【爭鳴】關(guān)于新型冠狀病毒肺炎患者中系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素使用的幾點想法

meihb 2023-05-24 發(fā)布于江蘇

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作者：黃慧

單位：中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科

引用本文: 黃慧. 關(guān)于新型冠狀病毒肺炎患者中系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素使用的幾點想法 [J] . 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2023, 46(5) : 521-524. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20230115-00022.

摘要

新型冠狀病毒肺炎（簡稱新冠肺炎）的國內(nèi)外專家共識/指南一致認(rèn)可系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素在重癥、危重癥新冠肺炎患者中的療效，地塞米松（6 mg，1次/d，療程≤10 d）為推薦的糖皮質(zhì)激素應(yīng)用方案。但綜合諸多關(guān)于新冠肺炎的臨床試驗以及臨床實踐看，新冠肺炎治療中的糖皮質(zhì)激素方案亟需個體化，建議結(jié)合患者的基礎(chǔ)免疫狀態(tài)和人口學(xué)特征、新冠肺炎的進(jìn)展速度和嚴(yán)重程度、患者的炎癥狀態(tài)以及是否合并應(yīng)用非糖皮質(zhì)激素的抗炎藥物等具體情況來制定個體化方案。

新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志、JAMA等均發(fā)文明確了糖皮質(zhì)激素（簡稱激素）對于重癥、危重癥新型冠狀病毒肺炎（簡稱新冠肺炎）的療效^［^1, 2］，也得到了包括歐洲臨床微生物學(xué)和傳染病學(xué)會（ESCMID）、美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）、世界衛(wèi)生組織（WHO）、中國國家衛(wèi)生健康委員會等多個國內(nèi)外權(quán)威機構(gòu)的認(rèn)可，針對新冠肺炎診療的多個共識、指南、推薦方案中，均推薦激素用于重癥、危重癥新冠肺炎^［^{3, 4, 5, 6］}，且大部分的推薦方案是地塞米松（6 mg，1次/d×10 d）或同當(dāng)量的其他激素。但自2020年新冠病毒感染流行以來，各研究中激素治療新冠肺炎的方案有很大差異，包括激素使用的時機、劑量、療程等始終未能達(dá)成一致。

一、新冠肺炎患者激素使用時機的探討

多項研究均明確了激素治療重癥、危重癥新冠肺炎的有效性，并且也推測新冠肺炎可能是新冠病毒進(jìn)入肺部后所發(fā)生的非感染性的免疫性肺部炎癥所致。國外學(xué)者對新冠病毒感染后的臨床病程的推測^［^7］：新冠病毒感染人體后分為病毒感染期、肺炎期（早期、晚期）、高敏反應(yīng)期，推薦在肺炎晚期和高敏反應(yīng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、JAK抑制劑、托珠單抗等抗炎治療；但是，這種推測或稱假說是有一定主觀性的、人為的分期。目前尚沒有客觀研究證實低氧血癥期（目前一般以靜息、不吸氧、指氧飽和度93%為界線）正好對應(yīng)肺炎晚期。一方面，患者的機體免疫狀態(tài)不同、基礎(chǔ)病不同，在新冠病毒感染后經(jīng)歷的臨床過程可能也有所差異，尤其是：（1）免疫抑制狀態(tài)的人群病毒清除能力可能會低一些，目前臨床上不少疾病需要糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑以及針對腫瘤的化療、小分子靶向藥物治療等；（2）即便沒有基礎(chǔ)病，老年人、尤其是高齡老年人的健康問題、免疫狀態(tài)等的差異也不容忽視，但人群的免疫狀態(tài)、對新冠病毒的反應(yīng)和病程等并不能用生理年齡來直接分層。另一方面，新冠病毒的每個易感者在感染新冠病毒前的基線指氧飽和度就存在很大差異，比如，存在肺纖維化、重度肺高壓以及某些嚴(yán)重心臟疾病的患者，在感染新冠肺炎前的指氧飽和度就低于93%、甚至某些患者是處于呼吸衰竭狀態(tài)［海平面、靜息、不吸氧時動脈氧分壓<60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）］，我們不能將這類患者在新冠病毒感染時就認(rèn)為處于新冠肺炎晚期、高敏反應(yīng)期。即便沒有基礎(chǔ)病，每個人的基礎(chǔ)指氧飽和度、氧儲備能力，可能也存在一定差異。綜上，直接用低氧血癥期，尤其是直接用靜息、不吸氧時指氧飽和低于93%作為重癥新冠肺炎、作為使用系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素的推薦依據(jù)，可能有些主觀。不過，目前確實尚欠缺比指氧飽和度更簡便的指標(biāo)。期待在學(xué)者們越來越認(rèn)識新冠病毒的特性、新冠病毒肺炎的機制和病程等后，提出更客觀的指標(biāo)來進(jìn)行疾病分層。

至于激素使用時機，多項研究結(jié)果并不一致。Bahl等^［^8］認(rèn)為激素的使用時機影響新冠患者的住院病死率，建議在出現(xiàn)新冠感染癥狀>7 d后開始應(yīng)用激素，對于住院的新冠肺炎患者，建議住院后72 h內(nèi)給予激素治療；并指出需要氧療的低氧血癥并非是開始激素治療的指標(biāo)。Monedero等^［^9］發(fā)現(xiàn)早期使用激素（入ICU的48 h內(nèi)）可能減少ICU危重癥新冠肺炎相關(guān)的病死率、不良反應(yīng)更少。Feldman等^［^10］則推薦對于需要高流量氧療或機械通氣的患者，盡早（在出現(xiàn)新冠肺炎相關(guān)的呼吸系統(tǒng)癥狀的7 d內(nèi)）使用激素。

不過對于激素的劑型、種類等，建議根據(jù)各地的實際情況，可以選擇地塞米松、潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、氫化潑尼松等，這在我國的新冠病毒感染診療方案以及國外的研究中均有體現(xiàn)^［^{6，11, 12, 13］}。

二、新冠肺炎中激素劑量的探索

激素使用劑量上，國內(nèi)的第十版新冠診療方案中，推薦劑量為地塞米松6 mg 1次/d×10 d。2021、2022年Cochrane數(shù)據(jù)庫的系統(tǒng)性回顧分析發(fā)現(xiàn)^［^12, 13］，激素能改善因新冠住院患者的全因病死率，且大劑量［地塞米松≥12 mg（1次/d）或其他同當(dāng)量的激素］組vs 低劑量［地塞米松6~8 mg（1次/d）或其他同當(dāng)量的激素］組時，前者能降低30 d內(nèi)的全因病死率。部分研究發(fā)現(xiàn)^［^14, 15］，高劑量激素能使ICU中出現(xiàn)ARDS的新冠肺炎患者獲益，與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合大劑量地塞米松（20 mg 1次/d×5 d，序貫10 mg 1次/d ×5 d）可以使ICU中~重度ARDS患者在改善生存狀態(tài)、免于應(yīng)用有創(chuàng)呼吸機等方面獲益；Pinzón等^［^16］發(fā)現(xiàn)，大劑量及長療程激素（甲潑尼龍 250~500 mg 1次/d×3 d，序貫潑尼松50 mg 1次/d×14 d）對于需要氧療的新冠肺炎患者較接受推薦劑量地塞米松［6 mg 1次/d×（7~10）d］的新冠肺炎患者更有益，明顯縮短了病情改善時間、降低了轉(zhuǎn)ICU的機會以及明顯改善了C反應(yīng)蛋白等炎癥水平。Granholm等^［^17］發(fā)現(xiàn)，與地塞米松6 mg組相比，12 mg組可使重癥低氧的新冠肺炎患者（鼻導(dǎo)管吸氧≥10 L/min）獲益、激素相關(guān)不良反應(yīng)更低。Ko等^［^18］比較了ICU接受機械通氣的新冠肺炎患者，接受足量甲潑尼龍（≥1 mg·kg^-1·d^-1，療程≥3 d）vs推薦劑量地塞米松（≥6 mg/d，療程≥7 d）vs無激素后的轉(zhuǎn)歸，發(fā)現(xiàn)足量甲潑尼龍組的病死率明顯低于其他兩組。不過，對于大劑量激素的療效并未達(dá)成一致意見。COVID STEROID 2 Trail Group的研究顯示^［^19］，大劑量激素組（地塞米松12 mg，1次/d）在降低28 d無生命支持下的病死率方面并無獲益。Tan等^［^20］在Meta分析中也并未發(fā)現(xiàn)大劑量激素在改善病死率上的優(yōu)勢。López等^［^21］發(fā)現(xiàn)，高炎癥狀態(tài)的新冠肺炎患者，大劑量激素（甲潑尼龍1.5 mg·kg^-1·d^-1或同當(dāng)量的地塞米松）能獲益，而炎癥水平不高時應(yīng)用大劑量激素可能有害，這可能部分解釋上述不同研究間結(jié)果有差異的現(xiàn)象^［^22］。

三、新冠肺炎中激素療程的探索

關(guān)于激素療程方面，大部分的臨床研究的激素使用時間在7~10 d，部分在2周作用。但我們從臨床病例中發(fā)現(xiàn)，部分住院的新冠患者，在推薦劑量和療程的激素使用后［地塞米松（或同等劑量的激素）6 mg 1次/d×10 d］好轉(zhuǎn)或治愈，但部分患者則并未能改善病情或治愈或進(jìn)展到肺纖維化，甚至部分患者10 d療程后驟停激素，會引起肺炎反復(fù)或進(jìn)行性進(jìn)展，確實值得我們進(jìn)一步探索糖皮質(zhì)激素在新冠肺炎患者中的使用方案。

Uemasu等^［^23］報道了接受推薦劑量激素方案后新冠肺炎未愈，重新給予激素后病情改善的病例，一例是地塞米松6 mg 1次/d×10 d后停用（停用激素時未復(fù)查胸部CT），發(fā)病26 d時出院，但發(fā)病28 d后因呼吸困難再次住院，胸部CT有機化性肺炎及部分肺纖維化的表現(xiàn)，再次給予大劑量激素（甲潑尼松500 mg 1次/12 h×3 d，序貫潑尼松龍1 mg·kg^-1·d^-1并逐漸減量）4周后胸部CT明顯改善；另一例患者，在地塞米松6 mg 1次/d×10 d后停用，肺炎有改善（未愈），停激素10 d后呼吸困難加重、胸部CT提示病變加重，且呈現(xiàn)機化性肺炎并纖維化型非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）樣表現(xiàn)，給予甲潑尼龍（1 g，1次/d×3 d）后續(xù)口服潑尼松（60 mg）并逐漸減量，4周后肺內(nèi)病變明顯吸收。Myall等^［^24］對病情改善出院的重癥、危重癥新冠肺炎患者在出院后4~6周進(jìn)行評價，對于有氣短等不適的患者進(jìn)一步評價，對還存在間質(zhì)性肺疾?。ㄒ詸C化性肺炎為主）、肺功能受損的患者，再次給予激素（起始劑量為潑尼松≥0.5 mg·kg^-1·d^-1）并規(guī)律隨診，發(fā)現(xiàn)臨床癥狀、胸部CT以及肺功能均有明顯好轉(zhuǎn)。這個經(jīng)驗也值得我們在這些重癥、危重癥新冠肺炎患者的后期隨訪中參考。

四、治療新冠肺炎的激素方案亟需個體化

現(xiàn)如今，中國大部分新冠肺炎患者經(jīng)積極治療后已改善出院，結(jié)合上述內(nèi)容以及筆者在新冠肺炎臨床一線中的診療體會，提出以下建議：（1）對經(jīng)激素治療后明顯改善，但還有很大部分肺炎沒有吸收、患者仍需要氧療或存在活動后低氧時，建議酌情延長激素的使用時間，不要局限于10 d的療程，具體可以參考間質(zhì)性肺炎的減量方案；（2）對于經(jīng)治療改善出院的重癥、危重癥患者，要密切門診隨診，及時發(fā)現(xiàn)感染后間質(zhì)性肺炎的反復(fù)并及時做出準(zhǔn)確的鑒別診斷、及時藥物（主要是激素）干預(yù)，才能改善預(yù)后、減少不可逆性肺纖維化的發(fā)生。從僅有的文獻(xiàn)報道及個人經(jīng)驗，對于呈現(xiàn)纖維化性新冠肺炎患者（主要為纖維化型NSIP），還是以積極的激素治療為主，必要時可以嘗試抗纖維化藥物，但要注意藥物不良反應(yīng)，比如若患者有高凝因素或血栓事件，在給予低分子肝素治療中，若加用尼達(dá)尼布需要警惕出血性事件的發(fā)生；若近期有活動性心肌缺血事件，也要慎用尼達(dá)尼布；對于有辛伐他汀等降脂藥物、質(zhì)子泵抑制劑等藥物使用者，要關(guān)注吡非尼酮的合并用藥情況。不建議對于沒有纖維化性間質(zhì)性肺疾病基礎(chǔ)的新冠肺炎患者，以抗纖維化藥物為主要治療藥物，而錯過最佳的激素使用時機。

激素確實有許多不良反應(yīng)，尤其是針對老年人、高齡老年人，如血糖升高、類固醇糖尿病、繼發(fā)二重感染、消化性潰瘍甚至消化道出血、血壓升高、水鈉潴留等，但不能否認(rèn)激素在本次新冠肺炎醫(yī)治中的療效。不過，從國外的經(jīng)驗和我們目前短期的實際診療體會看，絕大多數(shù)新冠肺炎不需要長期激素治療。建議在激素使用的同時，積極監(jiān)測激素相關(guān)的不良反應(yīng)，及時處理，以使激素的療效最優(yōu)化。

Gogali等^［^25］提出激素治療不同新冠肺炎患者時不能同一劑量。2022年11月出版的關(guān)于糖皮質(zhì)激素治療需要住院的新冠肺炎患者的療效薈萃分析中，對于激素的使用時機、劑量、使用療程等方面并未能得出有指導(dǎo)意義的結(jié)果^［^10］。筆者認(rèn)為，這更說明激素對于新冠肺炎患者來說，要個體化。建議綜合如下因素來決定起始量：（1）患者的人口學(xué)特征、BMI、基礎(chǔ)病、是否存在免疫抑制的基礎(chǔ)（比如使用免疫抑制劑、器官移植后抗排異治療、惡性腫瘤的系統(tǒng)性治療）；（2）新冠肺炎的特征（肺內(nèi)病變的嚴(yán)重程度及肺炎進(jìn)展的速度）、全身炎癥狀態(tài)；（3）是否合并使用托珠單抗、巴瑞替尼等藥物。并根據(jù)治療反應(yīng)、對激素的耐受性等來決定減量速度和療程。停用激素后，注意監(jiān)測炎癥指標(biāo)、患者癥狀、指氧飽和度，必要時及時復(fù)查胸部CT，謹(jǐn)防新冠病毒引起的非感染性肺炎反復(fù)。在激素使用過程中，要注意監(jiān)測血糖水平、出入量、電解質(zhì)等，及時對癥處理以減少激素相關(guān)的不良反應(yīng)。

參考文獻(xiàn)（略）