáng)子，細(xì)胞團(tuán)的形成能力也會(huì)明顯降低(圖5 )。 另一方面，對(duì)根據(jù)H3K27ac指標(biāo)被特異性判定為超級(jí)增強(qiáng)子的多個(gè)基因組DNA區(qū)域也進(jìn)行了同樣的研究，但據(jù)本研究調(diào)查，沒有發(fā)現(xiàn)與用H4K5acK8ac指標(biāo)判定的超級(jí)增強(qiáng)子相同的傾向。

圖5以5 H4K5acK8ac為指標(biāo)發(fā)現(xiàn)的超級(jí)增強(qiáng)子對(duì)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞性的干預(yù)

基因組編輯缺失癌基因超級(jí)增強(qiáng)子的膠質(zhì)瘤干細(xì)胞株的相位差圖譜。 光柵尺表示50微米( m，1 m為百萬分之一米)。 未進(jìn)行基因組編輯的細(xì)胞株(左)形成了作為培養(yǎng)干細(xì)胞特征的細(xì)胞塊，與此相對(duì)，如果使控制MYCN (中)和NFIC (右)的超級(jí)增強(qiáng)子在基因組編輯中缺失，細(xì)胞塊的形成能力就會(huì)降低。

這些分析結(jié)果表明，除了以往的表基因組研究中作為超級(jí)增強(qiáng)子的判定標(biāo)準(zhǔn)之一的H3K27ac之外，H4K5acK8ac的檢測(cè)還是精密判定超級(jí)增強(qiáng)子的有效方法(圖6 )。

圖6以組蛋白H4高乙?；癄顟B(tài)為指標(biāo)的超級(jí)增強(qiáng)子的判定方法

作為活化染色質(zhì)指標(biāo)的H3K27ac判定的超級(jí)增強(qiáng)子，沒有與和癌癥關(guān)系密切的BRD4結(jié)合，而且即使在基因組編輯中缺失也仍然維持著癌癥干細(xì)胞性。 另一方面，在H4K5acK8ac中判定的超級(jí)增強(qiáng)子是BRD4結(jié)合的靶，如果在基因組編輯中缺失，則會(huì)喪失癌干細(xì)胞性。

• 注1 ) 2018年8月8日新聞發(fā)布會(huì)“檢測(cè)'癌癥表基因組’的新方法” 注2 ) 2020年11月26日新聞發(fā)布會(huì)《表基因組調(diào)控的轉(zhuǎn)錄方程式》

今后的期待

超級(jí)增強(qiáng)子作為在癌細(xì)胞和炎癥等疾病中失控疾病相關(guān)基因表達(dá)的一個(gè)原因，近年來備受關(guān)注。 在超級(jí)增強(qiáng)子的形成中，關(guān)鍵是許多癌細(xì)胞共同表達(dá)的BRD4等蛋白質(zhì)與表基因組的乙?；瘏^(qū)域結(jié)合。 但是，領(lǐng)導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)表基因組研究的國(guó)際聯(lián)盟注3，4 )推薦的分析組蛋白的乙?；揎梼H限于H3K27ac和組蛋白H3的第9個(gè)蓖麻毒素殘基的乙?；? H3K9ac )。 組蛋白的乙?；揎棾薍3K27ac和H3K9ac以外，還已知在許多組蛋白和殘基中發(fā)生，特別是組蛋白H4的高乙?；揎棻徽J(rèn)為是在使母細(xì)胞繼承表基因組信息、激活基因轉(zhuǎn)錄方面的重要修飾。注5 ) 本研究表明，以組蛋白H4的高乙?；揎桯4K5acK8ac為指標(biāo)的超級(jí)增強(qiáng)子的判定方法具有比傳統(tǒng)的超級(jí)增強(qiáng)子的判定方法更好的特點(diǎn)。 在這次的研究中，選擇了難治性疾病的一種膠質(zhì)母瘤細(xì)胞作為模型系統(tǒng)，但是本方法無論細(xì)胞種類都可以利用。 今后，通過用這次開發(fā)的方法重新定義存在于各種疾病細(xì)胞中的超級(jí)增強(qiáng)子，可以期待與至今為止沒有發(fā)現(xiàn)的疾病控制基因的發(fā)現(xiàn)和疾病狀態(tài)的精密診斷技術(shù)的開發(fā)相聯(lián)系。

• 
  注3 )NIH Roadmap Epigenomics Mapping Consortium

• 
  注4 )International Human Epigenome Consortium（IHEC）

• 
  注5 )2023年7月17日プレスリリース「遺伝子発現(xiàn)を制御するエピゲノムの複製と転寫」

補(bǔ)充說明

• 1 .超級(jí)增強(qiáng)子、增強(qiáng)子、啟動(dòng)子 具有調(diào)控基因表達(dá)功能的DNA序列。 主要位于遠(yuǎn)離基因主體部分的上游和下游，改變基因轉(zhuǎn)錄效率的特定DNA序列中，提高轉(zhuǎn)錄效率的部分稱為“增強(qiáng)子區(qū)域(序列)”。 在由多個(gè)增強(qiáng)子區(qū)域構(gòu)成的長(zhǎng)DNA區(qū)域中強(qiáng)烈提高轉(zhuǎn)錄效率的部分被稱為“超級(jí)增強(qiáng)子”。 另一方面，在基因組DNA上開始轉(zhuǎn)錄RNA的位置附近，具有表達(dá)基因功能的部分稱為啟動(dòng)子區(qū)域(序列)。 2 .組蛋白、染色質(zhì) 通過纏繞DNA而將長(zhǎng)大的DNA收納在核內(nèi)的蛋白質(zhì)稱為組蛋白。 代表性的組蛋白有H1、H2A、H2B、H3、H4 5種，H2A、H2B、H3、H444種(核心組蛋白)各2個(gè)聚集在一起形成組蛋白8聚體。 DNA纏繞在組蛋白8聚體周圍的結(jié)構(gòu)稱為核小體。 以核小體為基本單位的基因組DNA和蛋白質(zhì)的高級(jí)復(fù)合體稱為染色質(zhì)。 3 .乙酰化 分子上結(jié)合乙?；? CH3CO-)的反應(yīng)。 組蛋白通過乙?；D(zhuǎn)移酶和脫乙酰酶，在蓖麻毒素殘基的側(cè)鏈上受到可逆的乙?；揎棥?組蛋白被乙?；揎椀娜旧|(zhì)控制的基因通常轉(zhuǎn)錄激活。 4 .干細(xì)胞性，膠質(zhì)瘤細(xì)胞 膠質(zhì)瘤是腦內(nèi)生成的惡性度高的腫瘤之一。 膠質(zhì)瘤組織內(nèi)部存在未分化狀態(tài)的膠質(zhì)瘤干細(xì)胞。 這個(gè)細(xì)胞具備即使反復(fù)細(xì)胞增殖也維持未分化狀態(tài)的被稱為干細(xì)胞性的性質(zhì)。 在以膠質(zhì)瘤為首的許多癌癥組織中發(fā)現(xiàn)了具有干細(xì)胞性質(zhì)的癌癥干細(xì)胞，這被認(rèn)為與癌癥的發(fā)病和復(fù)發(fā)有關(guān)。 5.BRD4 一種蛋白質(zhì)，具有與存在于人核內(nèi)的部分蛋白質(zhì)共同包含的溴結(jié)構(gòu)域和剩余末端( bromo domain and extra-terminal domain:bet結(jié)構(gòu)域)。 人類已知4種( BRD2、BRD3、BRD4、BRDT )含BET結(jié)構(gòu)域蛋白質(zhì)。 BRD4在許多癌細(xì)胞中高表達(dá)并參與腫瘤促進(jìn)基因的表達(dá)調(diào)節(jié)，因此被認(rèn)為是以NUT中線癌( NMC )和急性骨髓性白血病( AML )為代表的癌癥治療靶點(diǎn)。 6 .表基因組 相對(duì)于指細(xì)胞內(nèi)所有DNA的堿基序列信息的“基因組”，通過DNA和組蛋白的化學(xué)修飾等存儲(chǔ)細(xì)胞個(gè)性的信息被稱為“表基因組”。 表基因組的模式每個(gè)細(xì)胞都有其特征。 本研究將組蛋白H4高乙?；揎? H4K5acK8ac )的信息與組蛋白H3的第27個(gè)蓖麻毒素乙?；? H3K27ac )等其他組蛋白修飾等信息進(jìn)行了比較分析。 7 .甲基化 分子上結(jié)合甲基( CH3-)的反應(yīng)。 組蛋白通過甲基轉(zhuǎn)移酶和去甲基化酶，在蓖麻毒素殘基和精氨酸殘基的側(cè)鏈上受到可逆的甲基化修飾。 組蛋白被甲基化染色質(zhì)控制的基因依賴于甲基化殘基的種類、位置和程度，轉(zhuǎn)錄被激活或抑制。 8 .蓖麻毒素殘基 構(gòu)成蛋白質(zhì)的氨基酸之一。 1個(gè)字符簡(jiǎn)稱為k。 因?yàn)閭?cè)鏈帶有氨基，所以作為蛋白質(zhì)中的殘基成為對(duì)氨基進(jìn)行乙?；图谆揎椀哪繕?biāo)。 9 .單克隆抗體 是指與蛋白質(zhì)等特定生物分子特異性結(jié)合的抗體中，由抗體產(chǎn)生細(xì)胞和癌細(xì)胞融合的雜交瘤產(chǎn)生的抗體。 抗體產(chǎn)生細(xì)胞主要產(chǎn)生一種抗體，因此可以獲得大量特定類型的抗體。 10 .染色質(zhì)免疫沉淀堿基測(cè)序( ChIP-seq )方法 用抗體免疫沉降染色質(zhì)中含有的分子，解讀該區(qū)域DNA序列的方法。 使用新一代序列發(fā)生器，通過并行處理解讀和分析共沉淀的數(shù)千萬條至數(shù)億條DNA序列片段的方法稱為ChIP-seq法。 將ChIP-seq方法應(yīng)用于表基因組分析，可以高分辨率檢測(cè)存在特定表基因組修飾的基因組區(qū)域。 ChIP是染色質(zhì)免疫沉淀的Chromatin immunoprecipitation的縮寫。 11.JQ1 與BRD4等含BET結(jié)構(gòu)域蛋白質(zhì)的乙?；吐槎舅刈R(shí)別位點(diǎn)結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性抑制組蛋白與含BET結(jié)構(gòu)域蛋白質(zhì)結(jié)合的低分子。 JQ1及其類似物對(duì)大多數(shù)癌癥和炎癥等的治療效果備受期待。 12.CRISPR/Cas9法基因組編輯 通過切割基因組DNA中任意DNA區(qū)域來局部改變基因組DNA的方法。 使用將識(shí)別基因組中目標(biāo)序列的導(dǎo)向RNA與DNA切割酶的一種Cas9蛋白質(zhì)復(fù)合體化而成的酶。 本研究中，部分缺失了構(gòu)成超級(jí)增強(qiáng)子的DNA序列，驗(yàn)證了細(xì)胞內(nèi)的功能。

聯(lián)合研究組

理化研究所 生命功能科學(xué)研究中心 表觀遺傳學(xué)控制研究小組(研究當(dāng)時(shí)) 團(tuán)隊(duì)領(lǐng)導(dǎo)(研究當(dāng)時(shí))梅原崇史 (現(xiàn)創(chuàng)藥蛋白質(zhì)分析基礎(chǔ)單元高級(jí)研究員) 研究員(研究當(dāng)時(shí)) Nando D. Das 技師(研究當(dāng)時(shí))渡邊壽美 生命醫(yī)學(xué)科學(xué)研究中心 表基因組技術(shù)研究小組(研究當(dāng)時(shí)) 團(tuán)隊(duì)領(lǐng)導(dǎo)(研究當(dāng)時(shí))蓑田亞希子 (現(xiàn)拉德鮑多大學(xué)(荷蘭)副教授) 研究員(研究當(dāng)時(shí)) Jen-Chien Chang 特別研究員(研究當(dāng)時(shí)) S. Tomas Kelly 基因組信息分析小組 團(tuán)隊(duì)領(lǐng)導(dǎo)Chung-Chau Hon 特別研究員(研究當(dāng)時(shí)) Marina Lizio 基因組控制網(wǎng)絡(luò)研究小組 研究員Bogumil Kaczkowski 生命醫(yī)學(xué)科學(xué)研究中心 副中心主任古關(guān)明彥 (免疫器官形成研究小組組長(zhǎng)) 免疫器官形成研究小組 研究員伊藤伸介 名古屋大學(xué) 研究生醫(yī)學(xué)系研究科腫瘤生物學(xué) 教授近藤豐 助教(研究當(dāng)時(shí))勝島啟佑 未來社會(huì)創(chuàng)造機(jī)構(gòu) 特任教授夏目敦至

研究支援

本研究涉及日本學(xué)術(shù)振興會(huì)( JSPS )科研經(jīng)費(fèi)資助事業(yè)學(xué)術(shù)變革領(lǐng)域( a )“從DNA物性理解的基因組學(xué)(領(lǐng)域代表者:西山朋子)”，同基礎(chǔ)研究( b )“操作在癌細(xì)胞中頑強(qiáng)維持的超乙?；砘蚪M(研究代表者:梅原崇史) 同基礎(chǔ)研究( c )“以高乙酰化組蛋白H4為指標(biāo)的活化增強(qiáng)子的再定義(研究代表者: NAND das )”，日本醫(yī)療研究開發(fā)機(jī)構(gòu)( AMED )新一代癌癥醫(yī)療創(chuàng)制研究事業(yè)“以與癌細(xì)胞分化控制相關(guān)的表基因組為目標(biāo)的創(chuàng)新療法的開發(fā)(研究代表者:近藤豐 AMED創(chuàng)新前沿研發(fā)支持事業(yè)( AMED-CREST )“基于表基因組研究的診斷·治療新技術(shù)的創(chuàng)造(研究綜述:山本雅之)”的研究課題“表觀遺傳增強(qiáng)子動(dòng)態(tài)調(diào)控機(jī)制的闡明及其在細(xì)胞功能調(diào)控中的應(yīng)用(研究代表者:古關(guān)明彥) 科學(xué)技術(shù)振興機(jī)構(gòu)( JST )戰(zhàn)略性創(chuàng)造·研究推進(jìn)事業(yè)·個(gè)人型研究( PRESTO，先驅(qū))“細(xì)胞功能的構(gòu)成性理解和控制(研究領(lǐng)域總結(jié):上田泰己)”的研究課題“'表核苷酸體’的精密重構(gòu)引起的基因表達(dá)·控制分析(研究者:梅原崇史)”等的資助下進(jìn)行。

原論文信息

• Nando D. Das, Jen-Chien Chang, Chung-Chau Hon, S. Thomas Kelly, Shinsuke Ito, Marina Lizio, Bogumil Kaczkowski, Hisami Watanabe, Keisuke Katsushima, Atsushi Natsume, Haruhiko Koseki, Yutaka Kondo, Aki Minoda and Takashi Umehara*, "Defining super-enhancers by highly ranked histone H4 multi-acetylation levels identifies transcription factors associated with glioblastoma stem-like properties", BMC Genomics, 10.1186/s12864-023-09659-w

主講人 理化研究所 生命功能科學(xué)研究中心 表觀遺傳學(xué)控制研究小組(研究當(dāng)時(shí)) 團(tuán)隊(duì)領(lǐng)導(dǎo)(研究當(dāng)時(shí))梅原崇史 (現(xiàn)創(chuàng)藥蛋白質(zhì)分析基礎(chǔ)單元高級(jí)研究員) 研究員(研究當(dāng)時(shí)) Nando D. Das 生命醫(yī)學(xué)科學(xué)研究中心 表基因組技術(shù)研究小組(研究當(dāng)時(shí)) 團(tuán)隊(duì)領(lǐng)導(dǎo)(研究當(dāng)時(shí))蓑田亞希子 (現(xiàn)拉德鮑多大學(xué)(荷蘭)副教授) 生命醫(yī)學(xué)科學(xué)研究中心 副中心主任古關(guān)明彥 (免疫器官形成研究小組組長(zhǎng)) 名古屋大學(xué) 研究生醫(yī)學(xué)系研究科腫瘤生物學(xué) 教授近藤豐