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KRAS是人類腫瘤中最常見的突變致癌基因，KRAS激活對腫瘤免疫具有直接影響。來自廣州醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院唐道林、吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院王靜課題組的研究人員在Autophagy雜志（IF=11.059）發(fā)表文章發(fā)現(xiàn)，細胞外的KRASG12D是胰腺腫瘤相關巨噬細胞極化的關鍵。氧化應激誘導腫瘤細胞發(fā)生自噬，促使KRASG12D被包裝至外泌體中并被巨噬細胞吸收，使巨噬細胞轉(zhuǎn)變?yōu)镸2樣的促腫瘤表型。這些發(fā)現(xiàn)不僅證實了KRASG12D是腫瘤細胞-巨噬細胞間通訊的關鍵介質(zhì)，而且為靶向KRAS的癌癥治療提供了新的策略。 
腫瘤微環(huán)境（TME）是一個由惡性腫瘤細胞、免疫細胞和其他成分組成的動態(tài)網(wǎng)絡，可影響癌癥的進展和治療反應。通常來說，免疫系統(tǒng)可以組織腫瘤細胞的發(fā)生和生長，然而，惡性腫瘤細胞的遺傳適應性可能導致其通過多種生化和代謝機制逃避免疫系統(tǒng)監(jiān)視，最終促進了腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移。目前，科學家正在設計新的抗癌治療策略，以靶向TME中腫瘤細胞與周圍免疫細胞之間的信號傳導和分子間通訊。由KRAS、NRAS和HRAS基因編碼的RAS蛋白家族是小GTPase超家族的一部分，該家族蛋白的特點是能在無活性的GDP結合構象和有活性的GTP結合構象之間轉(zhuǎn)變。KRAS是人類癌癥中最常見的致癌基因之一，特別是在胰腺癌、肺癌和結直腸癌中。致癌KRAS信號的激活會導致腫瘤發(fā)生和與TME改變相關的腫瘤進展。因此，了解突變激活的KRAS蛋白如何影響TME中的免疫代謝是個關鍵問題。胰腺導管腺癌（PDAC）是由KRAS驅(qū)動的癌癥類型之一，盡管針對PDAC已經(jīng)開展了多項臨床試驗，但在過去的幾十年中其存活率并未得到改善。在PDAC中，G12D是KRAS中最常見的突變（稱為KRASG12D），與TME的獨特特征相關。腫瘤相關巨噬細胞（TAM）是募集到TME中的骨髓源性免疫細胞，TAM通過代謝重編程介導的極化作用促進了PDAC的啟動和進展。根據(jù)環(huán)境壓力的不同，靜止的巨噬細胞可以分為兩種主要的亞型：抗腫瘤的M1型和促癌的M2型。但是，尚不清楚影響惡性腫瘤細胞的KRASG12D突變?nèi)绾螌е翸2巨噬細胞極化和TAM形成。在這項研究里，研究人員首次為KRASG12D介導的促癌M2巨噬細胞極化的新模式提供了證據(jù)。自噬是一種應對壓力條件的穩(wěn)態(tài)機制，在PDAC生物學中起著多種作用。研究人員證實，氧化應激誘導PDAC腫瘤細胞釋放KRASG12D蛋白，使其發(fā)生自噬依賴的鐵死亡（Ferroptosis）現(xiàn)象。這些自噬依賴性KRASG12D蛋白以外泌體包裹的形式從PDAC細胞中釋放。巨噬細胞通過AGER / RAGE途徑進一步吸收釋放的外泌體KRASG12D蛋白，AGER / RAGE是一種細胞表面受體，可促進炎癥和腫瘤生長。然后，KRASG12D蛋白通過STAT3依賴的方式誘導脂肪酸氧化，將巨噬細胞驅(qū)動并極化成為類似M2的促腫瘤TAM。抑制KRASG12D經(jīng)腫瘤細胞外泌體的釋放以及被免疫細胞攝取，可以降低體內(nèi)巨噬細胞誘導的PDAC腫瘤生長。重要的是，TAM中KRASG12D的富集與PDAC患者的預后不良有關，因此KRASG12D從惡性腫瘤細胞到免疫細胞的通信可作為治療靶點。參考文獻：Dai E, Han L, Liu J, Xie Y, KroemerG, Klionsky DJ, Zeh HJ, Kang R, Wang J, Tang D. Autophagy-Dependent Ferroptosis Drives Tumor-Associated Macrophage Polarization via Release and Uptake of Oncogenic KRAS Protein. Autophagy. 2020 Jan 10. doi:10.1080/15548627.2020.1714209. 回復“外泌體” 閱讀外泌體最新科研進展及動態(tài)回復“EV” 閱讀 2016-2018年This Week in Extracellular Vesicles
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