酒精性肝?。ˋLD）是危害我國人民健康的主要肝臟疾病之一，即使沒有明確的飲酒量化界限值來預測嚴重ALD的發(fā)生，飲酒持續(xù)時間和累積飲酒量仍然是酒精性肝病進展最重要的危險因素。男性飲酒60-80克/天，女性飲酒20克/天，持續(xù)10年或更長時間，可導致近40%終末期肝病的發(fā)生。

酒精性肝病的病因雖為過量飲酒，但其發(fā)病機制涉及乙醇代謝、氧化應激損傷及腸道微生態(tài)紊亂。由于首診時間較晚、戒酒困難及合并多系統(tǒng)損害等因素，ALD的整體預后不佳。

酒精性肝病的發(fā)病機制中，哪些因素參與其中并起到重要作用？當前酒精性肝炎的治療現(xiàn)狀如何？其并發(fā)癥又該如何管理？接下來，讓我們帶著這些疑問，在吉林大學第一醫(yī)院高沿航教授的學術分享--“酒精性肝炎發(fā)病機制進展及相關并發(fā)癥管理”中探尋答案。

目前酒精性肝炎的發(fā)病機制主要是酒精及其代謝產物對肝細胞的直接毒性以及氧化應激反應引起的肝損傷。

在肝細胞內，酒精首先經乙醇脫氫酶與細胞色素P450酶2E1（CYP2E1）代謝為乙醛，乙醛經乙醛脫氫酶代謝為乙酸。酒精代謝的中間產物乙醛可與細胞內蛋白質、脂質與DNA結合形成加合物，影響細胞膜結構穩(wěn)定性、蛋白質功能、DNA功能及修復，最終導致細胞損傷與癌變。此外，在乙醇-乙醛-乙酸的代謝過程中會產生自由基，導致線粒體損傷、能量代謝紊亂及肝細胞內脂質沉積等^[1]。

在生物系統(tǒng)內，自由基包括氧自由基和氮自由基兩類，其中氧自由基和次氯酸、臭氧等非自由基被稱為活性氧（ROS）。在長期酗酒的情況下，ROS生成增加，抗氧化劑的水平或活性下降。當ROS生成量超過抗氧化系統(tǒng)清除ROS的限度時，ROS在體內水平上升，引起氧化應激反應，致使肝細胞受損^[2]。

此外，在慢性酒精性肝炎的發(fā)生、發(fā)展過程中，來自于腸道的內毒素，也占據了非常重要的位置。酒精及其代謝產物通過影響?zhàn)ひ簩雍途o密連接蛋白的表達，對腸屏障完整性產生直接的損害作用，進而增加腸道通透性。此外，酗酒后的一些微生物代謝物如丁酸鹽、乙酸鹽和丙酸鹽發(fā)生改變后，也會影響腸道屏障的完整性^[2]。

腸通透性增加有助于具有活性的致病菌、革蘭陰性菌產物脂多糖（LPS）和腸內具有促炎癥作用的代謝物進入血液循環(huán)。當這些致病抗原通過門靜脈到達肝臟時，可激活炎癥反應。其中LPS、革蘭陽性菌組成部分肽聚糖和β-葡聚糖分別與Toll樣受體4/CD14復合物、Toll樣受體2和C型凝集素樣受體結合，通過NF-κB和IL-6/STAT3信號通路介導Kupffer細胞和外周血單個核細胞的活化。

活化的單個核細胞和Kupffer細胞會釋放大量的促炎細胞因子和趨化因子，在肝細胞已經受損的情況下，這些細胞因子會進一步加重肝臟炎癥和氧化應激，導致肝損傷惡化，同時促進肝星狀細胞的激活，參與肝纖維化過程^[2]。

任何一種疾病，其治療首先是去除病因，所以對于酒精性肝炎，要幫助患者戒酒。不過，飲酒是心理依賴和軀體依賴雙重作用的結果，所以，只靠叮囑患者戒酒并不可行。尤其對于酒精成癮的患者，需要通過藥物輔助。

營養(yǎng)不良在ALD患者中很常見，良好的營養(yǎng)是酒精性肝炎（AH）治療的中心原則，實現(xiàn)每天21.5千卡/公斤的熱量攝入可減少并發(fā)癥和死亡率。

糖皮質激素是唯一被證明能降低重癥酒精性肝炎（SAH）死亡率的治療方法，可改善SAH患者短期生存，但對長期生存無影響。AASLD指南建議強的松龍每天40毫克，或者等效劑量的甲基強的松龍每天32毫克。根據Lille標準，在7天內未能改善的患者應停用糖皮質激素。

另外，在糖皮質激素使用過程中，要注意感染風險的增加，尤其對于SAH患者，感染可能導致多臟器功能不全。糖皮質激素的使用需要仔細評估、慎重選擇，并做好應對措施。

糖皮質激素治療無效與β受體敏感性有關，肥胖、長期飲酒致使患者本身糖皮質激素的水平更高，都可能導致糖皮質激素治療應答不佳。

抗氧化治療主要包括己酮可可堿、S-腺苷甲硫氨酸（SAMe）。

2019年版AASLD、EASL、美國胃腸病學會指南均指出，對SAH患者給予早期肝移植，可使患者明顯獲益。

目前，酒精性肝炎領域，在抗炎、抗氧化及肝細胞保護、核受體激動劑、腸道微生態(tài)方面有多個藥物處于研發(fā)、試驗階段，進展較快的是關于白介素22（IL-22）的研究。IL-22由免疫細胞產生，但其作用的靶細胞卻在上皮細胞，屬于保護性細胞因子。對于酒精性肝炎多器官受損的患者，IL-22不僅可以保護肝臟，促進肝臟細胞的再生、修復，還可以保護腎臟的上皮細胞，發(fā)揮抗感染作用。

酒精性肝病可伴發(fā)多種臨床綜合征，包括酒精戒斷綜合征、韋尼克腦?。╓E）、馬德龍綜合征、假性布加綜合征、酒精性肝性骨病等多種疾病。

AWS在停止飲酒后較短時間發(fā)生，可從輕微的自主多動到嚴重的危及生命的病況，如系統(tǒng)性高血壓、心動過速、震顫、反射亢進、易怒、焦慮、頭痛、惡心和嘔吐。這些癥狀可能進展到震顫性譫妄、癲癇、昏迷、心搏驟停和死亡。

AWS一般處理原則：

補充液體、糾正營養(yǎng)及電解質的失衡，必要時持續(xù)氧氣吸入。應常規(guī)使用多種維生素，維生素B1補充應該在靜脈給予葡萄糖之前（防止因快速給予葡萄糖而誘發(fā)韋尼克腦?。?。軀體情況基本健康的患者可口服維生素B1每天300mg，中重度戒斷癥狀的患者治療初期應肌肉或者靜脈注射維生素B1每天300mg，3-5天后改為口服每天300mg。

AWS藥物治療：

苯二氮卓類藥物（BZD）治療：分為固定給藥方案及對癥給藥方案。如患者有肝功能損害，則建議使用勞拉西泮或奧沙西泮。BZD的使用應根據患者對戒斷癥狀的耐受程度以軀體狀況進行劑量增減。

其他藥物治療：除BZD外，其他藥物，包括抗驚厥藥、抗精神病藥、巴氯芬及β受體阻滯劑、部分抗高血壓藥等也可用于控制戒斷癥狀。這些均屬于二線藥物，可與BZD聯(lián)合使用，或者用于患者因某種原因不能使用BZD時。

WE的典型癥狀為：精神意識障礙、共濟失調和眼肌麻痹，部分可有多發(fā)性神經炎。若同時有近事遺忘、虛構錯構、定向障礙，幻覺妄想等癥狀則稱為：韋尼克-柯薩可夫綜合征。

WE的病因多認為系維生素B1缺乏所致，多見于慢性酒精中毒、營養(yǎng)不良，繼發(fā)于消化道疾病及長期完全腸外營養(yǎng)者，亦有報道見于海洛因濫用及鎂耗損者。

本病主要用大劑量維生素B1治療，每日肌注400-600mg或長效維生素B1 50-100mg/d，必要時靜脈注射。此外，尚可補充煙酸及其他營養(yǎng)物質，如輔酶A等促代謝藥物。

大多數(shù)病人經治療后眼癥迅速消失，共濟失調改善，但精神癥狀恢復較慢，部分可遺留后遺癥。該病如不治療病死率甚高，伴有柯薩可夫綜合征者預后較差，如早期誤診給予葡萄糖和激素治療，則可使病情惡化。

嗜酒者需要控制飲酒，逐步戒酒；提倡吃粗米及適當?shù)碾s糧、蔬菜等。

馬德龍綜合征又稱良性對稱性脂肪瘤病，又被命名為Madelung病。該病是一種罕見的脂肪代謝障礙引起的脂肪組織彌漫性、對稱性沉積于頸肩部皮下淺筋膜間隙和（或）深筋膜間隙的疾病，患者常因頸部畸形、活動受限、壓迫氣管致呼吸困難而就診。

患者脂肪在身體上半部彌漫性沉積，尤其是頸部，主要表現(xiàn)為雙頸部、枕部、項部、肩部、頜下、胸骨上窩、鎖骨上窩對稱性分布的無痛性脂肪團塊，類似腫瘤病變，常導致頸部畸形、活動受限，呈“牛頸”或“駝峰背”樣外形。本病另一顯著特點是常合并諸多內科疾病，如慢性酒精性肝病、糖耐量下降或糖尿病、高尿酸血癥、貧血、甲狀腺功能減退、內分泌腫瘤、上呼吸道惡性腫瘤等疾病。

治療方法主要是外科徹底切除手術，采用類似改良頸清掃手術方法，保留頸部肌肉和器官，沿頸筋膜徹底切除增生脂肪，避免復發(fā)。

部分重癥酒精性肝炎或酒精性肝硬化合并酒精性肝炎患者可見布加綜合征（BCS）的表現(xiàn)，甚至出現(xiàn)雙下肢至腹壁高度凹陷性浮腫。也有報告ALD引起的靜脈閉塞，靜脈周圍纖維化和淋巴細胞性靜脈炎等可導致肝靜脈的結構改變。

假性BCS無特異的治療方法，部分患者戒酒后血生物化學和臨床癥狀改善，抗凝治療無效。

酒精性肝硬化是發(fā)達國家肝硬化的重要構成，其骨質疏松的發(fā)生率為30%，酗酒的人引起骨質疏松并發(fā)骨折的機會約為一般人的2~3倍，而且隨著酒齡增加而增加。酒精性肝硬化引起的骨質疏松與長期酗酒引起營養(yǎng)不良，酒精對于骨骼的直接毒性作用，造成骨密度減少有關。

慢性肝病時，骨吸收增多與骨形成減少兩者之間的關系失衡，而這兩者主要受鈣-Vitamin D3-甲狀旁腺激素（PTH）軸調控。另外，慢性肝病本身引起的雄激素水平、炎癥因子水平、內環(huán)境紊亂等，也參與了骨代謝紊亂的過程。

治療首先仍以積極治療原發(fā)肝病為主，戒酒有助于減少骨質流失。在藥物上，積極補充鈣劑和維生素D3，建議每天補充鈣1.0~1.5g，維生素D3 400~800 IU，或5000 IU/周，或25-羥基維生素D 260mg/2周。

肝病發(fā)作后，持續(xù)飲酒會增加肝臟疾病進展和死亡率，治療重點是長期戒酒和預防復發(fā)。對個體而言，減少酒精攝入量、促進戒酒和防止復發(fā)的最有效策略是社會心理和藥物干預相結合的方法。

社會心理治療模式支持使用動機增強療法；一些藥物已經被批準用于治療過度飲酒，包括雙硫侖、納曲酮、納美芬和阿坎酸。尚在研究中的藥物包括托吡酯、昂丹司瓊和巴氯芬。

巴氯芬是有效性和安全性證據較充分的藥物，也是唯一一種在過度飲酒和肝硬化患者中通過隨機對照試驗正式評價過的藥物，目前已經在一些國家得到批準。2018EASL、2019AASLD均推薦該藥用于酒精使用障礙（AUD）的治療。

總之，酒精性肝炎的治療并非個體的治療，家庭、社會、心理因素也會對患者產生影響，所以需要以家庭為單位進行管理。此外，酒精性肝炎會引發(fā)多種并發(fā)癥，需要MDT多學科的合作，以幫助患者實現(xiàn)臨床獲益。

參考文獻 

[1] 段方方,楊松.重視酒精性肝病的基礎與臨床研究[J].中國肝臟病雜志(電子版),2021,13(04):1-4.

[2] 吳亞,李艷茹,楊寄鐲,殷建忠,馮月梅.酒精性肝病發(fā)病機制研究現(xiàn)狀[J].臨床肝膽病雜志,2020,36(12):2822-2825.