發(fā)現(xiàn)歷史GHB由俄國化學(xué)家亞歷山大·扎伊采夫（Alexander Mikhaylovich Zaytsev）于1874年首次合成。而后在1960年，法國科學(xué)家Henri Laborit博士在研究神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）時(shí)合成γ-羥基丁酸，并發(fā)現(xiàn)其藥理特性與GABA相似，在250mg/kg的劑量下，它會(huì)導(dǎo)致數(shù)種動(dòng)物產(chǎn)生困倦，具有誘導(dǎo)深度睡眠和可逆性昏迷的能力。[5]因此，它被作為輔助手術(shù)的替代麻醉劑使用。隨后進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)GHB在誘導(dǎo)睡眠時(shí)，還會(huì)誘發(fā)心動(dòng)過緩和血壓升高，并且其作用與其他催眠藥、鎮(zhèn)靜劑和麻醉劑同用時(shí)會(huì)增強(qiáng)，從而被其他麻醉藥物逐步取代。近年的研究發(fā)現(xiàn)GHB可用于治療發(fā)作性嗜睡癥和酒精戒斷綜合征。[3][5] 在20世紀(jì)80年代后期，GHB在保健食品行業(yè)作為一種“生長激素刺激劑”進(jìn)行營銷和銷售，以幫助健美運(yùn)動(dòng)員增加肌肉質(zhì)量和保持體重。此外，它還被用作非處方鎮(zhèn)靜劑。1991年，在數(shù)份關(guān)于使用含有GHB的營養(yǎng)和減肥補(bǔ)充劑的個(gè)體出現(xiàn)不良反應(yīng)的報(bào)告出現(xiàn)后，該藥物被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）禁止作為補(bǔ)充劑銷售。[9]另外，GHB在2001年5月被中國列為二類精神藥物，實(shí)行嚴(yán)格管控。[3] 化學(xué)結(jié)構(gòu) GHB的分子球棍模型 理化性質(zhì)GHB是一種有機(jī)化合物，常溫下為黃色粘稠固體，極易溶于水、乙醇和乙醚。溶解之后的混合物是透明的，略帶咸味。[2][12]化學(xué)分子式為C?H?O?，分子量為104.10，在48-50℃熔化，180℃分解。[2] 檢測(cè)方法氣相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜（GC-MS）最常用的GHB檢測(cè)方法是氣相色譜-質(zhì)譜法（GC-MS）。這種方法需要對(duì)樣品中的GHB進(jìn)行前期處理，包括酸性條件下進(jìn)行的內(nèi)酯化處理或是衍生化反應(yīng)。然后利用氣相色譜來分離混合物中的化學(xué)分子，再串聯(lián)質(zhì)譜法，通過測(cè)量分子的質(zhì)荷比來判斷分子的元素構(gòu)成和化學(xué)結(jié)構(gòu)。衍生化反應(yīng)處理后的GHB衍生物的分子量增大，極性降低，更不易揮發(fā)且更易被分離，因此能夠提高檢測(cè)的準(zhǔn)確性和靈敏度。[3]  高效液相色譜/UV（HPLC/UV）檢測(cè)樣品中?；旌嫌蠫BH及其前體物質(zhì)，如GBL、1，4-BD等，用氣相色譜-質(zhì)譜法難以區(qū)分和檢測(cè)。高效液相色譜方法可以通過等度或梯度洗脫程序?qū)HB及其前體物質(zhì)分離，然后結(jié)合215nm紫外線進(jìn)行檢測(cè)。[3] 商業(yè)檢測(cè)試劑盒實(shí)驗(yàn)室常用的GHB檢測(cè)方法設(shè)備昂貴、步驟繁瑣且操作不便。為了滿足日常生活中簡(jiǎn)便檢測(cè)DHB的安全需求，一些商業(yè)檢測(cè)試劑盒逐步上市。例如變色測(cè)試杯墊“Drink Safe Coaster'，該產(chǎn)品可檢測(cè)潛在的失效GHB（與鈉或鉀離子的復(fù)合形式）和另一種常用于迷奸犯罪的藥物氯胺酮（Ketamine）。類似的利用化學(xué)比色法的便攜檢測(cè)產(chǎn)品還有EZ Test Kits和Scott Kit。[4] 藥理學(xué)生物代謝及轉(zhuǎn)化GHB是動(dòng)物內(nèi)源性物質(zhì)，幾乎存在于全身各個(gè)器官和組織。GHB的親脂特性使其能被胃腸道快速吸收，生物利用度約為25%。[5]它在消化后20-60分鐘內(nèi)達(dá)到血漿濃度峰值，半衰期相對(duì)較短。[5]其主要內(nèi)源性前體是抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA），GABA被線粒體GABA轉(zhuǎn)氨酶轉(zhuǎn)化為琥珀酸半醛；然后琥珀半醛被細(xì)胞溶質(zhì)琥珀半醛還原酶還原為GHB。[11] 另外，GBL和1,4-丁二醇也是GHB的前體物質(zhì)，它們?cè)隗w內(nèi)的所有神經(jīng)生理學(xué)效應(yīng)都是通過轉(zhuǎn)化為GHB來實(shí)行的。在血液中，血清內(nèi)酯酶能夠?qū)BL代謝轉(zhuǎn)化為GHB，1,4-丁二醇則是在肝臟中通過酒精脫氫酶代謝成GHB。[5]然后GHB由GHB脫氫酶代謝并轉(zhuǎn)化為琥珀酸半醛，然后由琥珀酸半醛脫氫酶代謝為琥珀酸。然后琥珀酸進(jìn)入克雷布斯循環(huán)，進(jìn)一步代謝為二氧化碳和水。因此，若具有琥珀酸半醛脫氫酶先天性缺陷，GHB和GABA就容易在大腦、肝臟、血液和尿液中積累。GHB在體內(nèi)的消除主要是以二氧化碳的形式通過肺部排出，極少量（少于2%）經(jīng)尿液排泄。[11][5]  GHB及其前體的代謝途徑 藥理GHB在神經(jīng)系統(tǒng)中起到神經(jīng)遞質(zhì)或是神經(jīng)調(diào)節(jié)劑的作用。GHB在結(jié)構(gòu)上與GABA相似，但與GABA不同的是，它能夠穿過血腦屏障。[13]GHB在大鼠大腦中分布不均，在黑質(zhì)和下丘腦的濃度最高，額葉皮層和小腦的濃度最低。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，GHB主要定位在GABA能神經(jīng)元，且存在兩種GHB特異性受體位點(diǎn)（高親和力和低親和力）。高親和力的GHB特異性結(jié)合位點(diǎn)主要位于海馬、皮質(zhì)、丘腦、杏仁核以及多巴胺能核（黑質(zhì)和腹側(cè)被蓋區(qū)）以及由多巴胺能神經(jīng)元末端支配的腦區(qū)（嗅球、阿肯色核和尾狀錐體）。[11] GHB對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)既有刺激作用又有抑制作用，其中部分原因是它對(duì)GHB受體的親和力高，對(duì)GABA-B受體的親和力低。對(duì)于親和性較高的興奮性G蛋白偶聯(lián)GHB受體，GHB起到激動(dòng)劑的作用，從而增強(qiáng)多巴胺釋放。這就是攝入低劑量GHB產(chǎn)生興奮感和惡心的原因。[5]另一方面，高劑量的GHB能夠調(diào)節(jié)GABA-B受體，導(dǎo)致大腦中多巴胺水平降低和中樞神經(jīng)系統(tǒng)被抑制，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜和催眠的效果。[14]此外，還有研究表明GHB會(huì)增加大腦中血清素的代謝率和乙酰膽堿水平。[15] 應(yīng)用領(lǐng)域GHB能夠誘導(dǎo)動(dòng)物進(jìn)入類似于自然發(fā)生的睡眠狀態(tài)，同時(shí)發(fā)生呼吸抑制和心動(dòng)過緩。因此GHB被用于手術(shù)麻醉劑，并且與其他鎮(zhèn)靜劑或麻醉劑同用時(shí)能夠增強(qiáng)鎮(zhèn)靜作用。[5]但由于無法有效鎮(zhèn)痛和誘導(dǎo)肌肉松弛，并且對(duì)呼吸和心臟產(chǎn)生嚴(yán)重副作用，GHB現(xiàn)已逐漸被其他麻醉藥物替代。[5]GHB還具有睡眠調(diào)節(jié)作用，能夠增加慢波睡眠以及降低快速眼動(dòng)睡眠，因此被用于治療睡眠障礙相關(guān)疾病。[16]由FDA批準(zhǔn)的處方藥羥丁酸鈉（Xyrem）則是以GHB為活性成分，用于治療發(fā)作性嗜睡癥和日間過度倦睡癥。[17][18]另外，GHB對(duì)于治療酒精戒斷綜合征也具有顯著作用。[19] 安全事宜毒性危害在臨床試驗(yàn)中，少數(shù)接受治療的患者報(bào)告血清酶升高，但沒有明顯肝損傷的病例報(bào)告。在小鼠中，口服GHB的半數(shù)致死劑量（LD50）為4800mg/kg，靜脈注射GHB的半致死劑量（LD50）為3700mg/kg。[2] GHB中毒時(shí)會(huì)產(chǎn)生短期順行性遺忘、肌張力減退、眼球震顫、興奮感、攻擊性和共濟(jì)失調(diào)、嗜睡、幻覺和肌陣攣等臨床特征，更高劑量時(shí)會(huì)發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制、心動(dòng)過緩、呼吸抑制、昏迷甚至死亡。中毒癥狀取決于攝入劑量和個(gè)體耐受程度。[15]GHB與中樞抑制成分同用時(shí)，會(huì)加劇其生理效應(yīng)，延長中毒時(shí)間，例如酒精、氯胺酮、美沙酮和苯二氮卓類藥物。[7] GHB濫用時(shí)，會(huì)建立耐受性、嚴(yán)重依賴性和戒斷綜合征。戒斷綜合征是一種可能危及生命的戒斷狀態(tài)，如果不加以治療，死亡率會(huì)很高。輕度至中度的戒斷癥狀包括焦慮、煩躁、眼球震顫、意識(shí)模糊、心動(dòng)過速、惡心和嘔吐，嚴(yán)重的戒斷癥狀為癲癇、譫妄、呼吸急促和心悸。[7]由于GHB在體內(nèi)的代謝和清除需要琥珀酸半醛脫氫酶的參與，所以琥珀酸半醛脫氫酶缺乏癥患者禁用羥丁酸鈉。[2] 急救措施生產(chǎn)或使用GHB的工作人員可能會(huì)通過吸入和皮膚接觸等方式攝入GHB。另外，普通人群也可能通過醫(yī)療或毒品渠道攝入GHB。GHB過量時(shí)會(huì)產(chǎn)生中樞神經(jīng)抑制、心動(dòng)過緩和呼吸抑制，此時(shí)需要維持呼吸通道暢通，并給與必要的呼吸輔助。癥狀嚴(yán)重時(shí)需及時(shí)就醫(yī)，防止發(fā)生昏迷、癲癇發(fā)作、心動(dòng)過緩和腐蝕性燒傷等狀況。對(duì)于GHB過量的病患以支持性治療為主，目前沒有有效的特異性解毒劑。[2] 相關(guān)爭(zhēng)議GHB曾作為食品和膳食補(bǔ)充劑出現(xiàn)在美國的健康食品市場(chǎng)上，并深受減肥和健美人士的歡迎。[5]后來有研究報(bào)道GHB的使用可能誘導(dǎo)認(rèn)知水平改變和癲癇發(fā)作，于是對(duì)其作為食品補(bǔ)充劑的安全性的擔(dān)憂開始浮出水面。1991年，美國FDA禁止含有GHB添加的食品銷售。[20]GHB易溶于水和酒精等液體中，溶解之后無色無味，不易被察覺。因此GHB常被日常用在聚會(huì)中服用以提高興奮感和性功能，或用作迷奸藥來輔助性侵犯的實(shí)施。[21] 法規(guī)限制自2001年起，聯(lián)合國麻醉藥品委員會(huì)將GHB列為1971年《精神藥物公約》下的附表IV藥物，并指出其高度成癮性和嚴(yán)重濫用的可能性。[8]GHB的治療用途目前僅限于特定疾病。GHB的鈉鹽——羥丁酸鈉是歐洲藥品管理局和美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)和監(jiān)測(cè)的用于治療發(fā)作性睡病和酒精戒斷綜合征的管控藥物。[6]同時(shí)，它也是中國規(guī)定管制的第一類精神藥品。[1] 聯(lián)合國毒品和犯罪問題辦公室發(fā)布的2021年世界毒品報(bào)告指出，2019年緝獲的鎮(zhèn)靜劑和安定劑中大部分是GHB，超過了苯二氮卓類藥物和巴比妥類藥物的緝獲量。同年，瑞典、美國、新西蘭、加拿大、中國和澳大利亞是GHB截獲量最多的六個(gè)國家。在許多國家調(diào)查中，關(guān)于GHB、GBL或1,4-丁二醇使用的詳細(xì)信息較為匱乏。[6] GHB的前體物質(zhì)GBL和1,4-丁二醇是工業(yè)溶劑，用于許多行業(yè)，包括汽車、紡織品、電子、制藥和聚合物的生產(chǎn)。由于其潛在危害，各個(gè)司法管轄區(qū)制定了各種管制措施以防止從工業(yè)用途轉(zhuǎn)移為非法用途。[22]
|
|
|
