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1999年11月，Tasuku Honjo及其同事證實PD-1敲除小鼠會發(fā)展為自身免疫綜合征，表明受體PD-1是免疫檢查點。

2001年10月，陳列平和Tasuko Honjo鑒定了PD-1的配體為B7-H1（也稱為PD-L1）；Drew Pardoll和Tasuko Honjo鑒定的了PD-1的另一個配體為B7-DC（也稱為PD-L2）。

2010年10月，發(fā)現(xiàn)PD-1特異性單克隆抗體可以引起晚期黑素瘤、腎癌、肺癌和結腸癌患者的腫瘤消退，且具有非常低的毒性。腫瘤應答與B7-H129的腫瘤膜表達相關。

2012年11月，BMS公布的nivolumab I期結果顯示，236名不同癌癥類型患者中，28%的黑色素瘤患者，30%的腎癌患者和18%的晚期非小細胞肺癌患者腫瘤縮小。

2015年10月，Merck的pembrolizumab (Keytruda^?)成為首個被 FDA批準上市的免疫檢查點抑制劑。

• 首個獲批準的PD-1抑制劑——Keytruda^?

• 第二個獲批準的PD-1抑制劑——Nivolumab (Opdivo^?)

• 其他獲批準的PD-L1抑制劑

從適應癥看，肺癌、黑色素瘤、乳腺癌和淋巴瘤是目前進行臨床試驗最多的適應癥。

PD-1/PD-L1抑制劑在不同癌種臨床試驗變化

Pembrolizumab和nivolumab都被批準用于黑色素瘤一線療法，同時在名為KEYNOTE-006和CheckMate 067的III期試驗中以Ipilimumab作為陽性對照，相較于對照組疾病進展風險降低約為42%。但畢竟Ipilimumab是BMS產(chǎn)品，最終的定位為pembrolizumab用于ipilimumab治療復發(fā)的黑色素瘤，而BMS通過將nivolumab和ipilimumab聯(lián)合穩(wěn)居黑色素瘤治療一線地位。

目前只有pembrolizumab被批準與化療聯(lián)用于一線NSCLC治療，nivolumab和atezolizumab被批準用于化療失敗后的二線治療，療效類似。Durvalumab是唯一一個批準用于局部晚期不可手術的III期NSCLC維持治療。

Nivolumab、durvalumab、avelumab都被批準于尿路上皮癌二線治療，總體ORR類似，從細分人群看，PD-1抑制劑對PD-L1低表達 (PD-L1 <>

2018年11月，atezolizumab (Tecentriq) + nab-paclitaxel (Abraxane) 獲得用于PD-L1陽性的不可切除局部晚期或轉移性三陰性乳腺癌FDA優(yōu)先審評機會，在名為IMpassion130的III期試驗中Tecentriq + nab-Abraxane相比于Abraxane單藥降低死亡和疾病進展風險的38%。這是IO在乳腺癌上的首次較大突破，即使atezolizumab被批準于這個適應癥，還是有很大的市場空間的。

從用法上看，目前批準的PD-1/L1抑制劑主要還是單藥使用，但從正在進行的臨床試驗看，聯(lián)用占多數(shù)，且主要與靶向治療或者其他免疫治療聯(lián)合，抗血管生成等。

主要上市的PD-1/PD-L1抑制劑臨床試驗用法分類