“到點(diǎn)吃飯”跟“餓了再吃”到底哪種行為更健康一直是一個(gè)備受爭(zhēng)議的話題。但其實(shí)這在我們前期的推送中其實(shí)已經(jīng)給出過(guò)類似的答案：每天晚上9點(diǎn)前吃飯，綜合癌癥風(fēng)險(xiǎn)能降低25%，而餐后間隔2小時(shí)再睡覺(jué)，患乳腺癌和前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)能降低20%。可見(jiàn)進(jìn)餐時(shí)間對(duì)我們的健康是至關(guān)重要的。但是一個(gè)多世紀(jì)以來(lái)，大腦如何預(yù)知進(jìn)餐時(shí)間一直是科學(xué)家們的一個(gè)謎。
最近，由生物學(xué)副教授Ali Deniz Güler團(tuán)隊(duì)對(duì)這一關(guān)鍵點(diǎn)有了實(shí)質(zhì)性的結(jié)論，這一成果發(fā)表在Science Advances題為Leptin receptor neurons in the dorsomedial hypothalamus input to the circadian feeding network。該研究發(fā)現(xiàn)一組神經(jīng)元——獨(dú)立的下丘腦背內(nèi)側(cè)核的瘦素受體神經(jīng)元（DMHLepR），這組特定神經(jīng)元會(huì)向神經(jīng)元晝夜節(jié)律鐘通報(bào)食物供應(yīng)的時(shí)間，而晝夜節(jié)律鐘則為身體進(jìn)食做好準(zhǔn)備，從而預(yù)測(cè)進(jìn)餐時(shí)間。
DOI: 10.1126/sciadv.adh9570
該研究是通過(guò)控制進(jìn)餐時(shí)間和熱量的限制喂養(yǎng)模式來(lái)快速誘導(dǎo)小鼠的食物牽引，重點(diǎn)研究了參與調(diào)節(jié)攝食、運(yùn)動(dòng)活動(dòng)、睡眠-覺(jué)醒周期和激素節(jié)律的下丘腦視交叉神經(jīng)上核(SCN)和背內(nèi)側(cè)下丘腦(DMH)。通過(guò)單核RNA測(cè)序(snRNA-seq)，識(shí)別SCN和DMH中與晝夜節(jié)律變化有關(guān)的神經(jīng)元群體。
研究發(fā)現(xiàn)，在不同喂養(yǎng)條件下（按程序進(jìn)食與隨意進(jìn)食，按程序進(jìn)食與禁食；隨意進(jìn)食與禁食），SCN神經(jīng)元基因的表達(dá)都沒(méi)有明顯變化，但是按程序進(jìn)食會(huì)影響DMH晝夜節(jié)律的基因。因此，研究者進(jìn)一步找到了DMH神經(jīng)元變化最顯著的基因，并且深入研究了DMHLepR神經(jīng)元。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，DMHLepR神經(jīng)元在食物牽引中發(fā)揮著重要作用！而瘦素作為L(zhǎng)epr的配體，在食物牽引中的重要性也不言而喻。
圖1.程序進(jìn)食改變特定DMH神經(jīng)元的晝夜節(jié)律攜帶基因
DOI: 10.1126/sciadv.adh9570
瘦素（Leptin）是一種由脂肪組織分泌的激素，可以通過(guò)負(fù)反饋機(jī)制來(lái)調(diào)控生物體的能量平衡以及體重。為測(cè)試瘦素對(duì)食物牽引的影響，通過(guò)在程序進(jìn)食前3.5小時(shí)注射瘦素，來(lái)測(cè)試從食物消耗中分離瘦素的時(shí)間是否能夠破壞FAA。同時(shí)記錄DMHLepR神經(jīng)元中的細(xì)胞內(nèi)鈣水平（作為神經(jīng)活動(dòng)的指標(biāo)）。
結(jié)果表明，在注射生理鹽水的對(duì)照組動(dòng)物中，F(xiàn)AA期間鈣信號(hào)增加。而瘦素組的鈣信號(hào)沒(méi)有升高。表明DMHLepR神經(jīng)元對(duì)程序進(jìn)食時(shí)間的適應(yīng)有助于食物牽引行為的發(fā)展。同時(shí)為了測(cè)試瘦素在多大程度上能夠抑制FAA，進(jìn)一步設(shè)計(jì)了交叉研究，即前5天給予生理鹽水或瘦素，并在第6天切換。結(jié)果顯示，瘦素注射顯著抑制了FAA的發(fā)展，表明FAA前的瘦素不僅掩蓋了食物牽引，還損害了食物計(jì)時(shí)機(jī)制的建立。
為進(jìn)一步驗(yàn)證，將DMHLepR基因沉默，結(jié)果發(fā)現(xiàn)FAA受損。這表明DMHLepR神經(jīng)元表達(dá)對(duì)于程序進(jìn)食的適當(dāng)行為誘導(dǎo)至關(guān)重要。同時(shí)刺激DMHLepR激活同樣也表現(xiàn)出對(duì)FAA的抑制。突顯了DMHLepR神經(jīng)元在進(jìn)食預(yù)期中的獨(dú)特作用，它們精確的定時(shí)活動(dòng)是FAA發(fā)展所必需的。
FAA受到瘦素抑制的過(guò)程。DOI: 10.1126/sciadv.adh9570
接下來(lái)，研究了在能量充足的條件下，DMHLepR神經(jīng)元的急性激活對(duì)一般晝夜行為的影響。在12小時(shí)光照和12小時(shí)黑暗交替的環(huán)境下隨意飼養(yǎng)，同時(shí)激活DMHLepR神經(jīng)元。結(jié)果觀察到，夜間運(yùn)動(dòng)活動(dòng)出現(xiàn)了下降，一旦在10天后停止注射，白天的活動(dòng)立即恢復(fù)到正常水平，夜間活動(dòng)需要幾天的時(shí)間才完全恢復(fù)正常。表明DMHLepR神經(jīng)元的激活可以時(shí)間依賴的方式劃分和攜帶晝夜運(yùn)動(dòng)活動(dòng)，并且DMHLepR神經(jīng)元是連接食物攜帶時(shí)鐘和光攜帶時(shí)鐘的整合樞紐。
圖：DMHLepR神經(jīng)元連接到SCN DOI: 10.1126/sciadv.adh9570
最后，對(duì)DMHLepR神經(jīng)元與SCN的聯(lián)系也做了進(jìn)一步的探究，數(shù)據(jù)顯示存在瘦素→DMHLepR→SCN軸，該軸將代謝狀態(tài)與中央晝夜節(jié)律系統(tǒng)聯(lián)系起來(lái)。這些結(jié)果表明刺激DMHLepR神經(jīng)元足以使SCN晝夜時(shí)鐘偏移，同時(shí)改變晝夜活動(dòng)的結(jié)構(gòu)，定義了一種通過(guò)DMH中的瘦素信號(hào)將進(jìn)餐時(shí)間信息與生物鐘相結(jié)合的機(jī)制。
總的來(lái)說(shuō)，該研究證明了瘦素產(chǎn)生時(shí)間的重要性，也就是進(jìn)食時(shí)間的重要性。大量證據(jù)表明，從新陳代謝疾病、癌癥到老年癡呆癥等威脅生命疾病的出現(xiàn)，都與生物鐘被打亂有著明顯的聯(lián)系。這將使我們能夠制定更好的策略，防止晝夜節(jié)律失調(diào)導(dǎo)致破壞性疾病。人體生物鐘可以計(jì)時(shí)，但需要與作息時(shí)間同步。在一致的時(shí)間睡覺(jué)和起床，保持良好的膳食安排，這些都是保持良好生活習(xí)慣的方法。
