胰腺癌的5年生存率為11%，預(yù)計將成為本十年美國癌癥相關(guān)死亡的第二大原因，胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)占所有胰腺癌病例的90%以上。雖然PDAC的常見突變情況和驅(qū)動因素已經(jīng)確定，但這一知識尚未轉(zhuǎn)化為持久的治療方法，因為Kras和Myc等靶點(diǎn)已被證明是難以解決的。因此，識別維持腫瘤生長所需的分子通路中的脆弱性是一個活躍的研究領(lǐng)域。

圖片來源：https:///10.1038/s41467-023-40798-6

近日，來自加州大學(xué)圣地亞哥分校的研究者們在Nature Communications雜志上發(fā)表了題為“A super-enhancer-regulated RNA-binding protein cascade drives pancreatic cancer”的文章，該研究揭示了一個超增強(qiáng)子調(diào)控的RNA結(jié)合蛋白級聯(lián)反應(yīng)驅(qū)動胰腺癌。

胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)是一種致命的惡性腫瘤，需要新的治療方案。使用對超級增強(qiáng)子(SE)作為參與細(xì)胞特定功能的核心基因的哨兵的無偏分析，研究者在本研究中發(fā)現(xiàn)了一個可藥物的SE介導(dǎo)的RNA結(jié)合蛋白(RBP)級聯(lián)，它通過增強(qiáng)mRNA翻譯來支持PDAC生長。

這一級聯(lián)反應(yīng)是由RBP異質(zhì)核糖核蛋白F相關(guān)的SE驅(qū)動的，它穩(wěn)定蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶1(PRMT1)，進(jìn)而控制翻譯介體泛素相關(guān)蛋白2類。所有這三個基因和調(diào)控的SE對PDAC的生長是必不可少的，并受Myc癌基因的協(xié)調(diào)調(diào)控。

與此一致，通過抑制PRMT1對RBP網(wǎng)絡(luò)的調(diào)制揭示了Myc-High PDAC患者有機(jī)體的獨(dú)特脆弱性，并顯著減少了雄性小鼠的腫瘤生長。本研究強(qiáng)調(diào)了表觀遺傳調(diào)控和mRNA翻譯之間的功能聯(lián)系，并確定了組成PDAC意想不到的治療靶點(diǎn)的成分。

機(jī)制總結(jié)圖

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總而言之，本研究結(jié)果提供了一種可用藥的分子機(jī)制，腫瘤細(xì)胞可以通過這種機(jī)制放大翻譯以維持腫瘤的形成。這是在SE水平上完成的，允許細(xì)胞通過Hnrnpf-Prmt1-Ubap2l軸安裝協(xié)調(diào)響應(yīng)。Myc對這三個關(guān)鍵的相互依賴的蛋白質(zhì)合成調(diào)節(jié)因子的協(xié)同控制為靶向胰腺癌和潛在的其他癌癥提供了一種替代方法。（生物谷 Bioon.com）

參考文獻(xiàn)

Corina E. Antal et al. A super-enhancer-regulated RNA-binding protein cascade drives pancreatic cancer. Nat Commun. 2023 Sep 6;14(1):5195. doi: 10.1038/s41467-023-40798-6.