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腫瘤藥物是每年FDA批準的新分子實體（NMEs）藥物中的重要部分。2023上半年，F(xiàn)DA共批準了26款新分子實體藥物，其中針對腫瘤的共有6款（包括診斷試劑flotufolastat F 18，表1），占據(jù)了23%的份額。表1 2023年上半年腫瘤學新化學實體藥物（診斷試劑）一覽表 
除了表1中展示的新分子實體藥物與診斷試劑之外，2023年上半年FDA還批準了很多腫瘤適應癥擴展以及加速審批后的完全批準。分子靶向療法的發(fā)展極大地改善了B細胞惡性腫瘤患者的治療，包括布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑，阻斷參與惡性B細胞存活的BTK酶的功能。第一個BTK抑制劑ibrutinib（Imbruvica）于2013年獲得批準，隨后又有其他抑制劑相繼問世。今年1月19日，BTK抑制劑zanubrutinib（Brukinsa，圖1）首次批準用于治療慢性淋巴細胞白血?。–LL）和小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）。Zanubrutinib是新一代BTK抑制劑，與以前的BTK抑制劑相比，具有更高的療效和更好的安全性。在治療復發(fā)或難治性CLL和SLL領域，zanubrutinib的效力優(yōu)于ibrutinib。1月27日，另一種BTK抑制劑Pirtobrutinib（Jaypirca，圖2）獲得加速批準，用于治療在先前治療線（包括其他BTK抑制劑）后進展的MCL（套細胞淋巴瘤）成年患者。Pirtobrutinib是唯一FDA批準的可逆BTK抑制劑，這意味著它不會與BTK酶不可逆地形成共價鍵。由于可能誘導BTK結合位點的突變，不可逆的BTK抑制劑可能產生耐藥性，因此它們不能持續(xù)性地用于治療。Pirtobrutinib可以在BTK突變的情況下仍然保持活性，可以在現(xiàn)有BTK抑制劑治療后的疾病進展情況下使用。1月19日，F(xiàn)DA批準加速批準tucatinib（Tukysa），用于化療后進展的某些不可切除或轉移性結直腸癌患者，這些患者群體通常治療選擇有限。激素療法被用作ER陽性乳腺癌的治療方法，以抑制雌激素的產生或阻止其對癌細胞的影響。1月27日，elacestrant（Orserdu，圖4）被批準用于某些局部晚期或轉移性ER陽性HER2陰性乳腺癌患者。Elacestrant屬于選擇性ER降解劑（SERDs）的激素治療藥物，通過引起受體降解來阻斷ER信號傳導。在elacestrant獲批之前，fulvestrant(Faslodex)是唯一獲批的SERD，這意味著fulvestrant治療無效的患者喪失了治療選擇。與只能肌內注射的fulvestrant不同，elacestrant可以口服給藥。- Sacituzumab govitecan-hziy（適應癥擴展）
2月3日，F(xiàn)DA批準sacituzumab govitecan-hziy（Trodelvy）用于局部晚期或轉移性激素受體（HR）陽性，HER2陰性乳腺癌患者，這些乳腺癌無法手術切除并且已經接受了先期治療。該批準擴展了2020年批準sacituzumab govitecan-hziy治療轉移性三陰性乳腺癌。3月3日，abemaciclib（Verzenio，圖5）被批準與內分泌治療聯(lián)合用于HR陽性，HER2陰性，手術后疾病復發(fā)風險高的早期乳腺癌患者。Abemaciclib是一種靶向療法，可抑制兩種細胞周期調節(jié)蛋白CDK4和CDK6的功能。免疫檢查點抑制劑（ICIs）幫助T細胞對抗癌癥，已成為許多癌癥類型護理標準的一部分。1月26日，F(xiàn)DA批準pembrolizumab（Keytruda）用于手術和鉑類化療后NSCLC（非小細胞肺癌）的輔助治療。Pembrolizumab是繼2021年獲批的atezolizumab之后，第二種獲批用于該適應癥的免疫檢查點抑制劑。- dostarlimab-gxly（加速批準后完全批準）
2月9日，F(xiàn)DA發(fā)布了免疫檢查點抑制劑dostarlimab-gxly（Jemperli）對某些復發(fā)性或晚期子宮內膜癌患者的全面批準，這些患者的腫瘤具有稱為錯配修復缺陷（dMMR）的DNA修復缺陷，使他們更有可能對ICI產生反應。Dostarlimab-gxly在2021年獲得了對該患者群體的加速批準。3月22日，F(xiàn)DA加速批準一種新的ICI：retifanlimab-dlwr（Zynyz），用于治療轉移性或復發(fā)性局部晚期Merkel細胞癌的成年患者，這是一種罕見但侵襲性的非黑色素瘤類型的皮膚癌，有復發(fā)和轉移的高風險。FDA的這個批準擴大了用于治療Merkel細胞癌的ICI產品組合，其中包括avelumab（Bavencio）和pembrolizumab。- Dabrafenib/trametinib（適應癥擴展）
3月16日，F(xiàn)DA批準dabrafenib（Tafinlar）與trametinib（Mekinist）聯(lián)合用于1歲或以上的低級別膠質瘤（最常見的小兒腦癌類型）的兒科患者。該批準標志著那些需要全身治療且腫瘤中含有BRAF基因特定突變（V600E），并且與化療和放療反應不佳的患者，從此擁有了第一個靶向治療選擇。Dabrafenib和trametinib是分子靶向療法，分別阻斷BRAF和MEK信號蛋白的活性，以關閉通常在BRAF突變腫瘤中激活的信號通路。該組合先前已批準用于6歲及以上患有BRAF V600E突變的不可切除或轉移性實體瘤（包括低級別膠質瘤）的患者，這些患者在先前治療后出現(xiàn)病情進展。圖6 Dabrafenib和Trametinib化學結構- enfortumab vedotin-ejfv/pembrolizumab（適應癥擴展）
4月，enfortumab vedotin-ejfv（Padcev）與pembrolizumab（Keytruda）聯(lián)合療法被批準作為局部晚期或轉移性膀胱癌的一線治療。Enfortumab vedotin-ejfv由抗體（結合膀胱癌細胞上nectin-4蛋白）和MMAE細胞毒素組成。Enfortumab vedotin-ejfv先前被批準作為單一療法，用于既往接受過治療的局部晚期或轉移性膀胱癌患者。2023年的批準將該藥物的使用范圍擴大到未接受任何治療的患者，其中許多人不符合一線標準化療的條件，并將其與免疫療法相結合。將Enfortumab vedotin-ejfv與pembrolizumab聯(lián)合使用可能會增強抗腫瘤免疫反應。- polatuzumab vedotin-piiq/R-CHP
4月，polatuzumab vedotin-piiq（Polivy）與類固醇和化療方案（通常稱為R-CHP）的聯(lián)合療法獲批，針對某些彌漫性大B細胞淋巴瘤或高級別B細胞淋巴瘤（HGBCL）患者的一線治療。除了將有毒藥物引導到癌細胞外，抗體還可用于將細胞毒性免疫細胞引至癌細胞。雙特異性T細胞接合劑（BiTEs），就是這樣可以同時結合兩種蛋白質（一種在癌細胞上，另一種在T細胞上）的抗體，將T細胞引至癌細胞并將其消滅。2023年第二季度，F(xiàn)DA加速批準了兩個BiTE，治療某些復發(fā)或難治性B細胞淋巴瘤患者。5月19日，F(xiàn)DA批準了epcoritamab-bysp（Epkinly）用于治療既往至少接受過兩線全身治療的復發(fā)或難治性DLBCL-NOS（彌漫性大B細胞淋巴瘤）或HGBCL（高級別B細胞淋巴瘤）患者。Epcoritamab-bysp是一種BiTE，可結合T細胞上的CD3受體和惡性B細胞上的CD20。這是第一個獲得FDA批準的DLBCL或HGBCL的BiTE。6月15日，F(xiàn)DA加速批準了glofitamab-gxbm（Columvi），用于治療由濾泡性淋巴瘤引起的復發(fā)或難治性DLBCL-NOS或大B細胞淋巴瘤（LBCL）患者，這些患者既往接受過兩線或更多線全身治療。與epcoritamab-bysp一樣，glofitamab-gxbm是一種BiTE，可結合T細胞上的CD3受體和惡性B細胞上的CD20。6月，blinatumomab（Blincyto）獲得完全批準，用于治療CD19陽性B細胞前體急性淋巴細胞白血?。˙-ALL）成人和兒童患者。Blinatumomab是一種BiTE，可結合白血病細胞上的CD19和T細胞上的CD3受體。轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的典型治療包括雄激素阻斷治療或化療，但大多數(shù)患者通過這些治療存活不到三年。某些在雄激素阻斷治療下mCRPC進展的患者，可以通過使用PARP蛋白抑制劑進行治療，PARP蛋白調節(jié)雄激素受體的活性并參與DNA修復。FDA在2023年第二季度批準了兩項PARP抑制與雄激素阻斷的聯(lián)合療法，從而將PARP抑制提升到早期治療線上。5月，F(xiàn)DA批準了Olaparib（Lynparza）與abiraterone（Zytiga）（圖7）和皮質類固醇聯(lián)合用于攜帶BRCA基因突變的mCRPC患者。圖7 Olaparib與abiraterone化學結構6月，F(xiàn)DA批準了talazoparib（Talzenna）與enzalutamide（Xtandi）（圖8）聯(lián)合用于攜帶BRCA基因或者其它參與同源重組的基因突變的mCRPC患者。圖8 Talazoparib與enzalutamide化學結構除了腫瘤學治療劑外，F(xiàn)DA還在2023年上半年批準了一款腫瘤學診斷試劑：Posluma（flotufolastat F 18，圖9）是一種18F標記的配體，也是一種成像劑，用于在PET（正電子發(fā)射斷層掃描）檢測和定位前列腺癌。Flotufolastat F-18與前列腺癌細胞上表達的前列腺特異性膜抗原（PSMA）結合（IC50=4.4 nM）。圖9 Flotufolastat F 18化學結構2023上半年FDA批準的新分子實體藥物中，腫瘤學產品（6款）占據(jù)了將近四分之一的比例。從適應癥的角度看，這些新腫瘤藥物針對B細胞淋巴癌、乳腺癌、前列腺癌，以及皮膚癌，還包括一款針對前列腺癌的正電子發(fā)射斷層掃描成像診斷試劑；從模態(tài)角度來看，這些腫瘤學新藥以及診斷試劑，涵蓋了小分子（2款）、抗體（3款：1款ICI和2款BiTE），以及擬肽（flotufolastat F 18）。相信隨著醫(yī)藥創(chuàng)新研發(fā)能力持續(xù)提升，腫瘤藥物領域將產生更多驚喜，真正造福腫瘤患者。參考文獻： FDA Approvals in Oncology:April-June 2023.American Association for Cancer Research.30.06.2023. FDA Approvals in Oncology:January-March 2023.American Association for Cancer Research.07.04.2023.
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