□編寫：山東 張福志

   現(xiàn)代醫(yī)學(xué)觀點(diǎn)認(rèn)為淋巴瘤的正確診斷應(yīng)該建立在綜合性原則基礎(chǔ)之上才能做出更為符合實(shí)際的正確診斷 ，即綜合分析，包括形態(tài)學(xué)特點(diǎn)、免疫表型、臨床表現(xiàn)和遺傳學(xué)特征等在內(nèi)的信息。其中形態(tài)學(xué)是淋巴瘤診斷的基礎(chǔ)，其他任何技術(shù)信息用于淋巴瘤的診斷都不應(yīng)脫離形態(tài)學(xué)，否則會存在較大的誤診風(fēng)險(xiǎn)。

   本章主要從形態(tài)學(xué)出發(fā)，探討神秘的淋巴瘤。

前言

  免疫系統(tǒng)(immune system)執(zhí)行機(jī)體的免疫防御功能，由淋巴器官、淋巴組織、免疫細(xì)胞和免疫活性分子構(gòu)成。淋巴器官包括中樞淋巴器官(胸腺和骨髓)和外周淋巴器官(淋巴結(jié)、脾和扁桃體等)。淋巴組織是外周淋巴器官的主要成分，亦廣泛分布于消化管和呼吸道等處。免疫細(xì)胞包括淋巴細(xì)胞、抗原呈遞細(xì)胞、粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞等，它們或聚集于淋巴組織中，或散在于血液、淋巴及其他組織內(nèi)。免疫活性分子包括免疫球蛋白、補(bǔ)體、細(xì)胞因子等。以上成分通過血液循環(huán)和淋巴循環(huán)相互聯(lián)系和流通,使免疫系統(tǒng)形成一個(gè)統(tǒng)一的整體。免疫系統(tǒng)主要有三大功能。①免疫防御：識別和清除外源的病原微生物，包括細(xì)菌、病毒、真菌和寄生蟲等；②免疫監(jiān)視：識別和清除體內(nèi)突變的腫瘤細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞；③免疫自穩(wěn)：識別和清除體內(nèi)衰老、壞死亡的細(xì)胞和免疫復(fù)合物,維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。免疫系統(tǒng)的本質(zhì)特征是識別“自我”和“非我”，其分子基礎(chǔ)是：①機(jī)體細(xì)胞表面都有主要組織相容性復(fù)合分子(major histocompatibility complex molecules)，簡稱MHC分子。MHC分子具有種屬特異性和個(gè)體特異性，即不同的個(gè)體(單卵孿生者除外)的MHC分子具有一定差別，而同一個(gè)體的MHC分子相同，因此，MHC分子成為自身細(xì)胞的標(biāo)志，是介導(dǎo)移植免疫排斥反應(yīng)的主要抗原，也是臨床作為親子鑒定和法醫(yī)學(xué)鑒定的個(gè)體遺傳“標(biāo)簽” 。MHC分子又分MHC-I類、MHC-II類和MHC-Ⅲ類分子。MHC-I類分子分布于個(gè)體所有有核細(xì)胞表面，主要參與內(nèi)源抗原呈遞；MHC-Ⅱ類分子僅分布于B細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和單核.吞噬細(xì)胞表面，主要參與外源性抗原呈遞類分子包括補(bǔ)體、細(xì)胞因子和熱休克蛋白，與炎性反應(yīng)有關(guān)。②T細(xì)胞和B細(xì)胞表面有特異性的抗原受體，其種類可達(dá)10⁷-10⁹，但每個(gè)細(xì)胞表面只有一種抗原受體，因而每個(gè)淋巴細(xì)胞只參與針對一種抗原的免疫應(yīng)答；作為個(gè)體，淋巴細(xì)胞可以針對許多種類的抗原發(fā)生免疫應(yīng)答。

一、主要的免疫細(xì)胞

（一）淋巴細(xì)胞

 根據(jù)其發(fā)生來源、形態(tài)特點(diǎn)和免疫功能等方面的不同，淋巴細(xì)胞可分為T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞三類。

1、T細(xì)胞

 來源于骨髓，在胸腺發(fā)育成熟并轉(zhuǎn)移到外周淋巴器官或淋巴組織。在沒有接觸特異性抗原分子前，保持相對靜息狀態(tài)，稱初始T細(xì)胞(naive T cell) 。一旦接觸了抗原呈遞細(xì)胞呈遞的與其抗原受體相匹配的抗原肽，它們便轉(zhuǎn)化為代謝活躍、直徑為15 ~20μm的大淋巴細(xì)胞，并增殖分化。成熟的T細(xì)胞體積較小，大部分分化為效應(yīng)T細(xì)胞(effector T cell)，小部分形成記憶性T細(xì)胞(memory T cell)。效應(yīng)T細(xì)胞有顯著MHC限制性，只在近距離起作用，能迅速清除抗原，其壽命僅1周左右；而記憶性T細(xì)胞壽命可長達(dá)數(shù)年，甚至終身，當(dāng)它們再次遇到相同抗原時(shí)，能迅速轉(zhuǎn)化增殖，形成大量效應(yīng)T細(xì)胞，啟動(dòng)更大強(qiáng)度的免疫應(yīng)答，并使機(jī)體較長期保持對該抗原的免疫力。

T細(xì)胞分為三個(gè)亞群：

  ①輔助性T細(xì)胞(helper T ceU)：簡稱Th細(xì)胞，表達(dá)CD4膜分子。能分泌多種細(xì)胞因子，以輔助其他淋巴細(xì)胞發(fā)揮免疫活性。Th細(xì)胞有Th1、Th2、Thl7、Th9、Th22和Tfh等亞型，Th1細(xì)胞參與細(xì)胞免疫及遲發(fā)型超敏性炎癥反應(yīng)；Th2可輔助B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞，參與體液免疫應(yīng)答；Thl7與機(jī)體自身免疫病的發(fā)生和急性炎癥的調(diào)節(jié)密切相關(guān)。

  ②細(xì)胞毒性T細(xì)胞(cytotoxic T cell)：簡稱Tc細(xì)胞，表達(dá)CD8膜分子，具有直接、連續(xù)、特異性免疫殺傷效應(yīng)的功能。它們能直接攻擊外來的異體細(xì)胞、體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞等。當(dāng)它們與靶細(xì)胞接觸后，能釋放穿孔素(perforin)，嵌入靶細(xì)胞膜內(nèi)形成多聚體穿膜管狀結(jié)構(gòu)，細(xì)胞外液便可通過此管狀結(jié)構(gòu)進(jìn)入靶細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞溶解死亡。Tc細(xì)胞還分泌顆粒酶(granzyme)，從小孔進(jìn)入靶細(xì)胞，誘發(fā)靶細(xì)胞凋亡。

  ③調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell)：簡稱Tr細(xì)胞，數(shù)量較少，表達(dá)CD4、CD25膜分子和核轉(zhuǎn)錄因子Foxp3，具有對機(jī)體免疫應(yīng)答的負(fù)調(diào)節(jié)功能。Tr細(xì)胞通過接觸方式，或通過分泌抑制性細(xì)胞因子 如IL-10、TGF-B等，直接或間接抑制T細(xì)胞的增殖、分化及其活性。Tr細(xì)胞的免疫學(xué)特點(diǎn)是誘導(dǎo)免疫無能和免疫抑制，進(jìn)而通過下調(diào)機(jī)體的免疫應(yīng)答，維持對抗原的免疫耐受，其數(shù)量和功能異常往往導(dǎo) 致自身免疫性疾病。

  由于效應(yīng)T細(xì)胞可直接殺滅靶細(xì)胞，故T細(xì)胞參與的免疫稱細(xì)胞免疫(cellular immunity) 。

2、B細(xì)胞

  在骨髓成熟的初始B細(xì)胞遷移到外周淋巴器官和淋巴組織的初級淋巴小結(jié)，在相應(yīng)抗原刺激下，呈遞轉(zhuǎn)化為大淋巴細(xì)胞并增殖分化，其大部分子細(xì)胞成為效應(yīng)B細(xì)胞，即漿細(xì)胞，分泌抗體。抗體與相應(yīng)抗原結(jié)合后，發(fā)揮中和毒素、中和病毒、阻止病原體黏附細(xì)胞的作用，加速了巨噬細(xì)胞對抗原的吞噬和清除。小部分子細(xì)胞成為記憶性B細(xì)胞，其作用和記憶性T細(xì)胞相同。

B細(xì)胞分為兩個(gè)亞群：

  (1)B-1細(xì)胞：在人和小鼠僅占B細(xì)胞總數(shù)的5%?10%，來源于胚胎肝造血干細(xì)胞，高表達(dá)CD5 分子，主要分泌IgM，其活化不需要T細(xì)胞參與，主要對最常見微生物的碳水化合物抗原作出反應(yīng)，在機(jī)體抗感染時(shí)發(fā)揮作用。它們構(gòu)成了黏膜B細(xì)胞的50%，但不形成記憶B細(xì)胞。

  (2)B-2細(xì)胞：即絕大多數(shù)B細(xì)胞，表達(dá)CD40分子，主要分泌IgG，其活化需要T細(xì)胞參與，主要對蛋白質(zhì)抗原作出反應(yīng)，能與Th2細(xì)胞結(jié)合并釋放細(xì)胞因子，從而抑制Thl細(xì)胞的細(xì)胞周期，促進(jìn)記憶B細(xì)胞和漿細(xì)胞形成，是體液免疫的主要執(zhí)行者。

  由于B細(xì)胞以分泌抗體這一可溶性蛋白分子進(jìn)入體液而執(zhí)行免疫功能，故B細(xì)胞介導(dǎo)的免疫稱體液免疫(humoral immunity) 。

3、NK細(xì)胞

  來源于骨髓，約占血液淋巴細(xì)胞的15%，為大顆粒淋巴細(xì)胞，直徑約15μm，表達(dá)CD16和CD56，不表達(dá)T細(xì)胞和B細(xì)胞的膜受體，無需抗原呈遞細(xì)胞的中介即可活化，屬于固有免疫細(xì)胞，其殺傷靶細(xì)胞沒有MHC限制性，是機(jī)體抗腫瘤和抗感染免疫的第一道天然防線。

  淋巴細(xì)胞再循環(huán)(lymphocyte recirculation)：外周淋巴器官和淋巴組織內(nèi)的淋巴細(xì)胞可經(jīng)淋巴管進(jìn)入血流，循環(huán)于全身，它們又可通過彌散淋巴組織內(nèi)的高內(nèi)皮微靜脈(見后述)，再返回淋巴器官或 淋巴組織，如此周而復(fù)始，使淋巴細(xì)胞從一個(gè)淋巴器官或一處淋巴組織進(jìn)入另一個(gè)淋巴器官或另一處 淋巴組織，這種現(xiàn)象稱淋巴細(xì)胞再循環(huán)。淋巴細(xì)胞再循環(huán)使得體內(nèi)淋巴細(xì)胞的區(qū)域分布更趨合理，局部的淋巴細(xì)胞能得到不斷補(bǔ)充，使散在于全身的免疫細(xì)胞成為一個(gè)相互關(guān)聯(lián)的統(tǒng)一體，也增加了其與 抗原接觸和活化的機(jī)會，有利于識別抗原，產(chǎn)生更有效的免疫應(yīng)答。

(二) 巨噬細(xì)胞及單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)

  巨噬細(xì)胞由血液內(nèi)的單核細(xì)胞穿出血管進(jìn)入結(jié)締組織后分化形成，廣泛分布于機(jī)體，為終末細(xì)胞，一般不再返回血液。與單核細(xì)胞相比，巨噬細(xì)胞無論形態(tài)還是功能均發(fā)生顯著變化，體積增 加5?10倍，細(xì)胞器尤其溶酶體大量增加，功能更為復(fù)雜，吞噬能力增強(qiáng)，能分泌大量的可溶性因子。單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)(mononuclear phagocyte system)包括單核細(xì)胞和由其分化而來的具有吞噬功能的細(xì)胞，包括結(jié)締組織和淋巴組織的巨噬細(xì)胞、骨組織的破骨細(xì)胞、神經(jīng)組織的小膠質(zhì)細(xì)胞、肝巨噬細(xì)胞(庫普弗細(xì)胞)和肺巨噬細(xì)胞(塵細(xì)胞)等，它們均具有強(qiáng)大的吞噬能力，也是主要的抗原呈遞細(xì)胞。

(三) 抗原呈遞細(xì)胞

  抗原呈遞細(xì)胞(antigen presenting cell，APC)是指能捕獲和處理抗原，形成抗原肽/MHC分子復(fù)合物，并將抗原呈遞給T細(xì)胞，激發(fā)后者活化、增殖的一類免疫細(xì)胞。專司抗原呈遞功能的專職性APC主要有樹突狀細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞。

  樹突狀細(xì)胞(dendritic cell， DC)：是目前發(fā)現(xiàn)的抗原呈遞功能最強(qiáng)的APC，因其胞體具有很多樹枝狀的突起而得名。DC來源于骨髓造血干細(xì)胞，數(shù)量很少，但分布很廣，不同部位名稱不同，包括表皮的朗格漢斯細(xì)胞，心、肝、肺、腎、消化管的間質(zhì)DC，胸腺DC，淋巴內(nèi)的面紗細(xì)胞(veiled cell)，外周淋巴組織中的交錯(cuò)突細(xì)胞(interdigitating cell)及血液DC等，它們分別處于不同的發(fā)育成熟時(shí)期，隸屬不同亞型。DC在遷移過程中攝取抗原能力逐漸下降，而抗原呈遞功能不斷增強(qiáng)。

二、淋巴組織

  淋巴組織(lymphoid tissue)以網(wǎng)狀組織為支架，網(wǎng)孔內(nèi)充滿大量淋巴細(xì)胞及其他免疫細(xì)胞，是免疫應(yīng)答的場所。淋巴組織分為彌散淋巴組織和淋巴小結(jié)兩種。

  1、彌散淋巴組織(diffuse lymphoid tissue) ：無明確的界限，組織中除有一般的毛細(xì)血管和毛細(xì)淋巴管外，還常見直徑約30?50μm的高內(nèi)皮微靜脈(high endothelial venule，HEV)，即毛細(xì)血管后微靜脈，其內(nèi)皮細(xì)胞為桿狀，能分泌黏附分子以利于淋巴細(xì)胞穿越，是淋巴細(xì)胞從血液進(jìn)入淋巴組織的重要通道?？乖碳た墒箯浬⒘馨徒M織擴(kuò)大，并出現(xiàn)淋巴小結(jié)。

        2、淋巴小結(jié)(lymphoid nodule ) ：又稱淋巴濾泡(lymphoid follicle)，為直徑1?2mm的球形小體，界限較明確。淋巴小結(jié)受抗原刺激后增大，并產(chǎn)生生發(fā)中心(germinal center)。無生發(fā)中心的淋巴小結(jié)較小，稱初級淋巴小結(jié)，有生發(fā)中心的稱次級淋巴小結(jié)。

        生發(fā)中心可分為深部的暗區(qū)(dark zone)和淺部的明區(qū)(light zone) 。暗區(qū)較小，主要由B細(xì)胞和Th細(xì)胞組成，由于細(xì)胞較大，嗜堿性較強(qiáng)，故暗區(qū)著色深；明區(qū)較大，除B細(xì)胞和Th細(xì)胞外，還多見濾泡樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。生發(fā)中心的周邊有一層密集的小淋巴細(xì)胞，著色較深、形似新月，尤以頂部最厚，稱小結(jié)帽(cap) 。

淋巴小結(jié)的細(xì)胞組成及相互關(guān)系示意

    生發(fā)中心的形成過程如下：初始B細(xì)胞或記憶性B細(xì)胞識別抗原并與Th細(xì)胞相互作用后，遷移到初級淋巴小結(jié)并分裂增殖，成為大而幼稚的生發(fā)中心母細(xì)胞(centroblast)，它們緊密聚集，構(gòu)成暗區(qū)。這些細(xì)胞繼續(xù)增殖分化，生成體積較小的生發(fā)中心細(xì)胞(centrocyte)，后者排列不甚緊密，其間夾雜較多的濾泡樹突狀細(xì)胞，構(gòu)成明區(qū)。部分B細(xì)胞經(jīng)過不斷分化發(fā)育，形成體積較小的幼漿細(xì)胞及記憶性B細(xì)胞。幼漿細(xì)胞將遷移至附近的彌散淋巴組織，或進(jìn)入淋巴后遷移至機(jī)體其他部位的淋巴組織或結(jié)締組織，轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞，分泌抗體。不發(fā)生分裂增殖的B細(xì)胞被推向外側(cè)，形成小結(jié)帽。

   次級淋巴小結(jié)的發(fā)育一般在接觸抗原后2周達(dá)高峰。淋巴小結(jié)增大增多是體液免疫應(yīng)答的重要標(biāo)志，抗原被清除后淋巴小結(jié)又漸消失。

   濾泡樹突狀細(xì)胞(follicular dendritic cell，F(xiàn)DC)與一般的樹突狀細(xì)胞在來源和功能上有很大差別。FDC雖然也有很多樹枝狀突起，但它們并非源于骨髓細(xì)胞，也不表達(dá)MHC-Ⅱ類分子，其細(xì)胞表面有豐富的抗體受體，可與抗原結(jié)合成抗原-抗體復(fù)合物。

三、淋巴器官

   淋巴器官分為中樞淋巴器官和外周淋巴器官。中樞淋巴器官(central lymphoid organ)包括胸腺和骨髓，淋巴性造血干細(xì)胞在其特殊的微環(huán)境影響下，經(jīng)歷不同的分化發(fā)育途徑，在胸腺形成初始T細(xì)胞，在骨髓形成初始B細(xì)胞。外周淋巴器官(peripheral lymphoid organ)包括淋巴結(jié)、脾、扁桃體等，是機(jī)體進(jìn)行免疫應(yīng)答的場所，其發(fā)育較中樞淋巴器官晚，出生數(shù)月后才逐漸發(fā)育完善。

B細(xì)胞發(fā)育示意圖

T細(xì)胞發(fā)育示意圖

  人在出生前數(shù)周，初始T細(xì)胞和初始B細(xì)胞即源源不斷地隨血液或淋巴輸送到外周淋巴器官和淋巴組織，在那里遭遇抗原或接受抗原呈遞，然后增殖分化為效應(yīng)細(xì)胞，發(fā)生免疫應(yīng)答。無抗原刺激時(shí)外周淋巴器官較小，受抗原刺激后則迅速增大，形態(tài)和結(jié)構(gòu)成分都發(fā)生劇烈變化，免疫應(yīng)答減弱后又逐漸復(fù)原。

（一）胸腺

1、胸腺的結(jié)構(gòu)

  胸腺分左右兩葉，表面有薄層結(jié)締組織被膜(capsule) 。被膜結(jié)締組織成片狀伸入胸腺內(nèi)部形成小葉間隔，將實(shí)質(zhì)分隔成許多不完全分離的胸腺小葉(thymic lobule) 。每個(gè)小葉都有皮質(zhì)和髓質(zhì)兩部分，相鄰小葉間的髓質(zhì)相互連續(xù)。皮質(zhì)內(nèi)胸腺細(xì)胞密集，故著色較深；髓質(zhì)含較多上皮細(xì)胞，故著色較淺。胸腺為T細(xì)胞發(fā)育提供了獨(dú)特的微環(huán)境，構(gòu)成這一微環(huán)境的細(xì)胞統(tǒng)稱胸腺基質(zhì)細(xì)胞(thymic stromal cell)，主要包括胸腺上皮細(xì)胞、胸腺樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、纖維母細(xì)胞等。

  胸腺于幼兒期較大，進(jìn)入青春期后逐漸退化縮小，到老年時(shí)期胸腺實(shí)質(zhì)大部被脂肪組織代替，皮質(zhì)可完全消失，但髓質(zhì)則終生存留。

(1) 皮質(zhì)(cortex)：以胸腺上皮細(xì)胞為支架，間隙內(nèi)含有大量胸腺細(xì)胞和少量基質(zhì)細(xì)胞。

   胸腺上皮細(xì)胞(thymic epithelial cell)：又稱上皮性網(wǎng)狀細(xì)胞。皮質(zhì)的上皮細(xì)胞分布于被膜下和胸腺細(xì)胞之間，多呈星形，有突起，相鄰上皮細(xì)胞的突起間以橋粒連接成網(wǎng)。某些被膜下上皮細(xì)胞胞質(zhì)豐富，包繞胸腺細(xì)胞，稱哺育細(xì)胞(nurse cell) 。胸腺上皮細(xì)胞表面表達(dá)大量的MHC分子，能分泌胸腺素(thymosin)、胸腺肽(thymulin )和胸腺生成素(thymopoietin )，為胸腺細(xì)胞發(fā)育所必需。

   胸腺細(xì)胞(thymocyte)：即胸腺內(nèi)處于不同分化發(fā)育階段的T細(xì)胞，它們密集于皮質(zhì)內(nèi)，占皮質(zhì)細(xì)胞總數(shù)的85%?90%。由骨髓來的淋巴性造血干細(xì)胞進(jìn)入胸腺，在由皮質(zhì)到髓質(zhì)的遷移發(fā)育過程中，在周圍胸腺基質(zhì)細(xì)胞參與下，經(jīng)受了兩次選擇，即陽性選擇和陰性選擇。陽性選擇發(fā)生在皮質(zhì)外層，賦予T細(xì)胞具有MHC分子限制性識別能力；而陰性選擇則發(fā)生在皮質(zhì)深層和髓質(zhì)，淘汰了能與機(jī)體自身抗原發(fā)生反應(yīng)的T細(xì)胞。最終只有不足5%左右的胸腺細(xì)胞發(fā)育成熟，成為初始T細(xì)胞，具有正常的免疫應(yīng)答潛能。而絕大部分胸腺細(xì)胞發(fā)生凋亡，被巨噬細(xì)嗜酸噬清除。

(2) 髓質(zhì)(medulla)：內(nèi)含較多胸腺上皮細(xì)胞、少量初始T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等。髓質(zhì)上皮細(xì)胞呈多邊形，胞體較大，細(xì)胞間以橋粒相連，也能分泌胸腺素，部分胸腺上皮細(xì)胞構(gòu)成胸腺小體。

   胸腺小體(thymic corpuscle)：是胸腺髓質(zhì)的特征性結(jié)構(gòu)，隨年齡增長而增加，直徑30?150μm，散在分布，由胸腺上皮細(xì)胞呈同心圓狀排列而成。小體外周的上皮細(xì)胞，其核明顯，細(xì)胞可分裂；近小體中心的上皮細(xì)胞，核漸退化，胞質(zhì)中含有較多角蛋白；小體中心的上皮細(xì)胞則已完全角化，呈強(qiáng)嗜酸性染色，有的已破碎，呈均質(zhì)透明狀。小體中還常見巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞。胸腺小體的作用仍未完全闡明。人類胸腺小體分泌胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素(thymic stromallymphopoietin，TSLP)，能刺激胸腺樹突狀細(xì)胞的成熟，后者能夠誘導(dǎo)胸腺內(nèi)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的增殖和分化。

(3)胸腺的血液供應(yīng)及血-胸腺屏障：小動(dòng)脈穿越胸腺被膜，沿小葉間隔至皮質(zhì)與髓質(zhì)交界處形成微動(dòng)脈，然后發(fā)出分支進(jìn)入皮質(zhì)和髓質(zhì)。皮質(zhì)毛細(xì)血管在皮髓質(zhì)交界處匯合為高內(nèi)皮微靜脈，成熟的初始T細(xì)胞在此穿過高內(nèi)皮進(jìn)入血流。髓質(zhì)毛細(xì)血管常為有孔型，匯入微靜脈后經(jīng)小葉間隔及被膜出胸腺。

  血-胸腺屏障(blood-thymusBarrier)：實(shí)驗(yàn)證明，血液內(nèi)的大分子物質(zhì)如抗體、細(xì)胞色素C、鐵蛋白、辣根過氧化物酶等均不能進(jìn)入胸腺皮質(zhì)，使胸腺內(nèi)T細(xì)胞分化發(fā)育成熟過程基本不受外界抗原影響，說明皮質(zhì)的毛細(xì)血管及其周圍結(jié)構(gòu)具有屏障作用，稱血-胸腺屏障。血-胸腺屏障由下列結(jié)構(gòu)組成：

  ①連續(xù)毛細(xì)血管，其內(nèi)皮細(xì)胞間有完整的緊密連接；

  ②內(nèi)皮周圍連續(xù)的基膜；

  ③血管周隙，內(nèi)含巨噬細(xì)胞；

  ④上皮基膜；

  ⑤一層連續(xù)的胸腺上皮細(xì)胞(突起)。

  血-胸腺屏障在維持胸腺內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，保證胸腺細(xì)胞的正常發(fā)育中起著極其重要的作用。

2、胸腺的功能

 胸腺是形成初始T細(xì)胞的場所，從皮質(zhì)到髓質(zhì)，T細(xì)胞逐漸成熟。實(shí)驗(yàn)證明，若切除新生小鼠的胸腺，該動(dòng)物即缺乏T細(xì)胞，不能排斥異體移植物，周圍淋巴器官及淋巴組織中無次級淋巴小結(jié)出現(xiàn)，機(jī)體產(chǎn)生抗體的能力也明顯下降。若在動(dòng)物出生后數(shù)周再切除胸腺，此時(shí)因已有大量初始T細(xì)胞遷移至周圍淋巴器官和淋巴組織內(nèi)，已能行使一定的免疫功能，故短期內(nèi)看不出影響，但機(jī)體的免疫力仍會逐漸下降。若給切除胸腺的新生動(dòng)物移植胸腺，則能明顯改善該動(dòng)物的免疫缺陷狀態(tài)。研究表明，人類終生保留產(chǎn)生T細(xì)胞的能力。

胸腺內(nèi)的細(xì)胞分布模式圖

血-胸腺屏障

（二）淋巴結(jié)

 1、淋巴結(jié)的結(jié)構(gòu)：

   人有500-600個(gè)淋巴結(jié)，其大小和結(jié)構(gòu)與機(jī)體的免疫功能狀態(tài)密切相關(guān)。

   淋巴結(jié)表面有薄層致密結(jié)締組織構(gòu)成的被膜，數(shù)條輸入淋巴管(afferent lymphatic vessel)穿越被膜，與被膜下淋巴竇相通連。淋巴結(jié)的一側(cè)凹陷，為門部，有血管和輸出淋巴管(efferent lymphatic vessel)。

被膜和門部的結(jié)締組織伸入淋巴結(jié)實(shí)質(zhì)，形成相互連接的小梁(trabecula)，構(gòu)成淋巴結(jié)的粗支架，血管走行于其內(nèi)。小梁之間為淋巴組織和淋巴竇。淋巴結(jié)實(shí)質(zhì)分為皮質(zhì)和髓質(zhì)兩部分，二者無截然界限。

   (1)皮質(zhì)：位于被膜下方，由淺層皮質(zhì)、副皮質(zhì)區(qū)及皮質(zhì)淋巴竇構(gòu)成。

    淺層皮質(zhì)(superfacial cortex)：含淋巴小結(jié)及小結(jié)之間的彌散淋巴組織，為B細(xì)胞區(qū)。

    副皮質(zhì)區(qū)(paracortex zone)：位于皮質(zhì)深層，為較大片的彌散淋巴組織，其淋巴細(xì)胞主要為Th細(xì)胞；給新生動(dòng)物切除胸腺后，此區(qū)即不發(fā)育，故又稱胸腺依賴區(qū)(thymus dependent area)o該區(qū)還有較多的交錯(cuò)突細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和少量B細(xì)胞等。副皮質(zhì)區(qū)有許多高內(nèi)皮微靜脈，其內(nèi)皮細(xì)胞胞質(zhì)豐富，核較大，異染色質(zhì)少，染色淺，核仁明顯。血液流經(jīng)此段時(shí)，約10%的淋巴細(xì)胞穿越內(nèi)皮進(jìn)入副皮質(zhì)區(qū)，其中B細(xì)胞再遷移到淋巴小結(jié)，因而高內(nèi)皮微靜脈是淋巴結(jié)內(nèi)淋巴細(xì)胞再循環(huán)的重要部位。在細(xì)胞免疫應(yīng)答時(shí)，副皮質(zhì)區(qū)的細(xì)胞分裂相增多，區(qū)域范圍迅速擴(kuò)大。

    皮質(zhì)淋巴竇(cortical sinus)：包括被膜下方和小梁周圍的淋巴竇，分別稱被膜下竇和小梁周竇，二者相互通連。被膜下竇為一寬敞的扁囊，包繞整個(gè)淋巴結(jié)實(shí)質(zhì)，其被膜側(cè)有數(shù)條輸入淋巴管通入。小梁周竇末端常為盲端，僅部分與髓質(zhì)淋巴竇直接相通。淋巴竇壁由扁平的內(nèi)皮細(xì)胞襯里，內(nèi)皮外有薄層基質(zhì)、少量網(wǎng)狀纖維及一層扁平的網(wǎng)狀細(xì)胞。淋巴竇內(nèi)有呈星狀的內(nèi)皮細(xì)胞支撐竇腔，有巨噬細(xì)胞附著于內(nèi)皮細(xì)胞。淋巴在竇內(nèi)緩慢流動(dòng)，有利于巨噬細(xì)胞清除抗原。淋巴內(nèi)的各種細(xì)胞(如面紗細(xì)胞)和淋巴液不斷穿過或滲過內(nèi)皮，進(jìn)入皮質(zhì)淋巴組織；而淋巴組織中的細(xì)胞、抗體等成分也不斷進(jìn)入淋巴，這樣淋巴組織便成為一種動(dòng)態(tài)的結(jié)構(gòu)，有利于免疫應(yīng)答。

被膜下竇模式圖

（2）淋巴濾泡：淋巴濾泡分為初級濾泡和次級濾泡。初級濾泡由 小而深染的淋巴樣細(xì)胞聚集而成，當(dāng)生發(fā)中心形成后，稱為次級濾泡。套區(qū)圍繞濾泡中心是初級濾泡和次級濾泡所共有的特征，套區(qū)外層的細(xì)胞排列較內(nèi)層要疏松一些，有時(shí)稱之為邊緣區(qū)，其得名源于此區(qū)與脾臟邊緣區(qū)有一定程度的相似性，以及邊緣區(qū)淋巴瘤常位于濾泡周圍，但在淋巴結(jié)內(nèi)，邊緣區(qū)很難識別，除非出現(xiàn)良性或淋巴瘤性增生。濾泡中心所發(fā)生的免疫反應(yīng)稱為濾泡中心細(xì)胞反應(yīng)，需要濾泡樹突狀細(xì)胞、淋巴樣細(xì)胞及易染體巨噬細(xì)胞（TBM ）的協(xié)同作用。

   通過濾泡中心細(xì)胞反應(yīng)，可產(chǎn)生對抗原最有親和力的B細(xì)胞（即分泌對抗原最適合的抗體），后者可作為產(chǎn)生抗體的漿細(xì)胞的直接前體細(xì)胞，或作為（長效）記憶細(xì)胞。接下來將描述淋巴樣細(xì)胞和非淋巴樣細(xì)胞。

淋巴濾泡結(jié)構(gòu)示意圖

基本正常的淋巴結(jié)組織結(jié)構(gòu)模式，淋巴濾泡分布于皮質(zhì)區(qū)，其內(nèi)為副皮質(zhì)區(qū)與髓索；初級淋巴濾泡（紅箭頭），次級濾泡（藍(lán)箭頭），髓索（綠箭頭），被膜（黑箭頭）。

   濾泡樹突狀細(xì)胞：以前稱為樹突網(wǎng)狀細(xì)胞，可將抗原捕獲于其表面，并呈遞給B細(xì)胞。由于濾泡樹突狀細(xì)胞可將抗原保存于其表面，因此有觀點(diǎn)認(rèn)為其對抗原具有長效免疫反應(yīng)，并在免疫記憶中發(fā)揮著重要作用問，但這一觀點(diǎn)尚有爭議，有部分人認(rèn)為濾泡樹突狀細(xì)胞還有其他一些功能叫。光鏡下很難識別濾泡樹突狀細(xì)胞。

 (3)髓質(zhì)：由髓索和其間的髓竇組成。

  髓索(medullary cord)是相互連接的索條狀淋巴組織，也可見高內(nèi)皮微靜脈。主要含T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和大量漿細(xì)胞。髓竇(medullary sinus)與皮質(zhì)淋巴竇的結(jié)構(gòu)相同，但較寬大，腔內(nèi)的巨噬細(xì)胞較多，故有較強(qiáng)的濾過功能。

淋巴結(jié)髓索和髓竇模式圖

腹腔淋巴結(jié)：邊緣區(qū)明顯，淋巴竇擴(kuò)張，池樣結(jié)構(gòu)。

小型淋巴結(jié)（2mm）,皮質(zhì)周圍可見小的初級濾泡；圈出部分為散在的初級濾泡。

淋巴結(jié)：B細(xì)胞在初級和次級濾泡以及髓索（用 L26 / CD20 標(biāo)記為藍(lán)色）中占主要成分，而T細(xì)胞在副皮質(zhì)區(qū)域（用 Leu22 / CD43 標(biāo)記為紅色）中占主要成分。

（a）次級淋巴濾泡由邊緣區(qū)(MZ)、套區(qū)(MCZ)和生發(fā)中心(GC)組成。套帶細(xì)胞是未暴露于抗原的幼稚B細(xì)胞，而邊緣區(qū)細(xì)胞代表穿過生發(fā)中心的淋巴細(xì)胞。生發(fā)中心由中心細(xì)胞、中心母細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和濾泡樹突細(xì)胞組成。生發(fā)中心細(xì)胞的分布具有'兩極分化'，分為“亮區(qū)”和“暗區(qū)”；GC暗區(qū)是活躍的淋巴細(xì)胞增生區(qū)，富含核分裂像和中心母細(xì)胞(大的無裂細(xì)胞)。亮區(qū)含中心細(xì)胞(小裂淋巴細(xì)胞)和濾泡樹突細(xì)胞。(b)生發(fā)中心退化，生發(fā)中心淋巴細(xì)胞減少，邊緣區(qū)減少。

中心母細(xì)胞。大型無裂細(xì)胞（B 細(xì)胞），具有中等量的嗜堿性細(xì)胞質(zhì)、大圓形細(xì)胞核、染色質(zhì)開放、多個(gè)外周核仁。核分裂多見。

中心細(xì)胞。大小裂中心細(xì)胞（B 細(xì)胞），細(xì)胞質(zhì)少，核仁不明顯。

邊緣區(qū)細(xì)胞，為單核樣B細(xì)胞，由淡染的中等大小淋巴細(xì)胞呈片狀組成。

2、淋巴結(jié)內(nèi)的淋巴通路

   淋巴從輸入淋巴管進(jìn)入被膜下竇和小梁周竇，部分滲入皮質(zhì)淋巴組織，然后滲入髓竇；部分經(jīng)小梁周竇直接流入髓竇，繼而匯入輸出淋巴管。淋巴流經(jīng)一個(gè)淋巴結(jié)需數(shù)小時(shí)，含抗原越多則流速越慢。淋巴經(jīng)濾過后，其中的細(xì)菌等抗原絕大部分被清除。淋巴組織中的細(xì)胞和產(chǎn)生的抗體等也不斷進(jìn)入淋巴，因此，輸出的淋巴常較輸入的淋巴含較多的淋巴細(xì)胞和抗體。

3、淋巴結(jié)的功能

(1) 濾過淋巴：進(jìn)入淋巴結(jié)的淋巴常帶有細(xì)菌、病毒、毒素等抗原物質(zhì)，在緩慢地流經(jīng)淋巴結(jié)時(shí)，它們可被巨噬細(xì)胞清除。正常淋巴結(jié)對細(xì)菌的清除率可達(dá)99.5% 。

(2) 免疫應(yīng)答：抗原進(jìn)入淋巴結(jié)后，巨噬細(xì)胞和交錯(cuò)突細(xì)胞可捕獲和處理抗原，并呈遞給具有相應(yīng)抗原受體的初始T細(xì)胞或記憶性T細(xì)胞，引起T細(xì)胞增殖，副皮質(zhì)區(qū)明顯擴(kuò)大，效應(yīng)T細(xì)胞輸出增多，引發(fā)細(xì)胞免疫。B細(xì)胞在接觸抗原后，在Th細(xì)胞的輔助下于淺層皮質(zhì)增殖分化，淋巴小結(jié)增多增大，髓索中漿細(xì)胞增多，輸出淋巴管內(nèi)的抗體含量明顯上升。淋巴結(jié)內(nèi)細(xì)胞免疫應(yīng)答和體液免疫應(yīng)答常同時(shí)發(fā)生。

（三）脾

   脾是胚胎時(shí)期的造血器官，自骨髓開始造血后，脾演變成人體最大的淋巴器官。

1、脾的結(jié)構(gòu)

  在新鮮的脾切面，可見大部分組織為深紅色，稱紅髓；其間有散在分布的灰白色點(diǎn)狀區(qū)域，稱白髓，二者構(gòu)成了脾的實(shí)質(zhì)。脾富含血管，脾內(nèi)淋巴組織形成的各種微細(xì)結(jié)構(gòu)沿血管有規(guī)律地分布。

(1) 被膜與小梁：脾的被膜較厚，由富含彈性纖維、IB型膠原纖維及平滑肌纖維的不規(guī)則致密結(jié)締組織構(gòu)成，表面覆有間皮。被膜和脾門的結(jié)締組織伸入脾內(nèi)形成小梁，構(gòu)成脾的粗支架。結(jié)締組織內(nèi)的平滑肌纖維收縮可調(diào)節(jié)脾的含血量。脾動(dòng)脈從脾門進(jìn)入后，分支隨小梁走行，稱小梁動(dòng)脈。

(2) 白髓(white pulp)：由動(dòng)脈周圍淋巴鞘、淋巴小結(jié)和邊緣區(qū)構(gòu)成湘當(dāng)于淋巴結(jié)的皮質(zhì)。白髓內(nèi)的主要小動(dòng)脈稱中央動(dòng)脈(centralarteriole)。中央動(dòng)脈周圍有厚層彌散淋巴組織，由大量T細(xì)胞、少量巨噬細(xì)胞與交錯(cuò)突細(xì)胞等構(gòu)成，稱動(dòng)脈周圍淋巴鞘(periarterial lymphatic sheath)，相當(dāng)于淋巴結(jié)的副皮質(zhì)區(qū)，但無高內(nèi)皮微靜脈。當(dāng)發(fā)生細(xì)胞免疫應(yīng)答時(shí)，動(dòng)脈周圍淋巴鞘內(nèi)的T細(xì)胞分裂增殖，鞘增厚。中央動(dòng)脈旁有一條伴行的小淋巴管，它是鞘內(nèi)T細(xì)胞經(jīng)淋巴遷出脾的重要通道。

  在動(dòng)脈周圍淋巴鞘的一側(cè)，可見淋巴小結(jié)，主要由大量B細(xì)胞構(gòu)成。初級淋巴小結(jié)受抗原刺激后形成生發(fā)中心，含較多的濾泡樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，可見明區(qū)與暗區(qū)，小結(jié)帽朝向紅髓，在此產(chǎn)生的幼漿細(xì)胞多進(jìn)入紅髓的脾索。健康人脾內(nèi)淋巴小結(jié)較少，當(dāng)抗原侵入時(shí)，淋巴小結(jié)數(shù)量劇增。在白髓與紅髓交界的狹窄區(qū)域，稱邊緣區(qū)(marginal zone)，寬約100μm。邊緣區(qū)含有較多巨噬細(xì)胞和一些B細(xì)胞。中央動(dòng)脈的側(cè)支末端在此區(qū)膨大，形成小血竇，稱邊緣竇(marginal sinusoid)，是血液內(nèi)抗原及淋巴細(xì)胞進(jìn)入白髓的通道。白髓內(nèi)的淋巴細(xì)胞也可進(jìn)入邊緣竇，參與再循環(huán)。

(3)紅髓(red pulp)：分布于被膜下、小梁周圍及白髓邊緣區(qū)外側(cè)的廣大區(qū)域，約占脾實(shí)質(zhì)的80% ，由脾索和脾血竇組成。

   脾索(splenic cord)由富含血細(xì)胞的淋巴組織構(gòu)成，呈不規(guī)則索條狀，互連成網(wǎng)，網(wǎng)孔即為脾血竇。脾索含較多網(wǎng)狀細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、紅細(xì)胞。

  脾血竇(splenic sinus)寬約20?50μm，形態(tài)不規(guī)則，互連成網(wǎng)。縱切面上，血竇壁如同多孔隙的柵欄，由一層縱向平行排列的長桿狀內(nèi)皮細(xì)胞圍成，內(nèi)皮外有不完整的基膜及環(huán)行網(wǎng)狀纖維；橫切面上，可見內(nèi)皮細(xì)胞沿血竇壁排列，核突入管腔，細(xì)胞間有0. 2?0.5μm寬的間隙。脾索內(nèi)的血細(xì)胞不同程度形，穿越內(nèi)皮細(xì)胞間隙進(jìn)入血竇。血竇外側(cè)有較多巨噬細(xì)胞，其突起可通過內(nèi)皮間隙伸向竇腔。

2.脾的血液供應(yīng)脾的血液供應(yīng)與其功能密切相關(guān)。脾動(dòng)脈從脾門進(jìn)入后分幾支進(jìn)入小梁，稱為小梁動(dòng)脈，而后離開小梁進(jìn)入白髓稱中央動(dòng)脈，中央動(dòng)脈主干穿出白髓進(jìn)入脾索后，分支成形似筆毛的筆毛微動(dòng)脈(penicillar arteriole)，后者除少數(shù)直接注入脾血竇外，多數(shù)末端擴(kuò)大成喇叭狀，開口于脾索，因而大量血液直接進(jìn)入脾索。脾血竇匯入小梁靜脈，再于脾門匯合為脾靜脈出脾。