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淋巴瘤病理診斷基礎(chǔ)(一)

 微笑如酒 2016-09-23
欲知異常,先知正常。要掌握良惡性淋巴組織增生性疾病的病理診斷,必須先熟練掌握淋巴結(jié)的正常結(jié)構(gòu)?,F(xiàn)代免疫學(xué)知識告訴我們:淋巴結(jié)是免疫系統(tǒng)一個(gè)重要組成部分,它是淋巴細(xì)胞定居和增殖的場所,免疫應(yīng)答的荒地、淋巴液過濾的部位,還是淋巴再循環(huán)的重要環(huán)節(jié),它參與體液免疫和細(xì)胞免疫。所以,病理工作者一定要充分了解其正常結(jié)構(gòu)和功能、淋巴細(xì)胞正常分化以及在各種疾病時(shí)淋巴結(jié)的變化和反應(yīng)。
  淋巴細(xì)胞在成熟轉(zhuǎn)化過程中要經(jīng)歷很多階段,不同階段淋巴細(xì)胞的形態(tài)、免疫表型等不盡相同。B、T細(xì)胞淋巴瘤在許多方面似乎重復(fù)著正常B細(xì)胞和T細(xì)胞分化階段,在淋巴瘤分類時(shí),一定程度上反映了對應(yīng)的正常分化階段,例如濾泡性淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤等,因此了解淋巴細(xì)胞正常的轉(zhuǎn)化過程,不僅有助于對其系列成熟譜系形態(tài)的認(rèn)識,而且有助于對淋巴瘤分類的掌握和不同類型免疫表型差異的理解。
  機(jī)體有兩大免疫裝備,即先天性免疫反應(yīng)和獲得性免疫反應(yīng)。先天性免疫反應(yīng)是機(jī)體的第一道免疫防線,屬非特異性免疫,主要參與細(xì)胞包括NK細(xì)胞、NK樣T細(xì)胞(CD3+ ,CD56+)和γδT細(xì)胞,不需要抗原刺激即能啟動(dòng)免疫反應(yīng)。獲得性免疫反應(yīng)是當(dāng)機(jī)體遇到抗原刺激時(shí),通過淋巴細(xì)胞一系列轉(zhuǎn)化而產(chǎn)生的免疫應(yīng)答,具有特異性和記憶性,主要參于細(xì)胞是B細(xì)胞和T細(xì)胞。
  B細(xì)胞分化:B細(xì)胞起源于骨髓的B淋巴母細(xì)胞,在骨髓內(nèi)發(fā)育成熟后移出至外周血、初級淋巴濾泡、淋巴濾泡套區(qū),這時(shí)的B細(xì)胞尚未經(jīng)抗原(Ag)刺激,被稱為處女B細(xì)胞,遇到抗原后即發(fā)生轉(zhuǎn)化,最原始的B細(xì)胞叫前(軀)B細(xì)胞,由干細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來,位于骨髓中,骨髓是B細(xì)胞的中樞,原始幼稚B細(xì)胞在骨髓中分化成熟。最早成熟的B細(xì)胞是“處女”B細(xì)胞,即B細(xì)胞,該細(xì)胞雖然成熟了,但沒有受到任何抗原刺激。B1細(xì)胞成熟后遷徙到外周的淋巴組織中定居,為參與免疫反應(yīng)做準(zhǔn)備。外周淋巴組織包括:淋巴結(jié)、扁桃體、脾臟以及皮膚和黏膜組織中散在淋巴組織。如果Bl細(xì)胞遷徙到了淋巴結(jié),定居在皮質(zhì)區(qū),形成初級濾泡。當(dāng)Bl細(xì)胞受到抗原刺激后會(huì)分化形成漿細(xì)胞,分化有兩條途徑。一條途徑是直接快速的轉(zhuǎn)化成了活化淋巴樣母細(xì)胞和免疫母細(xì)胞,再轉(zhuǎn)化成漿樣細(xì)胞和漿細(xì)胞。經(jīng)過這條途徑形成的漿細(xì)胞產(chǎn)生非特異性抗體,可以對外來抗原作出快速反應(yīng)。另一條途徑是Bl細(xì)胞轉(zhuǎn)化成濾泡母細(xì)胞、中心母細(xì)胞、中心細(xì)胞。這些細(xì)胞出現(xiàn)后就出現(xiàn)了生發(fā)中心,形成了次級濾泡。在生發(fā)中心內(nèi)這些細(xì)胞經(jīng)過IgH基因重排,能夠識別抗原信息的中心細(xì)胞可進(jìn)一步分化成熟離開生發(fā)中心;不能識別抗原信息的中心細(xì)胞出現(xiàn)凋亡,最后被生發(fā)中心內(nèi)組織細(xì)胞吞噬.形成吞噬碎片的組織細(xì)胞,即可染小體組織細(xì)胞。離開生發(fā)中心的中心細(xì)胞轉(zhuǎn)化成了邊緣帶B細(xì)胞和B2細(xì)胞(記憶B細(xì)胞),最后轉(zhuǎn)化成了漿細(xì)胞。該途徑形成的漿細(xì)胞能夠產(chǎn)生特異性抗體,專門針對刺激Bl細(xì)胞的抗原。因此,生發(fā)中心是產(chǎn)生特異性抗體“工廠”。
   如上圖顯示的分化過程中,最左側(cè)的細(xì)胞最幼稚。最右側(cè)的細(xì)胞最成熟,中間的細(xì)胞成熟度居中。這些細(xì)胞相對應(yīng)的淋巴瘤的惡性程度也是從左往右逐漸降低。例如,前驅(qū)急性B淋巴細(xì)胞白血病/淋巴母細(xì)胞淋巴瘤是高度侵襲性淋巴瘤(即高度惡性),小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤/慢性淋巴細(xì)胞性白血病、漿細(xì)胞瘤、淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤都屬于惰性淋巴瘤(即低度惡性),濾泡性淋巴瘤(Ⅲ級)和彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤則屬于中度或中偏高度惡性。Burkitt淋巴瘤例外,雖然濾泡母細(xì)胞處于分化中間階段。但Burkitt淋巴瘤屬于高度惡性淋巴瘤。
  T細(xì)胞分化:T細(xì)胞和NK/T細(xì)胞均起源于骨髓干細(xì)胞,根據(jù)表面受體的不同T細(xì)胞被分為α/βT細(xì)胞和γδT細(xì)胞兩類。目前γδT細(xì)胞和NK/T細(xì)胞的成熟過程尚不十分清楚,而αβ細(xì)胞的成熟過程已經(jīng)弄清,目前對T細(xì)胞分化過程的認(rèn)識遠(yuǎn)不如B細(xì)胞。從形態(tài)學(xué)上可以辨認(rèn)的T細(xì)胞也相當(dāng)有限。最原始的前驅(qū)T淋巴母細(xì)胞起源于骨髓的干細(xì)胞,定位在胸腺。它是一種中等偏小的淋巴細(xì)胞,胞質(zhì)少,核圓形,染色質(zhì)細(xì)膩,沒有明顯核仁或有小核仁。經(jīng)過分化發(fā)育成熟后變成了T小淋巴細(xì)胞(Tl細(xì)胞),大小與Bl細(xì)胞相同,形態(tài)上難以區(qū)別。Tl細(xì)胞遷徙到外周淋巴組織和血液。在淋巴結(jié)Tl細(xì)胞主要分布在副皮質(zhì)區(qū)和濾泡間區(qū)。當(dāng)T1細(xì)胞受到抗原刺激后轉(zhuǎn)化成T免疫母細(xì)胞,經(jīng)過分裂,再分化成曲核T細(xì)胞和他細(xì)胞。他細(xì)胞是執(zhí)行功能的細(xì)胞,可以分泌一些細(xì)胞因子和化學(xué)因子,包括白細(xì)胞介素和細(xì)胞毒性分子。從免疫表型看,前胸腺T細(xì)胞均不表達(dá)CD3,CD4,CD8。進(jìn)入胸腺皮質(zhì)的T細(xì)胞經(jīng)過TCRβ基因重排,表達(dá)CD1、CD3、CD4、CD8和TCRα/β抗原。經(jīng)過TCRα基因重排后進(jìn)一步分化,進(jìn)入胸腺髓質(zhì),T細(xì)胞表達(dá)CD3和TCRα/β抗原,部分細(xì)胞表達(dá)CD4或CD8。當(dāng)分化成熟后T細(xì)胞離開胸腺,遷徙到外周淋巴組織,此時(shí)的成熟T細(xì)胞分化成了CD4+和CD8+;兩大類。大約CD4+T細(xì)胞占60%~80%,CD8+T細(xì)胞占20%~40%。這些成熟的T細(xì)胞都屬于TCRα/β型。另外,有一部分T細(xì)胞在前胸腺階段經(jīng)過TCRγ基因重排,進(jìn)入胸腺皮質(zhì)后表達(dá)CD3和TCRγ/δ,最后分化成熟為TCRγ/δ型的T細(xì)胞,表達(dá)CD3,但不表達(dá)CD4和CD8。這類細(xì)胞數(shù)量很少,大約占所有T細(xì)胞的5%,主要分布在脾臟的紅髓和皮膚,這種細(xì)胞與肝脾γ/δT細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)生有關(guān)。還有一部分原始的T細(xì)胞在前胸腺階段,沒有發(fā)生任何TCR基因重排,最后分化成了NK細(xì)胞,它們的免疫表型為表面CD3-(sCD3)、胞質(zhì)CD3+(cCD3)、CD56+。另外。有一小部分細(xì)胞不經(jīng)過胸腺途徑分化直接分化成為NK細(xì)胞、TCRγ/δ型T細(xì)胞(主要分布在小腸粘膜,與腸病性T細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)生有關(guān))、TCRα/β型T細(xì)胞(罕見)。TCRα/β型CD8+T細(xì)胞、TCRγ/δ型T細(xì)胞和NK細(xì)胞都可以表達(dá)細(xì)胞毒性分子,包括TIA-l、Granzyme B、Perforin。因此,T細(xì)胞和NK細(xì)胞在免疫表型上有重疊和交叉。
  參與先天性免疫反應(yīng)的γδT細(xì)胞和NK/T細(xì)胞主要分布于脾臟、粘膜、外周血和皮膚,它們對應(yīng)的腫瘤亦主要發(fā)生于相應(yīng)部位,而參與后天性免疫反應(yīng)的T細(xì)胞對應(yīng)的腫瘤主要發(fā)生于淋巴結(jié)內(nèi)。
  胸腺前細(xì)胞對應(yīng)的腫瘤是T淋巴母細(xì)胞性白血病琳巴瘤(TdT+),胸腺后T細(xì)胞對應(yīng)的腫瘤為成熟T細(xì)胞腫瘤(TdT- )。與B 細(xì)胞淋巴瘤相比,除間變性大細(xì)胞淋巴瘤(CD30+,EMA+)外,其他類型的外周T細(xì)胞淋巴瘤缺少特征性免疫表型。需要提及的是,最近研究表明,血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤被認(rèn)為源于濾泡生發(fā)中心CD4+的輔助T細(xì)胞,瘤細(xì)胞除了表達(dá)全T抗原外,還特異表達(dá)CD4,CD10,CXCL13。
  淋巴結(jié)主要有5大基本結(jié)構(gòu),即支架、皮質(zhì)、副皮質(zhì)、髓質(zhì)和引流系統(tǒng)。
  淋巴結(jié)有兩種支架系統(tǒng):粗支架和細(xì)支架,前者為淋巴結(jié)被膜和小梁,后者為樹突細(xì)胞的突起網(wǎng)。淋巴結(jié)被膜由2~3層纖維細(xì)胞構(gòu)成,其中有不連續(xù)的平滑肌束,被膜向淋巴結(jié)實(shí)質(zhì)內(nèi)突起形成小梁。淋巴結(jié)有兩種樹突細(xì)胞,即濾泡樹突細(xì)胞和交指樹突細(xì)胞,前者位于濾泡內(nèi),后者位于濾泡間,它們胞質(zhì)突起形成無數(shù)網(wǎng)眼,淋巴細(xì)胞“鑲嵌”其中。
  皮質(zhì)位于被膜下,其特征性結(jié)構(gòu)是淋巴濾泡,根據(jù)淋巴濾泡有無生發(fā)中心,又將其分為初級淋巴濾泡和次級淋巴濾泡,前者無生發(fā)中心,主要成分為處女B細(xì)胞和濾泡樹突細(xì)胞,后者由套和生發(fā)中心構(gòu)成,經(jīng)抗原刺激的B細(xì)胞在其中轉(zhuǎn)化。反應(yīng)性增生時(shí)套區(qū)和生發(fā)中心分界清楚,套區(qū)厚薄不均,較厚的部分稱為帽,生發(fā)中心是B細(xì)胞的轉(zhuǎn)化場所,主要由處于不同轉(zhuǎn)化階段的中心母細(xì)胞和中心細(xì)胞構(gòu)成。根據(jù)次級淋巴濾泡不同階段的形態(tài),大致上可分為四個(gè)期,即母細(xì)胞期、星空期、極性期和消退期,每期約歷經(jīng)一周。淋巴結(jié)反應(yīng)性增生時(shí)的濾泡由于處于不同時(shí)期而形態(tài)不同。生發(fā)中心除了轉(zhuǎn)化的B細(xì)胞外,尚有濾泡樹突細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和輔助T細(xì)胞。
  副皮質(zhì)是位于皮質(zhì)和髓質(zhì)之間的彌漫性淋巴細(xì)胞帶,主要由T小淋巴細(xì)胞、散在免疫母細(xì)胞、組織細(xì)胞、交指樹突細(xì)胞和特征性高內(nèi)皮靜脈構(gòu)成,后者是副皮質(zhì)定位標(biāo)志,副皮質(zhì)區(qū)常常有“星空”點(diǎn)綴。在反應(yīng)性增生時(shí)副皮質(zhì)變異很大,可能很明顯,也可能不明顯,約占淋巴結(jié)的10~70%。
  髓質(zhì)位于副皮質(zhì)和淋巴門之間,由髓索和髓竇構(gòu)成,髓索為B細(xì)胞場所,其中富于漿細(xì)胞。髓索之間的竇隙為髓竇,竇內(nèi)可能充滿竇組織細(xì)胞。
  淋巴液自結(jié)外流入,從淋巴門流出,具體途徑為輸入淋巴管→被膜下竇→中間竇髓竇→輸出淋巴管。
  
 
  
  
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