在患有阿爾茨海默氏癥和多發(fā)性硬化癥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的個(gè)體中，有益的小膠質(zhì)細(xì)胞（大腦內(nèi)的免疫細(xì)胞）會(huì)對(duì)神經(jīng)元有害。 這種有害的轉(zhuǎn)變會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙和運(yùn)動(dòng)技能受損。 此外，這些有害的免疫細(xì)胞可能在未患有癡呆癥的個(gè)體中與衰老相關(guān)的認(rèn)知能力下降中發(fā)揮作用。
一段時(shí)間以來(lái)，研究人員一直在努力了解究竟是什么促使這些有益的小膠質(zhì)細(xì)胞變得有害，以及它們?cè)诩膊∵M(jìn)展中的具體作用。 如果他們能夠確定小膠質(zhì)細(xì)胞有毒的原因，他們就可以找到治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新方法。
現(xiàn)在，格萊斯頓研究所的高級(jí)研究員卡特琳娜·阿卡索格魯博士領(lǐng)導(dǎo)的研究人員表明，接觸滲入大腦的血液會(huì)開(kāi)啟小膠質(zhì)細(xì)胞中的有害基因，將它們轉(zhuǎn)化為可以破壞神經(jīng)元的有毒細(xì)胞。
科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，一種稱(chēng)為纖維蛋白的血液蛋白（通常有助于血液凝固）負(fù)責(zé)開(kāi)啟小膠質(zhì)細(xì)胞中的有害基因，無(wú)論是在阿爾茨海默病還是多發(fā)性硬化癥中。 發(fā)表在《自然免疫學(xué)》雜志上的研究結(jié)果表明，抵消纖維蛋白引起的血液毒性可以保護(hù)大腦免受有害炎癥和神經(jīng)系統(tǒng)疾病中神經(jīng)元損失的影響。
“我們的研究首次以全面的方式回答了滲入大腦的血液如何劫持大腦的免疫系統(tǒng)，從而對(duì)腦部疾病造成毒性作用，”該大學(xué)神經(jīng)血管腦免疫學(xué)中心的主任阿卡索格魯說(shuō)。
“了解血液如何影響大腦可以幫助我們開(kāi)發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的創(chuàng)新療法?！备袢R斯頓（Gladstone）是加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）的神經(jīng)病學(xué)教授這樣表示
卡特琳娜·阿卡索格魯和安德魯·門(mén)迪奧拉
Katerina Akassoglou（左）和 Andrew Mendiola（右）展示了血液如何使大腦的免疫細(xì)胞產(chǎn)生毒性，指出了阿爾茨海默病和多發(fā)性硬化癥的新療法。 圖片來(lái)源：邁克爾·肖特/格拉德斯通研究所
血液蛋白質(zhì)的具體作用
患有阿爾茨海默病和多發(fā)性硬化癥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的人大腦中龐大的血管網(wǎng)絡(luò)存在異常，這使得血液蛋白滲入負(fù)責(zé)認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)功能的大腦區(qū)域。 大腦中的血液滲漏很早就發(fā)生，并且與許多此類(lèi)疾病的預(yù)后較差相關(guān)。
為了了解血液中的哪些蛋白質(zhì)會(huì)影響免疫細(xì)胞中的基因和蛋白質(zhì)變化，阿卡索格魯和她的團(tuán)隊(duì)采用了系統(tǒng)方法來(lái)確定失去關(guān)鍵血液蛋白質(zhì)（例如白蛋白、補(bǔ)體和纖維蛋白）將如何影響小鼠的免疫細(xì)胞。
他們與 Gladstone 高級(jí)研究員兼加州大學(xué)舊金山分校定量生物科學(xué)研究所所長(zhǎng) Nevan Krogan 博士和 Alex Pico 博士合作，利用一套先進(jìn)的分子和計(jì)算技術(shù)分析了血液蛋白的影響。 格萊斯頓生物信息學(xué)核心研究研究員兼主任。
在這項(xiàng)新研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)不同的血液蛋白激活小膠質(zhì)細(xì)胞中不同的分子過(guò)程。 更重要的是，他們發(fā)現(xiàn)纖維蛋白負(fù)責(zé)驅(qū)動(dòng)獨(dú)特的基因和蛋白質(zhì)活動(dòng)，使小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)神經(jīng)元有毒。 測(cè)試的其他血液蛋白并不是這些毒性作用的主要原因。
“我們結(jié)合了尖端工具，以全面了解由不同血液蛋白觸發(fā)的所有小膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)程，”阿卡索格魯實(shí)驗(yàn)室的科學(xué)家、該研究的第一作者安德魯·門(mén)迪奧拉博士說(shuō)。 “纖維蛋白脫穎而出，因?yàn)樗谛∧z質(zhì)細(xì)胞中引發(fā)了戲劇性的基因反應(yīng)，這反映了在阿爾茨海默病等慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病中發(fā)現(xiàn)的基因特征?！?/p>
在之前的研究中，阿卡索格魯和她的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)纖維蛋白可以激活小膠質(zhì)細(xì)胞并促進(jìn)小鼠認(rèn)知障礙。 事實(shí)上，研究人員能夠?qū)⒗w維蛋白的不良影響范圍縮小到該蛋白質(zhì)的特定炎癥區(qū)域。 該區(qū)域不會(huì)影響纖維蛋白在血液凝固中的關(guān)鍵作用。 在這項(xiàng)新研究中，研究小組表明，去除炎癥區(qū)域會(huì)降低纖維蛋白開(kāi)啟小膠質(zhì)細(xì)胞中有毒基因的能力，并恢復(fù)這些免疫細(xì)胞的保護(hù)功能。
對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病和治療的影響
為了評(píng)估他們的發(fā)現(xiàn)是否與疾病相關(guān)，研究人員使用他們開(kāi)發(fā)的技術(shù)來(lái)識(shí)別阿爾茨海默病和多發(fā)性硬化癥小鼠模型細(xì)胞中的毒性基因活性。 在這兩種類(lèi)型的模型中，纖維蛋白激活的小膠質(zhì)細(xì)胞基因都參與神經(jīng)變性和氧化應(yīng)激，這些過(guò)程與阿爾茨海默病和多發(fā)性硬化癥有關(guān)。
“我們認(rèn)為，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，血液滲漏部位的纖維蛋白沉積可能會(huì)引發(fā)毒性免疫反應(yīng)，”門(mén)迪奧拉說(shuō)。 “確定選擇性抑制這些毒性反應(yīng)的方法可能會(huì)改變疾病治療的游戲規(guī)則?！?/p>
阿卡索格魯?shù)膶?shí)驗(yàn)室已經(jīng)開(kāi)發(fā)出一種這樣的藥物，一種針對(duì)纖維蛋白炎癥結(jié)構(gòu)域的治療性單克隆抗體。 該抗體可以阻止纖維蛋白的有害影響，而不會(huì)對(duì)血液凝固產(chǎn)生不利影響，并可以預(yù)防小鼠患多發(fā)性硬化癥和阿爾茨海默病。 這種一流的纖維蛋白免疫療法的人源化版本現(xiàn)已開(kāi)始一期安全臨床試驗(yàn)。
“中和血液毒性可以保護(hù)大腦免受有害炎癥的影響，并恢復(fù)認(rèn)知功能所需的神經(jīng)元連接，”阿卡索格魯說(shuō)。 “通過(guò)靶向纖維蛋白，我們可以阻止有毒的小膠質(zhì)細(xì)胞，而不影響它們?cè)诖竽X中的保護(hù)功能?！?/p>
該研究產(chǎn)生了大量的分子數(shù)據(jù)，現(xiàn)在可供其他研究人員免費(fèi)使用。 可以進(jìn)一步分析血液如何影響大腦的開(kāi)放獲取圖譜，以揭示血液蛋白的其他功能并支持新藥物和生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)。
