2023：急性侵襲性曲霉病調(diào)整治療策略的時機如何把握 ?

洞天禪悟 2023-06-30 發(fā)布于云南

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侵襲性曲霉病（IA）是一種急性感染性疾病，主要累及免疫功能低下人群，包括惡性腫瘤化療患者，以及器官移植或自身免疫病而接受免疫抑制劑治療患者。雖然在臨床試驗中存在定義感染的標準，但是臨床指南或文獻中很少談及正在接受 IA 治療或預(yù)防的患者要何時更改抗真菌治療方案。

為了解決這一難題，一個由國際專家組成的咨詢委員會就 IA 管理中發(fā)現(xiàn)的問題進行討論，專家組人員包括血液病學(xué)家、感染病專家，以及在侵襲性真菌?。↖FD）診斷和管理方面具有豐富經(jīng)驗的醫(yī)學(xué)真菌學(xué)家和分子微生物學(xué)家。

澳大利亞國家癌癥感染中心彼得 · 麥克卡勒姆癌癥中心傳染病部 Slavin 等撰寫本文，旨在確定停止預(yù)防用藥并開始治療突破性 IA 感染的時機，以及在其他臨床情景中應(yīng)何時考慮更改治療方案。文章發(fā)表在 Journal of Antimicrobial Chemotherapy 雜志?，F(xiàn)將主要內(nèi)容編譯如下。

1、概述

在過去二十年中，隨著 IFD 檢測技術(shù)的進步，針對 IA 的初始抗真菌治療可選藥物的范圍也越來越大。在過去的十年中，具有抗真菌活性的抗真菌預(yù)防用藥也變得越來越普遍。歐洲癌癥研究和治療組織/侵襲性真菌感染協(xié)作組（EORTC/MSGERC）對 IFD 的定義幾經(jīng)更迭，用以推動臨床和流行病學(xué)研究。

而有關(guān)血液腫瘤或移植人群急性 IA 防治管理中初始治療及預(yù)防用藥研究，也使用相應(yīng)不同的 IA 定義。這些定義的設(shè)計目的不是用于臨床實踐，因而導(dǎo)致在臨床試驗之外如何管理 IA 成為難題。此外，目前無論是在臨床試驗里還是在臨床實踐中，都沒有公認的標準來定義治療失敗。

現(xiàn)有研究將伏立康唑、脂質(zhì)體兩性霉素 B、艾沙康唑、泊沙康唑及伏立康唑+阿尼芬凈作為急性 IA 的初始治療方案，而將卡泊芬凈、泊沙康唑、米卡芬凈和卡泊芬凈+其他抗真菌藥作為挽救治療方案。這些研究大多是在急性髓系白血病患者和異基因造血干細胞移植受者中進行的，而現(xiàn)已明確患 IA 風(fēng)險人群遠遠超出了這兩類人群。

「挽救」治療這一概念是從腫瘤學(xué)試驗中引入的，意味著治療失敗和預(yù)后不良。而二線 IFD 治療相關(guān)研究還納入了初始治療出現(xiàn)不良事件的患者，因此更改治療方案的標準是治療「不耐受」而非臨床治療失敗。由于表現(xiàn)出不耐受的患者可能對一線抗真菌藥物產(chǎn)生治療反應(yīng)，同時也表現(xiàn)出不耐受，因此參與挽救試驗的病例通常包含了不同程度治療有反應(yīng)的不耐受患者，這些患者相較于治療失敗的「難治性」患者預(yù)后更好。

「病情穩(wěn)定（stable disease）」的定義也有爭議，這種狀態(tài)常意味著治療失敗，而將嚴重免疫功能低下宿主的「病情穩(wěn)定」視作真正的治療失敗是否合理仍備受質(zhì)疑，因為期待免疫功能有限或無免疫反應(yīng)者抗真菌治療效果不止穩(wěn)定似乎并不合理?；卮疬@些問題可能取決于這種情況是在真實的臨床場景中出現(xiàn)，還是在臨床試驗中出現(xiàn)。

EORTC/MSGERC 在 IFD III 期試驗中評估治療反應(yīng)的標準指出，病情穩(wěn)定代表治療失敗，因此需要改變抗真菌藥物方案。即使在免疫狀態(tài)恢復(fù)之前，病情穩(wěn)定可能是合理的治療目標。然而，這些標準來自腫瘤的臨床試驗，這些試驗中療效評估很大程度上依賴于肉眼可見的腫瘤體積減小，可能無法代表血管侵襲性真菌疾病的治愈過程。

在免疫功能低下的宿主中，病情穩(wěn)定可能是病程中疾病得到控制的早期征象，因此可視作治療成功的開始。歐洲醫(yī)學(xué)真菌聯(lián)合會（ECMM）/ MSGERC 近期將「持續(xù)感染（persistence）」定義為自治療開始以來沒有變化的疾病，需要進一步的抗真菌治療，但又與難治性疾病不同。

不同成像方式也可能呈現(xiàn)不一致性的結(jié)果，例如 PET/CT 能通過缺乏代謝活性體現(xiàn)病變對治療有反應(yīng)，而 CT 顯像持續(xù)存在的組織病變。PET/CT 是一種有用的臨床診斷工具，但尚未納入 EORTC/MSGERC 標準用于 IA 的臨床試驗，而 CT 掃描是主要診斷工具之一。

有些地區(qū)更改治療方案另一原因，是因為當(dāng)?shù)厝蝾惸退幥咕〉陌l(fā)生率逐漸升高。來自荷蘭和比利時的兩項回顧性病例研究表明，如果在得到常規(guī)耐藥性檢測結(jié)果以后，或觀察到臨床治療失敗以后（中位時間 10 天），才開始給予適當(dāng)?shù)闹委?，則最初用三唑類藥物治療且經(jīng)證實或很可能唑類耐藥的 IA 患者死亡率，是三唑類敏感曲霉病病例死亡率的兩倍。

這表明確定曲霉菌菌株的藥敏結(jié)果十分有有必要，無論是對于已有耐藥記錄的地區(qū)三唑類治療實變的患者，還是對于常規(guī)行耐藥檢測而三唑類耐藥水平接近 10% 的地區(qū)。這些地區(qū)一旦發(fā)現(xiàn)或強烈懷疑耐藥菌株，應(yīng)立即更改治療方案。

現(xiàn)有不同指南針對何時以及為何更改初始 IA 治療方案在指導(dǎo)意見上并不相同。歐洲臨床微生物與感染性疾病學(xué)會（ESCMID）關(guān)于曲霉病診治管理指南建議，在治療 2 周以后評估療效。

而歐洲白血病感染會議或美國感染病學(xué)會（IDSA）指南都沒有關(guān)于更改治療時機的建議。IDSA 提倡應(yīng)綜合考慮各個因素制定個體化診療方案，包括感染進展的速度、嚴重性和病變范圍，患者合并癥，以及排除新發(fā)感染。

而關(guān)于卡泊芬凈和泊沙康唑挽救治療的研究顯示，至少持續(xù)治療 7 天才能考慮更改初始治療方案。

抗真菌預(yù)防治療中發(fā)生突破性 IA 感染的問題

專家們表示，接受抗真菌預(yù)防治療的患者中（一般為泊沙康唑，也有其他三唑類藥物和米卡芬凈），約有 5%～10% 很可能或確定發(fā)生 IA。如果將「可能」感染視作抗真菌預(yù)防失敗并開始 IA 治療的標準，那么這一比例將更高。

在臨床實踐中，上述人群還可能包括具有非特異性影像學(xué)的患者，以及具有真菌學(xué)感染證據(jù)的患者（如血清半乳甘露聚糖持續(xù)陽性）。這些患者不符合 EORTC/MSGERC 標準，但在專家看來，這些患者顯然是具有接受抗真菌治療的指征。

如果臨床上懷疑發(fā)生了 IA，那么在停止預(yù)防用藥前必須確保足夠的血藥濃度，即監(jiān)測泊沙康唑水平（尤其是口服混懸劑時），或在開始預(yù)防后 2～5 天監(jiān)測伏立康唑的水平（具體取決于所用藥物和劑型），并根據(jù)需要進行適當(dāng)調(diào)整。

同時，還應(yīng)開始針對突破性感染的診斷檢測。當(dāng)患者血藥濃度達標時，應(yīng)開始針對突破性真菌感染性疾病進行檢查，因為在開始充分預(yù)防后 3 天以上出現(xiàn)癥狀，更符合突破性感染的征象，而在開始預(yù)防后 3 天內(nèi)出現(xiàn)癥狀更符合治療前就存在感染。

當(dāng)懷疑真菌感染時，應(yīng)積極嘗試不同檢查以明確病原體（表 1）。

▼表 1 難治性感染或突破性感染檢測項目

尤其是考慮可能感染有三唑類耐藥的曲霉菌菌株，或感染了藥敏情況未知的罕見菌株，應(yīng)當(dāng)立即更改不同類別的抗真菌藥物（表 2）。

▼表 2 更改一線抗真菌治療方案的原因

如果有臨床證據(jù)或診斷證據(jù)表明患者發(fā)生突破性感染，則應(yīng)考慮更改抗真菌治療方案，如更改治療方案為脂質(zhì)體兩性霉素 B。

然而，如果證實感染了藥物敏感的曲霉菌菌株，若已經(jīng)達到了泊沙康唑的亞治療水平，可考慮使用伊沙康唑或伏立康唑。

若無可替代方案，還可考慮采用兩性霉素 B 的其他脂質(zhì)制劑（如兩性霉素 B 脂質(zhì)體復(fù)合物，兩性霉素 B 膠體分散劑），或兩性霉素 B 脫氧膽酸鹽。

對于晚期真菌病患者，特別是累及鼻竇、眼眶或大腦的系統(tǒng)性毛霉菌病患者，手術(shù)干預(yù)可能是更合適的方法。

三唑類治療失敗的難治性 IA 問題

據(jù)專家們估計，接受三唑類初始治療的急性 IA 患者中，有 10%～15% 患者可能因治療無反應(yīng)或反應(yīng)不足而需要更改治療方案。另有一部分患者可能因治療不耐受而需要改變治療方案，但這部分患者并不代表真正的治療失敗。

專家們一致認為，用于檢測三唑類治療失敗的任何診斷試驗都應(yīng)當(dāng)是經(jīng)得起客觀驗證的，以便使不參與患者臨床護理的其他人可以查看數(shù)據(jù)并得出相同的結(jié)論。這一點在臨床試驗中尤其重要，因為數(shù)據(jù)審查委員會可能需要在對患者臨床表現(xiàn)不太了解的情況下審查臨床數(shù)據(jù)。

制定「難治性疾病」二線治療方案時，可以根據(jù)開始初始抗真菌治療后的天數(shù)進行分類管理（表 2）。

專家組一致認為，在適當(dāng)情況下，應(yīng)給予初步治療，并確認藥物達到治療水平，持續(xù)治療至少 8 天才能顯示療效。分別在治療 8 天和 15 天以后，血清半乳甘露聚糖升高和影像學(xué)發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶增大，才能作為改變治療方案的原因。此外，在進行適當(dāng)?shù)脑\斷檢查以后，治療持續(xù) 8 天后，臨床上或影像學(xué)上發(fā)現(xiàn)新發(fā)病灶，也應(yīng)作為更改治療方案的標準之一。

值得注意的是，除了真菌培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)耐藥菌株或影像學(xué)發(fā)現(xiàn)新發(fā)病灶，不能單獨使用一種診斷檢測用來作為更改治療方案的標準，而是應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床、影像學(xué)和真菌學(xué)檢測結(jié)果綜合考慮治療方案。

特別是，在治療的第一周 CT 顯示病變增大，或在中性粒細胞減少癥緩解的同時出現(xiàn)病灶增大，應(yīng)謹慎解讀這一現(xiàn)象，這是因為該現(xiàn)象更可能代表免疫重建的效果，而非三唑類治療失敗。如果考慮為三唑類初始治療失敗，則需要采取相對侵入性檢查以確定所感染的病原體，從而確保實施更有針對性的治療（表 1）。

如果患者出現(xiàn)持續(xù)性中性粒細胞減少或嚴重的免疫損害，則應(yīng)嘗試排除其他感染或非感染性疾病。C 反應(yīng)蛋白等非特異性炎癥標志物，可能有助于證明患者缺乏治療反應(yīng)，但化驗結(jié)果應(yīng)結(jié)合患者整體臨床表現(xiàn)進行解讀。

專家組普遍認為，如果考慮治療失敗的原因是藥物暴露不足，那么應(yīng)當(dāng)更改三唑類藥物方案為脂質(zhì)體兩性霉素 B，或改為兩性霉素 B 的其他脂質(zhì)劑型，或添加棘白菌素治療，或更換為另一種三唑類藥物。若沒有可用的其他替代藥物，可以考慮使用兩性霉素 B 去氧膽酸鹽（注意該藥一般不推薦使用）。

關(guān)于界定治療無效的標準，專家組認為療效很大程度依賴于患者的基礎(chǔ)疾病情況。當(dāng)患者存在侵襲性、治療反應(yīng)查或快速進展的基礎(chǔ)疾病時（如化療無效的血液系統(tǒng)惡性腫瘤），抗真菌治療不大可能延長患者的預(yù)期壽命。另外一種可能治療無效的情形是，患者患有難治性疾病，甚至可能需要體外膜肺氧合（ECMO）或長期機械通氣的情況。

已證實為三唑類耐藥的問題

專家組表示，唑類耐藥正在逐漸成為一個全球性問題，目前在荷蘭和比利時已發(fā)現(xiàn)高達 20% 的煙曲霉分離株是唑類耐藥的，中國臺灣為 5%～8%，法國、德國和西班牙血液腫瘤患者為 1%，美國為 5%。

三唑類耐藥的 IA 患者死亡率高，這可能與 IA 診斷困難有關(guān)，也與等待藥敏結(jié)果導(dǎo)致更改治療方案延遲有關(guān)。由于三唑類耐藥的 IA 往往預(yù)示著患者預(yù)后不良，因此在確定唑類藥物耐藥后，應(yīng)立即更改治療方案，無論最初唑類藥物治療的持續(xù)時間和劑量如何。

通過傳統(tǒng)的煙曲霉藥敏試驗確認耐藥性至少需要 5 天，這極大地限制了培養(yǎng)法用于實時指導(dǎo)臨床決策的作用。使用 VIPcheckTM（EWC Diagnostics，Steenwijk，荷蘭）可以縮短周轉(zhuǎn)時間，這是一種隨時可用的簡單篩選檢測儀，結(jié)果在 48 小時內(nèi)可得，可用于檢測分離株對唑類的耐藥性。

真菌培養(yǎng)的另一缺點是，IA 確診患者中高達 75% 的患者培養(yǎng)結(jié)果仍然呈陰性。因此，需要靈敏度更高的檢測方法。

AsperGenius?（Pathonostics, Maastricht, 荷蘭）PCR 檢測可識別三唑類耐藥最常見的兩種基因標記（TR34/L98 H；TR46/Y121F/T289A），該方法可用于檢測支氣管肺泡灌洗液，檢測當(dāng)天可獲得結(jié)果。但該方法并非普遍適用，價格相對昂貴，對于血液樣本檢測靈敏度較低。

專家們一致認為，在證實患者確為三唑類耐藥時，應(yīng)立即更換使用兩性霉素 B 脂質(zhì)體治療。在少數(shù)情況下，如嚴重腎功能不全（腎小球濾過率 15～29 mL/min/1.73m² ），可以考慮三唑類方案添加棘白菌素作為替代治療方案。

接受免疫調(diào)節(jié)治療和分子靶向抗癌藥物治療

現(xiàn)有文獻顯示，使用伊布替尼或 mTOR 抑制劑的患者，除了存在發(fā)生 IA 的風(fēng)險，還存在發(fā)生其他感染的風(fēng)險。

少數(shù)專家認為，他們所在醫(yī)院感染風(fēng)險高，因此有理由給予這部分患者抗真菌預(yù)防治療。應(yīng)當(dāng)注意的是，與 CYP3A4 抑制劑（如一種唑類）一起服藥會增加免疫抑制劑的暴露劑量，產(chǎn)生毒性作用。

超過一半的專家贊同給予 IA 患者治療，盡管這些患者正在接受的伊布替尼或其他藥物治療，可能與三唑類藥物或兩性霉素 B 脂質(zhì)體發(fā)生相互作用。專家認為，應(yīng)當(dāng)持續(xù)治療直到感染得到控制或達到劑量限制，隨后將治療方案更換為最合適的抗真菌唑類。

另有專家會傾向于采用棘白菌素或艾沙康唑進行初始治療，并監(jiān)測藥物不良反應(yīng)。這可能會降低免疫治療藥物的給藥劑量。未來還需要更多關(guān)于抗真菌藥物與這些藥物聯(lián)合使用的研究，以便更好地了解用藥風(fēng)險。專家建議，用藥時應(yīng)遵循說明書調(diào)整免疫調(diào)節(jié)藥物的劑量，以便管理與 CYP3A4 抑制劑的聯(lián)合給藥可能帶來的風(fēng)險。

病情穩(wěn)定的處理問題

在臨床實踐中，病情穩(wěn)定并非是治療失敗。如果患者持續(xù)存在中性粒細胞減少或嚴重免疫功能低下，那么病情穩(wěn)定時，特別是之前發(fā)生過病情快速進展時，這種狀態(tài)可視作治療成功，可等待免疫功能恢復(fù)。

如果患者能耐受治療基礎(chǔ)病的化療，那么專家建議繼續(xù)進行初步抗真菌治療。病情穩(wěn)定的患者應(yīng)當(dāng)積極治療其 IA，直至出現(xiàn)治療起效或治療無效。

總結(jié)

專家組針對 IA 管理中出現(xiàn)的上述問題進行討論，制定了 IA 管理標準。該標準既可用于設(shè)計臨床試驗，也可以用于臨床實踐。對于初始治療失敗者，在出現(xiàn)下列情形時應(yīng)考慮改變抗真菌治療：

（1）從確認感染的部位真菌藥敏試驗顯示對初始治療藥物耐藥，或分子檢測發(fā)現(xiàn)耐藥性突變時。

（2）在初次抗真菌治療 8 天時或 8 天以后，如果血清半乳甘露聚糖水平升高，或既往抗原檢測陰性而發(fā)現(xiàn)血清/支氣管肺泡灌洗液中半乳甘露聚糖陽性，或臨床表現(xiàn)突然惡化，或發(fā)現(xiàn)新感染部位。

（3）在初次抗真菌治療 15 天時或 15 天以后，如果患者雖臨床表現(xiàn)穩(wěn)定，但血清半乳甘露聚糖測量值與基線相比持續(xù)升高或增加 ≥2 倍，或免疫狀態(tài)無明顯變化的情況下如果 CT 或其他影像學(xué)顯示原始病灶增大＞25%。

END

圖文：肺克不克肺

文章來源J Antimicrob Chemother . 2021 Sep 11;dkab317.

doi: 10.1093/jac/dkab317.