對(duì)于代償性酒精相關(guān)性肝硬化患者，目前缺乏可靠的預(yù)后生物標(biāo)志物。角蛋白-18和肝細(xì)胞來源的大細(xì)胞外囊泡（lEVs）濃度反映了一些疾病的活動(dòng)性，但其預(yù)測肝臟相關(guān)事件的能力尚不清楚。來自法國巴黎西岱大學(xué)的研究人員基于500例Child-Pugh A級(jí)酒精相關(guān)性肝硬化患者的分析發(fā)現(xiàn)，這些肝細(xì)胞來源的生物標(biāo)志物可有效預(yù)測預(yù)后，角蛋白-18可以預(yù)測無主動(dòng)飲酒患者的預(yù)后，而肝細(xì)胞大細(xì)胞外囊泡可預(yù)測主動(dòng)飲酒患者的預(yù)后，這些生物標(biāo)志物改善了傳統(tǒng)FibroTest或MELD提供的預(yù)測結(jié)果。相關(guān)內(nèi)容以“Hepatocyte-derived biomarkers predict liver-related events at 2 years in Child-Pugh class A alcohol-related cirrhosis”為題于6月9日在線發(fā)表在國際肝病領(lǐng)域頂級(jí)期刊Journal of Hepatology雜志上。

過量飲酒是世界范圍內(nèi)引起肝硬化最常見的原因之一。在酒精相關(guān)性肝硬化患者中，肝硬化失代償是死亡風(fēng)險(xiǎn)、生活質(zhì)量和醫(yī)療成本的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。失代償高?；颊呤菑?qiáng)化監(jiān)測的首選目標(biāo)人群和臨床試驗(yàn)納入群體。肝靜脈壓力梯度（HVPG）可以預(yù)測肝硬化失代償，因?yàn)镠VPG≥10 mm Hg的患者的兩年失代償風(fēng)險(xiǎn)為25%，而低于該閾值的患者兩年失代償風(fēng)險(xiǎn)<10%。然而，HVPG測量具有侵入性（盡管很?。⑶倚枰獙I(yè)人員的測量指導(dǎo)，這些阻礙了該方法在常規(guī)臨床實(shí)踐中的應(yīng)用。非侵入性工具已被建議替代HVPG預(yù)測臨床結(jié)果，包括瞬時(shí)彈性成像；不幸的是，這些工具缺乏對(duì)疾病嚴(yán)重程度進(jìn)行一線風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的可用性。因此，需要能夠準(zhǔn)確預(yù)測酒精相關(guān)性肝硬化患者失代償?shù)难簾o創(chuàng)生物標(biāo)志物。

在酒精相關(guān)性肝硬化患者中，已經(jīng)確定了各種預(yù)后指標(biāo)，反映了疾病活動(dòng)性、肝功能、纖維化程度、以及酒精攝入量。疾病活動(dòng)性可以通過肝臟活檢來估計(jì)，指肝細(xì)胞損傷和炎癥的存在。疾病活動(dòng)性的組織學(xué)特征與酒精相關(guān)性肝病患者的不良預(yù)后相關(guān)。因此，反映肝細(xì)胞死亡的血漿角蛋白-18（keratin-18）片段濃度與酒精相關(guān)性肝病患者的死亡率相關(guān)。細(xì)胞外囊泡（EVs）是所有細(xì)胞類型在暴露于壓力時(shí)在細(xì)胞外空間釋放的囊泡。EVs可以在包括血液在內(nèi)的所有生物液體中發(fā)現(xiàn)。EV的組成反映了其母細(xì)胞所受的應(yīng)激類型。因此，EV含量在預(yù)測疾病發(fā)展軌跡方面具有很大的潛力。在酒精性肝硬化患者中，酒精性肝炎患者的肝細(xì)胞源性大EV（lEVs）濃度明顯高于非酒精性肝炎患者。此外，在一組代償性和失代償性肝硬化患者中，肝細(xì)胞lEV與短期死亡率相關(guān)，與終末期肝病模型（MELD）評(píng)分無關(guān)。然而，角蛋白-18和肝細(xì)胞lEV濃度去預(yù)測Child-Pugh A級(jí)酒精相關(guān)性肝硬化患者的兩年后肝臟相關(guān)事件的有效性還未被評(píng)估過。

反映肝功能障礙的終末期肝病模型（MELD）目前被廣泛用于重度肝硬化患者的器官狀態(tài)評(píng)價(jià)。在代償性肝硬化患者中，MELD≥10與肝硬化失代償風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。然而，MELD對(duì)代償性肝硬化患者的預(yù)后價(jià)值有限，因?yàn)镸ELD≥10在預(yù)測兩年失代償或死亡上僅有61%的敏感性和17%的陽性預(yù)測值。肝纖維化的數(shù)量，在肝活檢中使用膠原比例面積測量，已經(jīng)與肝硬化患者的HVPG和失代償或肝臟相關(guān)死亡有關(guān)。在不同纖維化階段的酒精相關(guān)性肝病患者（包括無肝硬化和肝硬化患者）的大隊(duì)列中，用于估計(jì)纖維化量的纖維試驗(yàn)（FibroTest）與肝臟相關(guān)事件和死亡率相關(guān)。纖維試驗(yàn)在Child-Pugh A級(jí)酒精相關(guān)性肝硬化患者中預(yù)測肝硬化失代償?shù)淖饔蒙形吹玫皆u(píng)估。最后，即使在肝硬化階段，疾病的進(jìn)程也在很大程度上受到飲酒的影響，戒酒的患者比飲酒的患者發(fā)生代償失代償?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)要低得多。在評(píng)估生物標(biāo)志物預(yù)測酒精相關(guān)性肝硬化患者失代償能力的研究中，通常不考慮飲酒狀況。

因此，本研究的目的是評(píng)估肝細(xì)胞來源的生物標(biāo)志物單獨(dú)或聯(lián)合MELD和纖維試驗(yàn)預(yù)測Child-Pugh A級(jí)酒精相關(guān)性肝硬化患者肝臟相關(guān)事件的能力，同時(shí)考慮到飲酒狀況的影響。研究人員測量了500例Child-Pugh A級(jí)酒精相關(guān)性肝硬化患者的血漿角蛋白-18和肝細(xì)胞lEV濃度。考慮納入研究時(shí)和隨訪期間的酒精攝入量，分析了這些肝細(xì)胞來源的生物標(biāo)志物單獨(dú)或與MELD和FibroTest聯(lián)合預(yù)測兩年肝臟相關(guān)事件的能力。

結(jié)果顯示，角蛋白-18和肝細(xì)胞lEV濃度隨酒精攝入而升高。在入組時(shí)沒有主動(dòng)飲酒的患者中（n=419），角蛋白-18濃度預(yù)測了兩年后肝臟相關(guān)事件，獨(dú)立于FibroTest和MELD。角蛋白-18濃度>285 U/L和FibroTest >0.74的患者兩年肝臟相關(guān)事件的累積發(fā)生率為24%，而其他組患者為5%至14%。當(dāng)角蛋白-18濃度>285 U/L, MELD >10時(shí)，得到相似的結(jié)果。在入組時(shí)飲酒頻繁的患者中（n=81），肝細(xì)胞lEV預(yù)測兩年后肝臟相關(guān)事件，獨(dú)立于FibroTest和MELD。肝細(xì)胞lEV濃度>50 U/L和FibroTest>0.74的患者兩年肝臟相關(guān)事件的累積發(fā)生率為62%，而其他組患者為8%至13%。肝細(xì)胞lEVs濃度>50 U/L, MELD >10時(shí)，其鑒別能力較低。根據(jù)Baveno VII標(biāo)準(zhǔn)定義的肝硬化終點(diǎn)失代償也獲得了類似的結(jié)果。

因此，研究人員認(rèn)為在Child-Pugh A級(jí)酒精相關(guān)性肝硬化患者中，將肝細(xì)胞來源的生物標(biāo)志物與FibroTest或MELD評(píng)分相結(jié)合可識(shí)別肝臟相關(guān)事件高風(fēng)險(xiǎn)患者，并可用于臨床試驗(yàn)中的風(fēng)險(xiǎn)分層和患者選擇。