帶狀皰疹是皮膚科和疼痛科的常見病，亞太地區(qū)普通人群發(fā)病率為（3 ~ 10）/1 000人年^[1]。帶狀皰疹相關(guān)性疼痛（zoster-associated pain，ZAP）包括急性期疼痛和帶狀皰疹后神經(jīng)痛（postherpetic neuralgia，PHN），是患者就診的最主要原因^[2]。帶狀皰疹急性期疼痛是指帶狀皰疹發(fā)病后至皮損愈合期間的疼痛，而PHN通常是指皮損愈合后持續(xù)1個(gè)月及以上的疼痛，具有持續(xù)性且疼痛性質(zhì)多樣，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量^[3]。我國帶狀皰疹患者群體中PHN的總體發(fā)生率為2.3%，男性稍高于女性^[4]，老年患者、免疫抑制或缺陷患者中發(fā)生率更高。

ZAP屬于典型的周圍神經(jīng)病理性疼痛^[5]。由于帶狀皰疹急性期疼痛和PHN在發(fā)生機(jī)制和臨床表現(xiàn)上存在連續(xù)性，并無截然的時(shí)間分割，因此應(yīng)將ZAP作為整體加以全面認(rèn)識(shí)和全程管理。目前國內(nèi)尚缺乏針對ZAP的防治指南與共識(shí)，部分內(nèi)容被納入《帶狀皰疹中國專家共識(shí)》^[6]和《帶狀皰疹后神經(jīng)痛診療中國專家共識(shí)》^[3]，均強(qiáng)調(diào)早期規(guī)范用藥和長期治療的重要性，并將減少PHN發(fā)生作為主要的醫(yī)療決策依據(jù)和價(jià)值導(dǎo)向。

基于以上理念和臨床需求，《中華醫(yī)學(xué)雜志》社皮膚科慢病能力提升項(xiàng)目專家組、中國醫(yī)師協(xié)會(huì)疼痛科醫(yī)師分會(huì)、國家遠(yuǎn)程醫(yī)療與互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)學(xué)中心皮膚科專委會(huì)牽頭，組織國內(nèi)皮膚科和疼痛科領(lǐng)域數(shù)十位專家，在復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)基礎(chǔ)上，進(jìn)行多次討論、修改并最終達(dá)成本共識(shí)，以期指導(dǎo)建立ZAP的臨床規(guī)范化診療流程，進(jìn)而為ZAP患者提供安全、經(jīng)濟(jì)、有效的全程管理方案。

一、ZAP的發(fā)病機(jī)制

ZAP的發(fā)生主要與外周或中樞神經(jīng)敏化相關(guān)，不同病程中可能存在不同機(jī)制主導(dǎo)或多種機(jī)制并存的現(xiàn)象，后者也對疼痛表現(xiàn)和治療決策形成影響。皮損出現(xiàn)前，神經(jīng)痛主要由神經(jīng)纖維受刺激引起，皮損出現(xiàn)后，傷害感受性疼痛出現(xiàn)并逐漸加強(qiáng)，而皮損愈合后的疼痛再次以神經(jīng)病理性疼痛為主。

帶狀皰疹急性期時(shí)，激活后的水痘-帶狀皰疹病毒在神經(jīng)節(jié)內(nèi)（主要是感覺神經(jīng)節(jié)）及鄰近細(xì)胞內(nèi)大量復(fù)制，引發(fā)的炎癥導(dǎo)致局部神經(jīng)組織損傷（如神經(jīng)脫髓鞘改變、軸突變性、感覺神經(jīng)纖維及其周圍細(xì)胞發(fā)生壞死等），引起周圍神經(jīng)的相應(yīng)神經(jīng)元敏化，臨床出現(xiàn)劇烈疼痛。而傷害感受性疼痛是完整的傷害感受器感受到有害刺激引起的反應(yīng)，疼痛的感知與組織損傷及炎癥有關(guān)。PHN發(fā)生機(jī)制目前尚未完全闡明，但大量研究顯示PHN發(fā)生與神經(jīng)可塑性存在密切聯(lián)系，中樞敏化、外周敏化、炎癥反應(yīng)、神經(jīng)去傳入以及交感神經(jīng)功能異常等都是目前研究的熱點(diǎn)^[7]。

二、ZAP的臨床分期

（一）帶狀皰疹急性期疼痛

發(fā)疹前常有乏力、低熱及食欲不振等全身癥狀，同時(shí)或之后出現(xiàn)疼痛，常表現(xiàn)為患處燒灼樣、針刺樣、閃電樣疼痛或鈍痛，可伴皮膚感覺過敏或瘙癢。

⑥運(yùn)動(dòng)神經(jīng)麻痹常見于老年帶狀皰疹患者，發(fā)生率0.5% ~ 31%^[10]，可累及顱神經(jīng)（Ramsay-Hunt綜合征）及上肢運(yùn)動(dòng)神經(jīng)（臂叢神經(jīng)受損）等，但神經(jīng)痛依然存在。

（二）PHN^[3]

④感覺過敏、感覺障礙和感覺異常，后者包括局部緊束感、麻木感、蟻行感或者瘙癢感。

三、ZAP的評估及鑒別診斷

（一）疼痛評估

此外，利茲神經(jīng)性癥狀和體征評分（the Leeds assessment of neuropathic symptoms and signs）和ID pain量表還可作為神經(jīng)病理性疼痛的診斷工具^[11]。

（二）ZAP的鑒別診斷

ZAP需要與其他可發(fā)生疼痛的疾病相鑒別，尤其是帶狀皰疹早期未出現(xiàn)水皰時(shí)的疼痛，以及皮損愈合后仍存在的疼痛^{[3,6,7,12,13]}。

1．頭面部：

需與神經(jīng)性頭痛、面神經(jīng)炎、蝶腭神經(jīng)痛、顳部巨細(xì)胞動(dòng)脈炎、神經(jīng)性耳鳴、上呼吸道感染、枕大神經(jīng)痛等鑒別。

2．頸肩部或腰腿部：

需與肩關(guān)節(jié)周圍炎、頸椎病、腰椎間盤突出癥、坐骨神經(jīng)痛、梨狀肌綜合征等鑒別。

3．胸背部：

需與心血管系統(tǒng)及呼吸系統(tǒng)疾病、內(nèi)臟痛（結(jié)核性胸膜炎、腹腔淋巴瘤）、術(shù)后切口痛等鑒別。

4．腰腹部：

需與消化、泌尿以及婦科系統(tǒng)的相關(guān)疾病鑒別，此外還需要警惕主動(dòng)脈夾層、腸系膜上動(dòng)脈夾層或栓塞等。

5．肛周、直腸部位及骶尾部：

需與女性外陰及盆腔疾病鑒別。

四、ZAP的全程管理

對ZAP的整體認(rèn)識(shí)和持續(xù)管理，強(qiáng)調(diào)對貫穿帶狀皰疹全過程的ZAP進(jìn)行更早期干預(yù)，并針對不同時(shí)期疼痛的發(fā)生機(jī)制，給予連續(xù)性和針對性干預(yù)措施，合理選擇和組合藥物治療、微創(chuàng)介入治療、中醫(yī)中藥治療、物理康復(fù)治療等，同時(shí)應(yīng)強(qiáng)調(diào)患者教育和心理干預(yù)的重要性。見圖1。

（一）帶狀皰疹急性期的藥物治療

治療目的在于緩解急性期疼痛，促進(jìn)皮損愈合以及預(yù)防PHN的發(fā)生。

1．抗病毒藥物：

⑥長期使用糖皮質(zhì)激素的患者。

《帶狀皰疹中國專家共識(shí)》中未明確規(guī)定抗病毒藥物應(yīng)用指征^[6]，但50歲以下發(fā)生于軀干或四肢的帶狀皰疹患者，也應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療，同時(shí)應(yīng)建議無禁忌證的帶狀皰疹患者均應(yīng)盡早（48 ~ 72 h之內(nèi)）接受足療程抗病毒治療。

一般抗病毒療程為7 d，如果抗病毒治療7 d后，仍有新水皰出現(xiàn)，排除誤診或?qū)共《舅幬锬退幒?，可延長療程至14 d^[14]。

2．鎮(zhèn)痛藥物：

嚴(yán)重的帶狀皰疹急性期疼痛是發(fā)生PHN的危險(xiǎn)因素，應(yīng)該高度重視并給予及時(shí)、充分的控制措施^[3,15]。針對帶狀皰疹急性期疼痛的復(fù)雜機(jī)制，發(fā)病初期應(yīng)以治療傷害感受性疼痛為主，隨后需逐步加強(qiáng)神經(jīng)病理性疼痛的治療力度。

適用于控制傷害感受性疼痛，但對于神經(jīng)病理性疼痛的鎮(zhèn)痛效果并不明顯。故發(fā)病初期的患者，如無相關(guān)禁忌證（包括消化道潰瘍、肝腎功能異常等）即可盡早使用NSAID，以減輕炎癥引起的傷害感受性疼痛，皮損消退后需及時(shí)停藥，以減少NSAID的潛在風(fēng)險(xiǎn)^[16]。

適用于控制神經(jīng)病理性疼痛，包括鈣離子通道阻滯劑和鈉離子通道阻滯劑。前者代表藥物有加巴噴丁和普瑞巴林，臨床使用常需逐步加量；后者的代表藥物有利多卡因^[17]，可以通過靜脈注射、鞘內(nèi)注射或者透皮吸收等多種途徑給藥，尤以透皮貼劑的形式最為方便，但使用時(shí)需避開水皰、糜爛及毛發(fā)部位。

適用于控制神經(jīng)病理性疼痛，包括多塞平、阿米替林等。該類藥物均能對患者產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，而不需要考慮患者是否伴有焦慮抑郁狀態(tài)。與離子通道阻滯劑聯(lián)用可發(fā)揮協(xié)同作用。

度洛西汀和文拉法辛是這類藥物的代表，通過抑制突觸間隙內(nèi)5-HT和去甲腎上腺素的再攝取，進(jìn)而提高突觸間隙內(nèi)二者的濃度，可抑制疼痛傳導(dǎo)途徑中下行通路，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用^[18]。

不推薦帶狀皰疹早期就使用阿片類藥物，特別是強(qiáng)阿片類藥物。當(dāng)患者出現(xiàn)非阿片類鎮(zhèn)痛藥物無法控制的中重度疼痛時(shí)，可酌情考慮該類藥物，但需特別關(guān)注其成癮性^[19]。

3．糖皮質(zhì)激素：

糖皮質(zhì)激素是否應(yīng)該使用存在一定爭議。臨床實(shí)際應(yīng)用中，帶狀皰疹急性期使用糖皮質(zhì)激素可縮短急性期疼痛持續(xù)時(shí)間，并減少PHN發(fā)生，可能與其抗炎作用有關(guān)，但仍需開展更多高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)研究^[20]。

4．神經(jīng)營養(yǎng)藥物：

目前認(rèn)為神經(jīng)營養(yǎng)藥物對緩解神經(jīng)痛有一定作用，主要借鑒痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療措施。但這類藥物用于ZAP治療也還缺乏國際公認(rèn)，國內(nèi)數(shù)據(jù)也多來自較低級別研究。常用的藥物包括維生素B族（如維生素B1、維生素B12）^[21]、維生素C、谷維素、輔酶A等。

（二）PHN的藥物治療

離子通道阻滯劑是PHN的主要治療藥物，規(guī)律足量使用后如鎮(zhèn)痛效果不理想，可嘗試加巴噴丁和普瑞巴林的相互轉(zhuǎn)換，同時(shí)根據(jù)患者病情變化，可酌情考慮聯(lián)用三環(huán)類抗抑郁藥或者5-HT和去甲腎上腺素再攝取抑制劑。

經(jīng)非阿片類藥物治療疼痛控制仍不理想者，可加用阿片類藥物，如鹽酸曲馬多緩釋片、丁丙諾啡透皮貼劑、鹽酸羥考酮控釋片、芬太尼透皮貼劑等。但對于以鹽酸羥考酮控釋片為代表的強(qiáng)阿片類藥物，必須充分權(quán)衡療效與潛在風(fēng)險(xiǎn)間的關(guān)系。

（三）微創(chuàng)介入治療

微創(chuàng)介入治療對帶狀皰疹急性期疼痛和PHN均有控制作用，因此建議在ZAP全程管理體系中盡早引入微創(chuàng)介入治療。對于急性、亞急性帶狀皰疹相關(guān)性三叉神經(jīng)痛，可在明確診斷后采取半月神經(jīng)節(jié)脈沖射頻^[22]，帶狀皰疹發(fā)病4 ~ 8周內(nèi)采用無創(chuàng)經(jīng)皮脊髓電刺激可控制疼痛并預(yù)防PHN發(fā)生^[23]。微創(chuàng)介入治療多屬于有創(chuàng)治療，實(shí)施前應(yīng)取得患者或家屬的知情同意。

1．神經(jīng)阻滯：

包括局部神經(jīng)阻滯^[24,25]、肋間神經(jīng)阻滯、椎旁神經(jīng)阻滯、選擇性神經(jīng)根阻滯、硬膜外腔阻滯、顱神經(jīng)主干或者周圍支阻滯。阻滯藥物以局部麻醉藥為主。

2．神經(jīng)調(diào)控：

包括神經(jīng)射頻、鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng)和電刺激治療系統(tǒng)。神經(jīng)射頻使用的穿刺方法和神經(jīng)阻滯類似，但其產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛效果更為持久。鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng)是通過改變阿片類藥物的給藥途徑，用較低劑量的藥物產(chǎn)生較大的鎮(zhèn)痛效果^[26]。電刺激治療包括周圍神經(jīng)電刺激、脊髓電刺激、經(jīng)皮電刺激等^[13,23,27]，機(jī)制則是通過不同渠道刺激，對參與傳導(dǎo)疼痛信號(hào)的相關(guān)神經(jīng)進(jìn)行調(diào)控，進(jìn)而減少疼痛信號(hào)的傳遞，并促進(jìn)釋放鎮(zhèn)痛物質(zhì)，以達(dá)到控制疼痛效果。

（四）物理康復(fù)治療

ZAP的物理治療包括沖擊波治療、電療^[28]、激光治療（如He-Ne激光、半導(dǎo)體激光、直線偏振光等）、超聲波治療等。物理治療作用于相應(yīng)神經(jīng)分布區(qū)域，通過減輕炎癥反應(yīng)、促進(jìn)神經(jīng)纖維修復(fù)、破壞痛覺通路神經(jīng)等機(jī)制，達(dá)到緩解疼痛的目的。

（五）中醫(yī)中藥治療

包括內(nèi)治與外治兩方面，對抗病毒及止痛均有作用。內(nèi)治法主要是從肝經(jīng)郁熱、脾虛濕蘊(yùn)、氣滯（虛）血瘀等方面辨證論治，口服中（成）藥進(jìn)行系統(tǒng)治療。特色外治法強(qiáng)調(diào)"及早就近"的早期、局部治療。艾灸、針刺（包括電針、火針、撳針）、刺絡(luò)拔罐、穴位埋置、穴位注射、耳穴留針等可用于ZAP全程治療^[13]。

（六）患者教育和心理干預(yù)

心理因素可顯著影響患者對疼痛的感知，故心理干預(yù)已經(jīng)被公認(rèn)是神經(jīng)病理性疼痛治療的重要環(huán)節(jié)^[29]。疼痛不明顯的患者無需進(jìn)行心理干預(yù)，但對于伴有嚴(yán)重焦慮和恐懼者，需要重視并聯(lián)用心理治療，必要時(shí)可考慮行為調(diào)節(jié)，對緩解疼痛有一定的療效。神經(jīng)科醫(yī)生可對患者進(jìn)行量表檢查，如日常生活能力量表（ADL）、漢密爾頓焦慮和抑郁測試量表、簡易智力狀態(tài)檢查量表、MoCA癡呆評分量表等，以幫助判斷是否需要精神科醫(yī)生的干預(yù)^[30,31]。

綜上，從ZAP全程管理角度出發(fā)，疼痛出現(xiàn)伊始就應(yīng)開始規(guī)范化的疼痛控制，藥物治療是貫穿整個(gè)治療過程的基礎(chǔ)措施，但需關(guān)注藥物長期使用的不良反應(yīng)。微創(chuàng)介入治療應(yīng)盡早引入。中醫(yī)中藥和物理康復(fù)治療在條件允許下應(yīng)盡量聯(lián)合使用。

五、特殊人群的ZAP全程管理

（一）老年人群

帶狀皰疹老年患者除疼痛以外，還常出現(xiàn)感覺異常（如緊束感、麻木、蟻行感、瘙癢、針刺感等）以及自發(fā)抽動(dòng)現(xiàn)象。應(yīng)積極給予高效低毒的抗病毒藥物，部分全身狀況較好的急性期患者，可酌情使用小劑量糖皮質(zhì)激素以緩解疼痛及減少PHN發(fā)生。單純使用藥物治療效果不理想時(shí)，需及時(shí)引入微創(chuàng)介入治療。同時(shí)需關(guān)注老年人群基礎(chǔ)疾?。ㄈ绻谛牟　⒏哐獕?、糖尿病等）的治療。

（二）未成年人群

胎兒期或嬰兒期水痘患者，至兒童期較易發(fā)生帶狀皰疹，其最常見癥狀是瘙癢而非疼痛^[32]，且即使出現(xiàn)疼痛，程度也一般較成人輕。兒童帶狀皰疹患者無其他危險(xiǎn)因素時(shí)，不建議進(jìn)行系統(tǒng)抗病毒治療。出現(xiàn)危險(xiǎn)因素（如合并癥、免疫受損、面頸部皮損、中樞或內(nèi)臟癥狀、伴發(fā)中重度疼痛等）的患兒，推薦使用阿昔洛韋進(jìn)行系統(tǒng)抗病毒治療^[9]。兒童帶狀皰疹患者的疼痛通?？稍?周內(nèi)減輕，PHN較為罕見，但其發(fā)生率可隨年齡增長而上升^[32]。根據(jù)2012年WHO發(fā)布的兒童疼痛藥物治療指南，輕度疼痛首選對乙酰氨基酚和布洛芬，中重度疼痛可考慮使用阿片類藥物^[33]。加巴噴丁或普瑞巴林等可酌情用于12歲以上患兒。

（三）妊娠期、哺乳期婦女

對于這部分人群的ZAP，是否使用抗病毒藥物和鎮(zhèn)痛藥物是比較困難的臨床決策。2020年歐洲指南指出，孕婦應(yīng)慎用抗病毒藥物，一般不建議進(jìn)行系統(tǒng)治療而以局部對癥治療為主^[9]?？刂铺弁词紫韧扑]局部冷敷或外用利多卡因制劑，對乙酰氨基酚和NSAID可用于嚴(yán)重疼痛，但NSAID使用需限制在孕早期和孕中期，一般不推薦使用加巴噴丁、普瑞巴林、三環(huán)類抗抑郁藥或阿片類藥物^[34,35,36]。

六、疫苗對于ZAP管理的價(jià)值

疫苗是目前公認(rèn)的能有效預(yù)防帶狀皰疹的唯一手段，因此也應(yīng)被視為ZAP的"一級預(yù)防"手段。2006年，帶狀皰疹減毒活疫苗被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于60歲及以上免疫功能正常的成年人，2017年重組帶狀皰疹疫苗在美國批準(zhǔn)上市，2020年在中國上市，接種對象為50歲及以上成人。臨床研究顯示，少數(shù)接種重組帶狀皰疹疫苗后仍發(fā)病的患者，其疼痛等臨床癥狀亦明顯減輕。

七、前景和展望

ZAP是多種因素相互影響所致的神經(jīng)病理性疼痛為主的混合性疼痛，貫穿帶狀皰疹整個(gè)病程甚至病程結(jié)束后，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，很多相關(guān)問題還需要進(jìn)一步深入研究。臨床上對于ZAP的認(rèn)識(shí)不足、鎮(zhèn)痛啟動(dòng)較晚、藥物或非藥物治療的臨床研究缺乏等，依然是我們需要關(guān)注的問題。對ZAP進(jìn)行更早期、連續(xù)性和針對性干預(yù)，有助于實(shí)現(xiàn)對ZAP更高質(zhì)量的全程管理，從而使ZAP患者更多獲益。

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