最近網(wǎng)上一條“美國頂級(jí)癌癥研究機(jī)構(gòu)研發(fā)出一款能殺死所有實(shí)體瘤藥物”的新聞火爆刷屏，據(jù)8月1日的《細(xì)胞化學(xué)生物學(xué)》雜志上，希望城市（City of Hope）癌癥研究中心發(fā)布了一則臨床前研究，其中提及到該機(jī)構(gòu)科學(xué)家開發(fā)出一種能殺死所有實(shí)體惡性腫瘤（癌瘤）的靶向化療藥物。

然而這款藥物被稱為“神藥”言之過早，實(shí)際上這款在研藥物AOH1996尚處于臨床前試驗(yàn)階段，是一款PCNA靶向小分子抑制劑。

增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）是一種存在于所有真核細(xì)胞中的蛋白質(zhì)，因其在DNA合成和修復(fù)中發(fā)揮的關(guān)鍵作用，因此被作為腫瘤進(jìn)展標(biāo)志物的同時(shí)也被視為潛在的抗癌靶點(diǎn)。

根據(jù)臨床實(shí)驗(yàn)前研究的報(bào)告，研究人員在70多個(gè)癌細(xì)胞系和幾組正常細(xì)胞中測試了AOH1996。這種研究性療法阻止了帶有損傷DNA的細(xì)胞在G2/M階段分裂，并阻止了在S階段復(fù)制錯(cuò)誤的DNA。最終結(jié)果的結(jié)果是，AOH1996引發(fā)了癌細(xì)胞的凋亡，同時(shí)并沒有中斷健康干細(xì)胞的繁殖周期。

在該研究中，與安慰劑對(duì)照組比較，單獨(dú)使用AOH1996的小鼠中位生存率增加約11.5%，未觀察到統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。而當(dāng)單獨(dú)使用伊立替康時(shí)，其中位生存率增加34.6%，同時(shí)使用AOH1996聯(lián)合伊立替康時(shí)，中位生存率則增加55.4%。結(jié)果顯示，AOH1996使癌細(xì)胞更容易受到導(dǎo)致DNA或染色體損傷的藥物影響，例如化療藥物順鉑，因此該藥物具備開發(fā)為聯(lián)合療法以治療不同癌癥的潛力。

但是這則研究結(jié)果和“殺死所有實(shí)體腫瘤”完全是兩回事，更何況論文中提到的只是一組動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，僅測試了神經(jīng)母細(xì)胞瘤、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌等3種腫瘤類型，沒有一種類型的腫瘤細(xì)胞是完全清除。而且腫瘤容易產(chǎn)生耐藥性，較易復(fù)發(fā)，所以從現(xiàn)有的數(shù)據(jù)上來看，實(shí)質(zhì)性的意義有待考證。但不可否認(rèn)的是，從創(chuàng)新角度來看，AOH1996作為PCNA靶向藥值得探索，繼續(xù)挖掘其抗癌潛力，但切忌過分解讀。

那么，究竟2023年有哪些抗癌新藥、新療法適合實(shí)體瘤患者考慮嘗試呢？今天無癌家園的小編就選幾個(gè)熱門的新藥新療法介紹給各位癌友們。

01

CAR-T療法

CAR-T療法則是近兩年來最有前景的腫瘤免疫療法之一。這項(xiàng)技術(shù)在治療各種惡性腫瘤方面取得了巨大進(jìn)展，已成功應(yīng)用于多種血液惡性腫瘤的治療。

目前，CAR-T在急性粒細(xì)胞性白血病、慢性粒細(xì)胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤中取得了顯著的療效。

與PD-1類似，CAR-T療法（嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法）是一種治療腫瘤的新型精準(zhǔn)靶向治療，只不過機(jī)制比PD-1更復(fù)雜。通過基因工程技術(shù)將T細(xì)胞激活，并裝上定位導(dǎo)航裝置CAR（腫瘤嵌合抗原受體），將T細(xì)胞這個(gè)普通“戰(zhàn)士”改造成“超級(jí)戰(zhàn)士”，即CAR-T細(xì)胞，專門識(shí)別體內(nèi)腫瘤細(xì)胞，并高效殺滅腫瘤細(xì)胞，從而達(dá)到治療惡性腫瘤的目的。與傳統(tǒng)的化療和造血干細(xì)胞移植相比，它對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷更為精準(zhǔn)，在提高療效的同時(shí)大幅減輕了毒副作用。

國內(nèi)外已上市CAR-T細(xì)胞療法盤點(diǎn)

自從2021年阿基侖賽注射液、瑞基奧侖賽注射液先后在中國獲批上市，2022年西達(dá)基奧侖賽獲美國FDA批準(zhǔn)上市，2023年靶向BCMA CAR-T療法-伊基奧侖賽注射液上市，用于治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）患者，表示CAR-T療法已然進(jìn)入井噴期。全球的藥企自此幾乎一擁而上，包括國內(nèi)企業(yè)。目前，國產(chǎn)CAR-T療法也陸續(xù)進(jìn)入“收獲期”。

目前急招B細(xì)胞淋巴瘤、T細(xì)胞淋巴瘤、T細(xì)胞白血?。═-ALL）、急性淋巴細(xì)胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、肝癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、間皮瘤、卵巢癌等癌種！

想要評(píng)估病情是否能夠接受CAR-T療法可將病理報(bào)告、治療經(jīng)歷及出院小結(jié)等提交至無癌家園醫(yī)學(xué)部（400-626-9916）進(jìn)行初步評(píng)估！

詳情請(qǐng)戳：美國研發(fā)出殺死所有實(shí)體腫瘤的藥物？真相并非如此！不妨嘗試這些新藥新療法！

2

TILs細(xì)胞療法

TILs療法可以說是一種“古老”的細(xì)胞療法，擁有30多年的歷史，早在1988年，美國癌癥研究員的Steven Rosenberg主任，就通過對(duì)TIL細(xì)胞的研究和改進(jìn)，發(fā)明了此種癌癥治療方法。此療法最早用于惡性黑色素瘤，在宮頸癌、肺癌等多種實(shí)體瘤中都給出了不俗的數(shù)據(jù)。

放眼整個(gè)行業(yè)，“基于TILs細(xì)胞的創(chuàng)新型療法LN-144(Lifileucel）預(yù)計(jì)在2023年獲批”的呼聲尤其大，TILs療法作為“古老”的細(xì)胞療法有望迎來首款獲批產(chǎn)品，其在治療實(shí)體瘤方面的巨大潛力不可小覷，實(shí)力強(qiáng)勁，較為“出圈”。

Lovance作為目前TILs細(xì)胞治療領(lǐng)域領(lǐng)頭羊，早些時(shí)候已向FDA啟動(dòng)遞交創(chuàng)新型療法LN-144(Lifileucel）滾動(dòng)上市申請(qǐng)，用于治療PD-1/PD-L1治療后進(jìn)展的晚期黑色素瘤。

5月26日，Iovance Biotherapeutics公司宣布FDA已經(jīng)受理了其用于晚期黑色素瘤患者治療的Lifileucel 生物制品許可申請(qǐng)（BLA）。FDA授予lifileucel優(yōu)先審評(píng)資格并指定2023年11月25日作為根據(jù)《處方藥用戶收費(fèi)法案》（PDUFA）作出決定的目標(biāo)行動(dòng)日期。

FDA目前未計(jì)劃召開咨詢委員會(huì)會(huì)議來討論此申請(qǐng)，在初步審查后，目前尚未發(fā)現(xiàn)任何潛在的審查問題。全球首款實(shí)體腫瘤細(xì)胞治療藥物上市，只差最后一步。

圖源Iovance Biotherapeutics官網(wǎng)

Lifileucel是一種TIL療法，適用于在先前的抗PD-1/L1治療和靶向治療進(jìn)展的晚期黑色素瘤患者。這些患者尚無FDA已批準(zhǔn)的其他療法。根據(jù)FDA的政策，基于優(yōu)先評(píng)審程序，該療法從BLA受理之日起將接受為期六個(gè)月的審查，如果獲得批準(zhǔn)，這將比標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理療法更安全或更有效。FDA此前還授予了Lifileucel 在晚期黑色素瘤中的再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法（RMAT）認(rèn)證。

目前無癌家園有兩款TILs免疫細(xì)胞臨床試驗(yàn)正在招募中，主要治療惡性實(shí)體腫瘤（包括非小細(xì)胞肺癌、食道癌、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、膽管癌）等癌種。

3

TCR-T療法

CAR-T細(xì)胞和TCR-T細(xì)胞都屬于經(jīng)基因工程技術(shù)改造的T細(xì)胞。相較于CAR-T療法，TCR-T療法在實(shí)體瘤治療領(lǐng)域具備獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

TCR-T細(xì)胞療法可識(shí)別細(xì)胞膜表面或細(xì)胞內(nèi)來源的腫瘤特異性抗原，已從最開始的基礎(chǔ)免疫研究走進(jìn)臨床應(yīng)用，在實(shí)體瘤中顯示出初步療效，成為目前最有可能在實(shí)體瘤領(lǐng)域中取得突破的T細(xì)胞免疫療法！

全球第二款實(shí)體瘤TCR-T療法有望上市，劍指滑膜肉瘤

滑膜肉瘤被認(rèn)為是一種高度惡性的腫瘤，預(yù)后較差。它是一種罕見的間充質(zhì)來源的惡性腫瘤，好發(fā)于關(guān)節(jié)、滑膜及腱鞘滑膜的軟組織，占所有軟組織肉瘤的8%~10%。目前的一線治療方案是化療，但效果有限，研究人員將目光投向細(xì)胞免疫療法領(lǐng)域。

專門采用針對(duì)MAGE-A4癌癥抗原的TCR-T技術(shù) afamitresgene autoleucel（afami-cel，以前稱為ADP-A2M4），在多種實(shí)體瘤類型，包括滑膜肉瘤、頭部腫瘤、宮頸癌和肺癌中均獲得了緩解，并且多名患者出現(xiàn)持久反應(yīng)，這意味著這種新型的基于TCR的新興技術(shù)是未來攻破實(shí)體瘤的新希望。

在近日，該公司宣布已向美國FDA啟動(dòng)關(guān)于TCR-T細(xì)胞療法Afami-cel的滾動(dòng)上市申請(qǐng)，用于治療晚期滑膜肉瘤。Afami-cel預(yù)計(jì)將于2023年中完成上市申請(qǐng)。

在2022結(jié)締組織腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)上，研究人員公布了Afami-cel用于治療晚期滑膜肉瘤（SS）或粘液樣/圓形細(xì)胞脂肪肉瘤(MRCLS)患者的關(guān)鍵試驗(yàn)SPEARHEAD-1中隊(duì)列1的最終分析數(shù)據(jù)。

截至2022年8月29日，52例患者（44例滑膜肉瘤，8例轉(zhuǎn)移性黏液樣/圓細(xì)胞脂肪肉瘤）接受了afami-cel治療，在可評(píng)估的52例經(jīng)過一線系統(tǒng)化療的患者中，客觀緩解率為36.5%（其中滑膜肉瘤為38.6%，MRCLS為25.0%），疾病控制率為88.4%。滑膜肉瘤的中位緩解持續(xù)時(shí)間為50.3周。

安全性整體可控，本試驗(yàn)的隊(duì)列1已經(jīng)完成治療并達(dá)到了療效的主要終點(diǎn)，推測這些數(shù)據(jù)主要用于支持本次BLA的提交。

2019年12月，ADP-A2M4被美國藥品監(jiān)督管理局（FDA）授予醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法稱號(hào)（RMAT），用于治療滑膜肉瘤；這款療法在2018年也被FDA授予孤兒藥稱號(hào)，用于治療軟組織肉瘤。值得一提的是，基于以上積極數(shù)據(jù)，該公司預(yù)計(jì)ADP-A2M4將于2023年在美國上市。

典型病例

這是一名69歲的男患者，被確診為4期頭頸癌，接受了化療和PD-1治療后病情仍不斷進(jìn)展，腫瘤轉(zhuǎn)移至肺等多部位。幸運(yùn)的是，經(jīng)過檢測存在MAGE-A4高表達(dá)，當(dāng)50億能夠精準(zhǔn)識(shí)別癌細(xì)胞的TCR-T大軍回輸?shù)組先生體內(nèi)后，僅4周，腫瘤快速消退，達(dá)到部分緩解！

目前正有幾款研發(fā)的TCR-T療法在招募乙型肝炎病毒相關(guān)肝細(xì)胞癌患者、一款針對(duì)HPV16陽性的TCR-T療法，主要癌種：晚期宮頸癌、肛門癌、頭頸部腫瘤（口腔癌、喉癌等），想要參加的患者可提交病理報(bào)告、治療經(jīng)歷、出院小結(jié)等資料至無癌家園醫(yī)學(xué)部（400-626-9916）初步評(píng)估病情。

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NK/CAR-NK療法

2023年2月23日，《北京經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)加快建設(shè)全球"新藥智造"產(chǎn)業(yè)高地行動(dòng)計(jì)劃（2023-2025年）》發(fā)布，其中明確支持的領(lǐng)域包括T細(xì)胞、自然殺傷（NK細(xì)胞）、樹突狀細(xì)胞（DC）等免疫細(xì)胞干預(yù)。

與其他抗癌免疫細(xì)胞相比，如細(xì)胞毒性T細(xì)胞或樹突狀細(xì)胞，NK細(xì)胞殺滅腫瘤和病毒感染細(xì)胞的作用更強(qiáng)、更有效。它的激活不需要抗原遞呈過程，不用別人通風(fēng)報(bào)信，就可以直接、快速將外來異物（病毒、細(xì)菌、感染細(xì)胞、癌細(xì)胞、衰老細(xì)胞等）就地正法。NK細(xì)胞游弋在全身血管行使免疫監(jiān)視功能，它能在第一時(shí)間發(fā)現(xiàn)并啟動(dòng)免疫防御功能，迅速殺死病變、癌變的細(xì)胞，因此被醫(yī)學(xué)界公認(rèn)為抗癌第一道防線。

除了采用體外活化的自體或異體NK細(xì)胞治療外，CAR-T療法的成功激發(fā)了人們對(duì)用CAR基因修飾NK細(xì)胞來增強(qiáng)其殺腫瘤能力的熱情。CAR-NK就是利用基因工程給NK細(xì)胞加入一個(gè)能識(shí)別腫瘤細(xì)胞，并且同時(shí)激活NK細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞的嵌合抗體。

CAR-NK療法在胰腺癌、卵巢癌、結(jié)直腸癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤、肝癌等實(shí)體瘤方面的療效頗佳，還能特異性識(shí)別和高效殺傷乳腺癌腫瘤細(xì)胞，對(duì)多發(fā)性骨髓瘤療效顯著。

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廣譜抗癌藥——拉羅替尼

作為全球首個(gè)不分腫瘤來源用于初始治療的靶向藥，拉羅替尼于2018年11月26日被FDA批準(zhǔn)上市，用于成人和小兒具有神經(jīng)營養(yǎng)受體酪氨酸激酶（NTRK）基因融合的實(shí)體瘤治療。

2022年4月13日，中國國家藥監(jiān)局（NMPA）官網(wǎng)公示，拉羅替尼膠囊正式在國內(nèi)獲批上市，用于治療攜帶NTRK融合基因的實(shí)體瘤成人和兒童患者。這表明，中國癌友們迎來了全球首款專為NTRK基因融合癌癥患者設(shè)計(jì)的口服TRK抑制劑。

基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，2023年更新的CSCO/NCCN指南均一致推薦晚期肺癌患者檢測NTRK基因融合，并將拉羅替尼推薦為NTRK基因融合陽性晚期非小細(xì)胞肺癌患者的一線首選方案。

數(shù)據(jù)截至到2022年7月，在經(jīng)過拉羅替尼治療后，對(duì)24種腫瘤（n=180）的成人TRK融合癌癥患者進(jìn)行事后亞組分析，其中包括22例中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移患者，結(jié)果顯示，客觀總有效率（ORR）為57%，即近乎60%的患者腫瘤體積減小超過30%，29例患者獲得了完全緩解（CR），完全緩解率為16%。

在可評(píng)估的 CNS 轉(zhuǎn)移患者 (n=22) 中，客觀緩解率高為 68% 。在所有患者中，中位隨訪時(shí)間為 32.3 個(gè)月，中位緩解時(shí)間為 1.8 個(gè)月，中位緩解持續(xù)時(shí)間 (DoR) 為 43.3 個(gè)月，近乎4年。

如何嘗試NTRK抑制劑及其他抗癌新藥>>

除了拉羅替尼外，目前無癌家園正在展開的關(guān)于NTRK抑制劑的臨床研究還有很多，例如恩曲替尼、TQB3811、XZP-5955及VC004等藥物等。

小編有話說

近年來由于醫(yī)療水平的發(fā)展，新型的癌癥治療手段及抗癌新藥相繼出現(xiàn)，其中細(xì)胞免疫治療及靶向藥的研發(fā)如火如荼地開展，給腫瘤患者帶來了新的希望。

根據(jù)最新統(tǒng)計(jì)資料顯示，相對(duì)于只接受手術(shù)、放療、化療的晚期肺癌、胃癌、肝癌等患者來說，輔助細(xì)胞免疫療法或采用靶向治療能夠讓患者延長生存期，顯著提高資料效果。

實(shí)際上，腫瘤治療其實(shí)是一項(xiàng)復(fù)雜的“工程”，單純憑借某一種治療手段很難取得良好的效果，腫瘤治療需要綜合各種治療手段相互配合才有可能在抗癌的斗爭中取得最后的勝利。

本文為無癌家園原創(chuàng)