Metabolic programming and immune suppression in the tumor microenvironment

在腫瘤微環(huán)境(Tumor microenvironment, TME)中，代謝不足和機體免疫被認為是腫瘤生存的兩大障礙。代謝和免疫的相互作用影響了腫瘤的生長、進展和治療反應(yīng)。以下是代謝和免疫在腫瘤中發(fā)揮作用的簡要解釋：

代謝障礙：腫瘤細胞對能量的需求比正常細胞更高，這意味著腫瘤細胞需要比正常細胞更多的營養(yǎng)物質(zhì)來支持其生長和分裂。腫瘤細胞通過改變代謝途徑來獲取這些營養(yǎng)物質(zhì)，從而形成代謝異質(zhì)性。葡萄糖是腫瘤細胞最主要的能量來源之一，它們會將葡萄糖轉(zhuǎn)化為乳酸，并通過乳酸產(chǎn)生氧化還原電位進行ATP合成。因此，代謝障礙不僅影響了腫瘤細胞自身的生長，還可以影響腫瘤微環(huán)境和免疫系統(tǒng)的狀態(tài)。

免疫障礙：免疫系統(tǒng)通常可以識別和清除異常細胞，包括腫瘤細胞。然而，在腫瘤中，免疫系統(tǒng)常常失靈，導致免疫細胞無法有效地攻擊和清除腫瘤細胞。這是因為腫瘤細胞可以通過多種機制來逃避免疫攻擊。例如，它們可以表達抑制性受體分子或分泌抑制性信號分子，從而阻止免疫細胞的活化和攻擊。此外，TME中的其他細胞、代謝物質(zhì)和細胞因子的影響也會對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生不利影響。

腫瘤的代謝和免疫特征之間存在密切的相互作用，彼此影響。了解這些障礙的發(fā)生和進展機制，并制定靶向代謝和免疫的治療策略，可以為腫瘤治療提供更好的方案。

近幾年很火的CART療法就是基于癌細胞的特異性和T細胞的免疫能力來實現(xiàn)，這個過程相當于目擊證人（相當于科學家）把犯罪嫌疑人（相當于癌細胞）的線索提供給警察（相當于T細胞）。

腫瘤的惡性生長、增殖和轉(zhuǎn)移需要大量的能量。為了維持這些過程，致癌信號驅(qū)動不同的合成代謝途徑，包括糖酵解、一碳代謝、三羧酸(TCA)循環(huán)和脂肪酸合成，產(chǎn)生必要的能量和生物合成前體和信號分子。然而，這些相同的代謝途徑不僅對癌細胞的生長很重要，對增殖細胞也很重要。

TME中的代謝異質(zhì)性

腫瘤微環(huán)境（TME）由許多支持或抑制腫瘤發(fā)生的不同細胞組成。正如TME包括多種細胞一樣，它在代謝和空間上是異質(zhì)的。TME不同區(qū)域內(nèi)的代謝應(yīng)激對腫瘤細胞生長有很大影響，部分原因是腫瘤之間的空間異質(zhì)性，因為細胞群在血管稀少或代謝高度活躍的區(qū)域競爭有限的氧氣和營養(yǎng)供應(yīng)。TME的特點是代謝廢物的積累以及營養(yǎng)素的缺陷。由于營養(yǎng)素也取決于全身和組織因素，腫瘤類型、腫瘤在原組織中的位置、宿主飲食和營養(yǎng)狀態(tài)將影響TME內(nèi)的營養(yǎng)素可用性。

TME中的代謝競爭和免疫抑制

此外，代謝可塑性可能發(fā)生在TME內(nèi)的細胞利用不同營養(yǎng)素的過程中。TME內(nèi)的代謝異質(zhì)性不僅支持轉(zhuǎn)化細胞的增殖，而且還有助于轉(zhuǎn)移性疾病的發(fā)生，因為在腫瘤細胞逃逸時，多種代謝過程影響了腫瘤細胞內(nèi)和局部TME內(nèi)轉(zhuǎn)移級聯(lián)的每個步驟。抑制癌癥細胞生長或轉(zhuǎn)移的抑制劑也可以抑制或改變抗腫瘤免疫細胞的效力。這種對相似營養(yǎng)物質(zhì)的共同需求導致了潛在的腫瘤微環(huán)境競爭和免疫抑制。

TME中免疫細胞的代謝免疫抑制

T細胞的代謝免疫抑制導致線粒體失調(diào)和破裂，活性氧（ROS）產(chǎn)生增加，糖酵解減少。重要的是，這些代謝變化直接損害T細胞，因為增強代謝可以提高T細胞活性和控制腫瘤的能力。改進免疫治療和降低耐藥性首先必須了解免疫細胞如何發(fā)揮作用，以及如何與TME中的癌癥和其他細胞相互作用，特別是在共享營養(yǎng)和資源利用方面，以克服TME中的代謝免疫抑制。

用于腫瘤診斷的18FDG-PET成像

腫瘤葡萄糖攝取增加是18F-2-脫氧葡萄糖（18FDG）正電子發(fā)射斷層掃描（PET）成像的基礎(chǔ)，該成像廣泛用于診斷和監(jiān)測多種腫瘤類型的進展。雖然這些測試顯示腫瘤中葡萄糖大量積聚，但它們不能檢測TME中不同細胞類型的代謝活動差異。腫瘤細胞代謝的異質(zhì)性以及營養(yǎng)素和代謝途徑如何影響免疫治療仍不清楚。

腫瘤代謝與生長

在腫瘤生長過程中，增殖的細胞需要大量的生物能量和營養(yǎng)物質(zhì)來維持其生命活動和遷移特性。這些過程的燃料來自于糖酵解、谷氨酰胺分解和脂肪分解。盡管存在氧氣，但腫瘤中發(fā)生的糖酵解增加被稱為“Warburg效應(yīng)”，即葡萄糖通過有氧糖酵解轉(zhuǎn)化為乳酸。

這種作用起初可能看起來很奇怪，但是它確實也為癌細胞帶來了某些好處，包括：

1. 產(chǎn)生ATP：雖然不如TCA高效，但糖酵解是一種快速的能量生成方式，可以快速產(chǎn)生ATP，從而滿足癌細胞快速生長和分裂所需的能量。

2. 避免氧化應(yīng)激：由于腫瘤生長缺氧，會產(chǎn)生大量的自由基和氧化應(yīng)激。通過有氧糖酵解產(chǎn)生乳酸，可以避免過多地使用線粒體呼吸鏈，從而減少細胞內(nèi)部的氧化應(yīng)激。

3. 調(diào)節(jié)代謝：Warburg效應(yīng)可以影響其他代謝通路，如脂肪代謝以及核苷酸和氨基酸代謝。這有助于調(diào)節(jié)代謝途徑，比如生物大分子核酸、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)的合成，以此支持腫瘤生長。

總之，Warburg效應(yīng)可以提供必要的能量和代謝途徑，幫助癌細胞生長和繁殖，但同時也使得腫瘤細胞更加依賴糖分。這為我們開發(fā)新的抗腫瘤療法提供了一些機會，從而有針對性地干擾腫瘤細胞的代謝途徑，以此來治療腫瘤。

許多因素有助于腫瘤進行有氧糖酵解，包括致癌信號傳導或腫瘤抑制因素的丟失、線粒體改變、糖酵解酶的上調(diào)等。這些因素之間存在相互作用和耦合，從而直接促進細胞內(nèi)生長因子信號，最終推動腫瘤生長。

磷酸戊糖通路

磷酸戊糖通路(PPP)對于在腫瘤細胞內(nèi)產(chǎn)生煙酰胺腺嘌呤磷酸二核苷酸(NADPH)和核糖是必不可少的，進一步影響谷胱甘肽GSH合成。NADPH是細胞內(nèi)一種重要的還原劑，它參與許多生物化學反應(yīng)。在合成谷胱甘肽過程中，NADPH可以通過還原型谷胱甘肽還原酶（GR）還原氧化型谷胱甘肽，從而使谷胱甘肽恢復到還原狀態(tài)。而還原型谷胱甘肽是GSH合成的先導物質(zhì)，因此，NADPH在維持GSH水平方面非常重要。PPP是核苷酸合成、ATP生成、脂肪生成和消除氧化應(yīng)激所必需的, 在腫瘤代謝中起著重要的作用。

合成代謝

除了有氧糖酵解，合成代謝還需要廣泛的代謝變化。脂質(zhì)和膽固醇也被癌細胞利用來支持腫瘤的發(fā)生，它們既可以在細胞內(nèi)由游離脂肪酸吸收，也可以通過脂肪酸合成和甲羥戊酸途徑重新產(chǎn)生。此外，癌細胞通常會增加谷氨酰胺和谷氨酸的攝取和合成，作為氨基酸和核苷酸生物合成的替代碳源，并通過滿足TCA循環(huán)以產(chǎn)生ATP。

TME內(nèi)的代謝異質(zhì)性

TME由許多不同類型的細胞組成，包括免疫細胞和基質(zhì)細胞。腫瘤代謝不僅對癌細胞生長很重要，而且對促進抗腫瘤免疫細胞的功能也很重要。免疫細胞在TME中的作用很復雜。除了細胞毒性T細胞具有抗腫瘤功能外，不同的免疫細胞群可以同時具有抗腫瘤和促腫瘤作用，這可以根據(jù)時間和環(huán)境依賴的代謝程序而改變。腫瘤細胞可以通過塑造微環(huán)境，以幫助支持腫瘤的發(fā)生，并通過抑制來逃避免疫系統(tǒng)。這種情況主要是因為在TME內(nèi)的癌細胞和其他類型的細胞之間代謝中間體和營養(yǎng)物質(zhì)的相互利用，如MDSCs的存在就能夠有效抑制細胞毒性T細胞和NK細胞，同時促進Treg細胞和調(diào)節(jié)性B細胞驅(qū)動免疫抑制TME。

營養(yǎng)素在腫瘤微環(huán)境(TME)中的可用性及其對細胞代謝和免疫功能的影響 

重溫一下，腫瘤微環(huán)境(TME)是指圍繞腫瘤生長的細胞和非細胞成分的空間，包括腫瘤細胞、周圍基質(zhì)細胞、血管、免疫細胞等。營養(yǎng)素的可用性受到多種因素的影響，包括腫瘤類型、器官位置、宿主飲食等。 

腫瘤微環(huán)境中營養(yǎng)素的可用性與限制 

不同類型的腫瘤需要不同的營養(yǎng)素來維持其生長和生存。在缺氧環(huán)境下，腫瘤會產(chǎn)生乳酸抑制T細胞活性；而某些營養(yǎng)素如精氨酸、色氨酸、絲氨酸等可能因競爭而被消耗。這些現(xiàn)象都直接影響到腫瘤周圍的免疫細胞和細胞毒性T細胞的功能。 

營養(yǎng)素在腫瘤微環(huán)境中的作用 

營養(yǎng)素在腫瘤微環(huán)境中起到調(diào)節(jié)免疫和代謝的作用。例如，谷氨酰胺能增加抗腫瘤免疫力；而一些廢物產(chǎn)物如乳酸、核苷腺苷等能通過抑制或激活特定的信號通路來影響免疫反應(yīng)。此外，營養(yǎng)素的變化也可能影響到腫瘤的轉(zhuǎn)移和耐藥性。 

了解腫瘤微環(huán)境中營養(yǎng)素的可用性和作用對于理解腫瘤發(fā)生和發(fā)展具有重要意義。未來研究應(yīng)更深入地探討營養(yǎng)素與腫瘤之間的關(guān)系，以便為腫瘤治療提供新的策略和思路。

免疫治療和代謝免疫抑制對腫瘤治療的意義

抗原受體、共刺激受體和細胞因子生長因子在T細胞獲得效應(yīng)功能時發(fā)揮重要作用，其中T細胞內(nèi)代謝途徑的激活也是必不可少的。然而，TME中的如缺氧等因素和慢性刺激可能導致T細胞失去功能，代謝免疫抑制則為T細胞的再激活提供了額外的障礙。檢查點阻斷PD-1或CTLA-4信號通路是當前最常用的免疫療法，其中PD-1可被乳酸誘導并抑制PI3K和mTORC1信號通路以減少合成代謝途徑，包括糖酵解，而CTLA-4抑制效應(yīng)T細胞糖酵解，并可促進Treg細胞在TME中的穩(wěn)定性。通過制約腫瘤特異性T細胞，檢查點阻斷的代謝作用可能是患者治療反應(yīng)的基礎(chǔ)。在代謝和免疫治療之間存在聯(lián)系，抑制RCC中T細胞的糖酵解會強烈抑制增殖和效應(yīng)功能，腫瘤缺氧可以影響或損害腫瘤免疫治療。

代謝免疫抑制對TME中其他類型細胞的影響尚不完全清楚，但檢查點分子PD-1也可以抑制巨噬細胞的吞噬和炎癥。

過繼性T細胞療法通過鑒定和擴增新抗原特異性T細胞或改造T細胞以表達腫瘤抗原特異性嵌合抗原受體(CARs)，將T細胞靶向于腫瘤特異性抗原。為了讓T細胞在TME中最好地存活和發(fā)揮作用，過繼性T細胞療法已經(jīng)表明，增加線粒體容量和質(zhì)量是至關(guān)重要的。在CAR-T細胞中，CD28信號結(jié)構(gòu)域以縮短壽命為代價促進了高糖酵解速率和快速擴張，而4-1BB結(jié)構(gòu)域以降低效應(yīng)器功能為代價促進了線粒體代謝和CAR-T壽命。然而，TME甚至可以克服這種代謝重組，導致實體瘤對CAR-T細胞的抵抗。因此，代謝可塑性和效率可能是最終目標，而不是基于固定的CAR信號特征的強制代謝程序。同時，最近使用基于CRISPR的篩選方法的研究已經(jīng)確定了CAR-T的功能獲得靶點，例如PRODH2，一種脯氨酸脫氫酶，已被證明可以改善CD8+T細胞的線粒體功能和小鼠的抗腫瘤活性。這些方法表明，CAR-T細胞體外過繼轉(zhuǎn)移的基因工程可能也是未來有價值的治療選擇。

過繼性T細胞療法是一種新興的腫瘤治療方法，通過改造患者自身的T細胞表達腫瘤抗原特異性嵌合抗原受體（CAR），從而使T細胞能夠靶向腫瘤細胞并發(fā)揮細胞毒性。然而，這種治療方法在腫瘤微環(huán)境（TME）中面臨著許多挑戰(zhàn)，包括代謝免疫抑制和營養(yǎng)不良等問題。為了解決這些問題，可以采用誘導代謝應(yīng)激或基因修飾來改變T細胞代謝通路，提高其適應(yīng)性和可塑性。這些策略可能會使腫瘤由“冷”轉(zhuǎn)變?yōu)椤盁帷?，提高免疫力和降低對其他治療方法的抵抗力。然而，需要注意的是，在尋求解決TME中代謝免疫抑制和提高T細胞代謝能力的同時，還應(yīng)該謹慎考慮治療極端程度和患者安全性等因素。因此，我們需要更深入的研究和實驗來確定最佳的治療方法，以提高過繼性T細胞療法的療效。

轉(zhuǎn)移性癌細胞的代謝可塑性

癌細胞代謝可塑性與轉(zhuǎn)移的關(guān)系

代謝是指生物體內(nèi)一系列化學反應(yīng)，用于將營養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)化為能量和維持生命活動所需的物質(zhì)。在癌癥中，細胞的代謝模式發(fā)生了改變，這被稱為代謝重編程。代謝重編程可以滿足癌細胞的高能量需求，促進增殖，同時還能提供適應(yīng)外部環(huán)境的優(yōu)勢。

是的，EMT是指 "Epithelial-Mesenchymal Transition"，即上皮細胞向間充質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化的過程。這種轉(zhuǎn)化可以使細胞獲得更強的遷移和侵襲的能力，從而促進腫瘤轉(zhuǎn)移和復發(fā)。EMT的發(fā)生可以改變細胞的代謝模式，使其能夠適應(yīng)不同的環(huán)境養(yǎng)分和氧氣水平。

代謝可塑性是指細胞根據(jù)環(huán)境要求的改變而改變代謝模式的能力。在癌細胞中，代謝可塑性可以幫助細胞在新的環(huán)境中生存和增殖，從而促進腫瘤轉(zhuǎn)移。

線粒體功能與癌細胞的轉(zhuǎn)移潛力

癌細胞的轉(zhuǎn)移潛力與線粒體功能有關(guān)，因為ROS穩(wěn)態(tài)對癌細胞存活至關(guān)重要。雖然ROS的適度增加會刺激細胞增殖，但過量的ROS會引起氧化應(yīng)激并導致細胞死亡。癌細胞內(nèi)線粒體ROS的產(chǎn)生被認為促進或減少 EMT和癌細胞的轉(zhuǎn)移潛力，強調(diào)了這一過程依賴于癌癥類型、遺傳背景和局部TME的可能性。

代謝產(chǎn)物在促進EMT中的作用

一些代謝產(chǎn)物也被證明通過充當促EMT信號分子來促進轉(zhuǎn)移。例如，富馬酸通過抑制Tet介導的microRNA（miRNA）簇mir-200baa429的去甲基化以及隨后在腎癌中激活EMT轉(zhuǎn)錄因子來驅(qū)動EMT。此外，通過ECM成分透明質(zhì)酸酶在癌癥細胞中誘導糖酵解已被證明可以驅(qū)動EMT和細胞遷移。甲基丙二酸誘導SOX4，增加EMT轉(zhuǎn)錄因子的轉(zhuǎn)錄，進而驅(qū)動EMT和侵襲。而FASN表達的增加可能導致卵巢癌的EMT和腹膜轉(zhuǎn)移。

營養(yǎng)微環(huán)境對轉(zhuǎn)移的影響

入鄉(xiāng)隨鄉(xiāng)肯定需要時間，轉(zhuǎn)移需要癌細胞穿過多種營養(yǎng)微環(huán)境，并與各種細胞相互作用。代謝可塑性可能有助于EMT并支持細胞遷移的能量需求。在TME中營養(yǎng)物質(zhì)有限，代謝可塑性可以滿足腫瘤細胞的能量需求。此外，血流中的細胞因子和代謝物可能會影響循環(huán)癌細胞的免疫監(jiān)測以及癌細胞的免疫逃避。

總結(jié)&啟發(fā)

這篇文章主要介紹了腫瘤內(nèi)細胞和代謝異質(zhì)性如何影響腫瘤的營養(yǎng)吸收差異，進而影響腫瘤的增殖、浸潤免疫細胞以及轉(zhuǎn)移等。當前，針對代謝異質(zhì)性的抗癌療法仍處于發(fā)展的早期階段，但是研究人員可以利用代謝依賴和免疫治療來靶向轉(zhuǎn)移性癌細胞，提高免疫檢查點阻滯的有效性。

接下來，我們需要進一步的研究來確定如何選擇性靶向特定細胞類型，以便開發(fā)出更有效的抗腫瘤治療方案。

我們應(yīng)該加深對代謝異質(zhì)性和營養(yǎng)吸收差異的理解，并尋找靶向腫瘤代謝途徑的新方法，以便提高腫瘤治療的有效性，最終幫助腫瘤患者獲得更好的治療效果。