膽汁酸代謝過程中涉及“一管兩面”?！耙还堋笔侵浮澳懝堋保懝懿∽儠r(shí)會出現(xiàn)膽汁淤積?！皟擅妗逼湟恢傅氖恰案渭?xì)胞的膽管面”，膽管面的病變多是由于基因突變引起的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白出現(xiàn)問題；其二指的是“肝細(xì)胞的肝竇面”，肝竇面病變涉及的疾病很多，包括常見的病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、藥物性肝炎等等。在“河北肝病學(xué)術(shù)會議”上，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院林炳亮教授就膽汁淤積性肝病的診斷思路進(jìn)行學(xué)術(shù)分享，肝膽相照平臺特邀請首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院湯珊博士將精彩內(nèi)容整理成文，以饗讀者。

膽汁酸主要由肝臟合成，經(jīng)由毛細(xì)膽管、細(xì)膽管、小葉間膽管等各級膽管匯入到肝總管中。肝總管與膽囊管匯合成膽總管，最終匯入十二指腸。膽汁的肝腸循環(huán)是維持其穩(wěn)態(tài)的必要環(huán)節(jié)。膽汁的肝腸循環(huán)是指肝臟排入腸道內(nèi)的膽汁酸，會有95%以上在回腸末端通過主動吸收或被動運(yùn)輸?shù)姆绞浇?jīng)門靜脈回到肝臟，在肝細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行加工轉(zhuǎn)化，然后同新合成的膽汁酸一起又被分泌入小腸。

膽汁酸代謝過程中涉及“一管兩面”：

“一管”是指“膽管”，膽管病變時(shí)會出現(xiàn)膽汁淤積；

“兩面”其一指的是“肝細(xì)胞的膽管面”，膽管面的病變多是由于基因突變引起的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白出現(xiàn)問題；其二指的是“肝細(xì)胞的肝竇面”，肝竇面的病變涉及的疾病很多，包括常見的病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、藥物性肝炎等等。

膽汁淤積性肝病是各種原因引起的膽汁形成、分泌和（或）膽汁排泄異常引起的肝臟病變，臨床可表現(xiàn)為瘙癢、乏力、尿色加深和黃疸等，早期常無癥狀，僅表現(xiàn)為堿性磷酸酶(ALP)和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)水平升高，部分病例GGT可正常。病情進(jìn)展后可出現(xiàn)高膽紅素血癥，嚴(yán)重者可導(dǎo)致肝衰竭，甚至死亡。

“膽管”膽汁淤積性肝病可以分為五種：

1）感染性：寄生蟲、細(xì)菌等；

2）結(jié)石：肝內(nèi)膽管結(jié)石；

3）腫瘤、囊腫：膽管細(xì)胞癌、膽管錯(cuò)構(gòu)瘤、Caroli?。?/span>

4）膽管發(fā)育不良或壞死：特發(fā)性成人肝內(nèi)膽管缺乏、Alagille綜合征、藥物或毒物；

5）免疫性膽管損傷：原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）、原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）、重疊綜合征、lgG4相關(guān)性膽管炎等。

在懷疑患者可能存在“膽管”疾病時(shí)，首先要詳細(xì)詢問病史，進(jìn)行體格檢查以及生化學(xué)檢查。膽管疾病時(shí)GGT、ALP、總膽汁酸（TBA）會升高，膽紅素升高者以直接膽紅素升高為主。在懷疑免疫性膽管損傷時(shí)，要進(jìn)行免疫相關(guān)檢查，包括體液免疫、自身免疫抗體等，必要時(shí)還要進(jìn)行B超、MRCP、ERCP、肝組織學(xué)活檢檢查，其中的重點(diǎn)是可引起膽汁淤積的自身免疫性肝病，包括PBC、PSC和合并自身免疫性肝炎（AIH）的重疊綜合征。

自身免疫性肝炎以肝細(xì)胞損傷為主，病理檢查可出現(xiàn)淋巴細(xì)胞與漿細(xì)胞浸潤。PBC以膽管損傷為主，可以出現(xiàn)非化膿性壞死性淋巴細(xì)胞性膽管炎。PSC也以膽管損傷為主，病理上可以出現(xiàn)膽管周圍洋蔥樣纖維化。

總的來說，自身免疫性肝病的診斷要點(diǎn)主要為以下七個(gè)方面：

1）需要詳細(xì)詢問病史與體格檢查；

2）年齡：不同疾病的好發(fā)年齡不同，AIH好發(fā)于青年，PBC好發(fā)于壯年；

3）性別：AIH、PBC好發(fā)于女性，PSC好發(fā)于男性；

4）生化學(xué)改變：GGT、ALP、TBA、總膽紅素升高；

5）免疫學(xué)指標(biāo)及自身抗體有重要價(jià)值；

6）影像學(xué)特點(diǎn)：MRCP、ERCP對PSC的診斷價(jià)值高；

7）病理學(xué)特征十分重要，需要包括HE染色及免疫組化染色。

“膽管面”疾病與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能損傷有關(guān)。如圖1所示，不同的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白受損可以引起不同的疾病，其中包括進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積（PFIC）、良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積（BRIC）、妊娠肝內(nèi)膽汁淤積（ICP）、低磷脂相關(guān)性肝內(nèi)膽汁淤積（LPAC）、谷固醇血癥（Sitosterolemia）、Dubin-Johnson綜合征、肝豆?fàn)詈俗冃裕╓ilson?。┑取Ｔ谶@些疾病中，大部分病人GGT正常，但是ABCB4基因發(fā)生突變時(shí)會損傷膽管，因此與ABCB4基因突變相關(guān)的疾病（PFIC-3、LPAC、ICP）會出現(xiàn)GGT及ALP的升高。

圖1. “膽管面”上的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白

總體而言，“肝膽面”疾病較少見，多為染色體性疾病，主要是由于肝細(xì)胞微管轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（泵）功能障礙所致，病史、家族史可以為診斷提供線索。此類病人的特點(diǎn)是出現(xiàn)瘙癢及持續(xù)性或復(fù)發(fā)性黃疸，生化檢查以肝細(xì)胞性膽汁淤積為特點(diǎn)，其中GGT正常與否對鑒別診斷有意義。必要時(shí)可以進(jìn)行病理檢查，但仍需要基因檢測才可以確診。

“肝竇面”的疾病診斷可能病因較多，所有引起肝細(xì)胞損傷的因素都可以通過破壞肝細(xì)胞肝竇面而導(dǎo)致肝內(nèi)膽汁淤積，如各類病毒性肝炎、酒精、藥物、膿毒血癥、自身免疫性肝炎等等，是最常見的引起膽汁淤積的疾病。以肝細(xì)胞性淤膽為特征，可通過病史、體格檢查、生化、影像學(xué)得到診斷，必要時(shí)可行肝組織活檢。

還有一類疾病可以同時(shí)引起“肝、膽管”受損，多數(shù)是由于異常物質(zhì)的沉積導(dǎo)致多個(gè)器官、組織受累，多數(shù)是遺傳代謝性疾病。這種情況下，病理活檢對診斷有重要意義。疾病譜包括系統(tǒng)性淀粉樣變、肝豆?fàn)詈俗冃?、a1-胰蛋白酶缺乏癥、血色病、卟啉病、肝結(jié)節(jié)病、朗格漢斯細(xì)胞增多癥等。

綜上所述，肝內(nèi)膽汁淤積的病因多樣、復(fù)雜，涉及病原、免疫、遺傳代謝、腫瘤等因素?！耙还軆擅妗保?/span>從膽汁合成和排泄的角度對肝內(nèi)膽汁淤積發(fā)生的部位和分子靶點(diǎn)進(jìn)行甄別，對鑒別診斷有較大的價(jià)值。肝內(nèi)膽汁淤積性疾病診斷要結(jié)合臨床病史、體格檢查、生化、免疫、影像、病理及基因檢測。