早讀 | 盤點唑來膦酸在腫瘤骨轉(zhuǎn)移治療中的應(yīng)用（上篇）

何東生 2023-05-05 發(fā)布于江西

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關(guān)于唑來膦酸在骨科的臨床應(yīng)用“好醫(yī)術(shù)”已介紹了三期：早讀 | 盤點唑來膦酸在骨科圍術(shù)期的臨床應(yīng)用（2月23日）；早讀 | 唑來膦酸治療骨質(zhì)疏松有哪些特殊的聯(lián)合用藥方案？（3月3日）；早讀 | 盤點唑來膦酸防治骨質(zhì)疏松的臨床應(yīng)用（4月15日）。接下來，筆者將分兩期“盤點唑來膦酸在腫瘤骨轉(zhuǎn)移治療中的應(yīng)用”，供臨床參考。

導(dǎo) 讀

晚期惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移極為常見，其很容易誘發(fā)脊髓壓迫、病理性骨折、高鈣血癥以及骨疼痛等癥狀，降低了患者的生活質(zhì)量^[1]，盡管局部放療及全身化療能夠延緩病情，但是患者治療后其很容易產(chǎn)生各種不良反應(yīng)，無法有效改善骨疼痛癥狀^[1]。

研究發(fā)現(xiàn)唑來膦酸可用于骨轉(zhuǎn)移的臨床治療，疼痛緩解率可達(dá)30%～71%^[2]。唑來磷酸或聯(lián)合放療、化療在實體瘤骨轉(zhuǎn)移的治療中有一定效果^[3]。

治療肺癌骨轉(zhuǎn)移

骨轉(zhuǎn)移是肺癌常見轉(zhuǎn)移部位，可引起較為嚴(yán)重的疼痛感，甚至可出現(xiàn)病理性骨折、脊髓壓迫、高鈣血癥等多種并發(fā)癥，顯著影響患者治療效果及預(yù)后^[4]。臨床治療主要以減輕患者疼痛，預(yù)防及減少骨相關(guān)事件 (SREs) 發(fā)生為主要目的。

1. 唑來膦酸+化療

唑來膦酸可對破骨細(xì)胞的活性產(chǎn)生抑制作用，以此降低破骨細(xì)胞對骨組織的破壞能力，盡可能維持當(dāng)前的骨量。

臨床治療結(jié)果顯示^[5]，化療聯(lián)合唑來膦酸治療肺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床療效顯著，可有效改善骨痛情況，降低血清堿性磷酸酶及鈣離子水平，且安全性較高。

用藥方法：患者在常規(guī)化療（諾維本聯(lián)合順鉑：即第1天、第8天給予25mg/m²的諾維本靜脈滴注，同時在第1天、第8天給予80mg/m²的順鉑靜脈滴注，以21d為1個治療周期，連續(xù)治療2個周期）的基礎(chǔ)上加用唑來膦酸治療，將4mg的唑來膦酸加入到100mL0.9%氯化鈉溶液中靜脈滴注，滴注時間在15~20min之間，連續(xù)治療2個周期。

另有臨床研究顯示^[6]，唑來膦酸+化療治療非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移效果確切，可一定程度提高臨床療效，減輕患者疼痛程度，提高其生活質(zhì)量，改善其心理狀況，不良反應(yīng)少，具有較理想的有效性、安全性。

2.唑來膦酸+化療+放療

放療是治療肺癌骨轉(zhuǎn)移的手段之一，可有效緩解骨轉(zhuǎn)移疼痛。

臨床治療結(jié)果顯示^[7]，放療聯(lián)合唑來膦酸治療非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移安全有效，可緩解疼痛，改善血清堿性磷酸酶和鈣離子水平，降低不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險，提高1年后存活率。

用藥方法：患者常規(guī)接受放療、化療（第1～8天給予長春瑞濱、第1～3天給予順鉑，1個化療周期為21d，持續(xù)2個周期）基礎(chǔ)上，加用唑來膦酸4mg+100ml0. 9%氯化鈉靜脈滴注，滴注時間＞15min，1次/4W，共用藥2次。

另有臨床研究顯示^[8]，立體定向放療(SBRT)聯(lián)合唑來膦酸治療非小細(xì)胞肺癌脊柱轉(zhuǎn)移可以顯著減輕疼痛，改善神經(jīng)功能，減少SREs，且不良反應(yīng)少。

還有臨床研究結(jié)果顯示^[9]，SBRT和常規(guī)分割放療(CFRT)聯(lián)合唑來膦酸治療肺癌骨轉(zhuǎn)移的近期效果相似，但SBRT治療后患者疼痛癥狀和血清癌胚抗原(CEA)、糖類抗原125(CA125)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、骨堿性磷酸酶(BAP)水平及卡氏功能(KPS)評分的改善程度更佳，不良反應(yīng)更少。

治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移

有研究表明，前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生可能與骨代謝過程（包括破骨細(xì)胞與成骨細(xì)胞的平衡，以及相關(guān)細(xì)胞因子和骨代謝產(chǎn)物的分泌、骨微環(huán)境的穩(wěn)定等因素）密切相關(guān)^[10]。

1. 唑來膦酸+雄激素剝奪治療( ADT)

前列腺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高，可產(chǎn)生病理性骨折等SREs，因此，如何延緩或減少前列腺癌骨轉(zhuǎn)移是臨床需要重視和解決的問題。

臨床治療結(jié)果顯示^[11]，對于未伴有骨轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者，早期采用唑來膦酸治療，能夠顯著降低骨代謝產(chǎn)物水平，改善骨代謝平衡和骨密度（BMD），減少SREs的發(fā)生，改善患者的生活質(zhì)量，但是其在降低骨轉(zhuǎn)移率和骨轉(zhuǎn)移時間方面無明顯優(yōu)勢。該結(jié)論還有待更大樣本的深入研究來驗證。

用藥方法：患者在ADT治療（比卡魯胺片50mg口服，1次/d；醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑3. 6mg皮下注射，1次/4W）基礎(chǔ)上，加用唑來膦酸4mg加入100mL0.9%氯化鈉中靜脈滴注，每3個月1次，共治療24個月。

2. 唑來膦酸+氯化鍶(⁸⁹SrCl₂)

姑息性治療是當(dāng)前前列腺腫瘤骨轉(zhuǎn)移的主要治療方法，旨在緩解患者的骨痛及預(yù)防SREs的發(fā)生發(fā)展^[12]。唑來膦酸被廣泛應(yīng)用于骨轉(zhuǎn)移患者SREs的防治。⁸⁹SrCl₂是治療性放射性核素的典型代表，可以釋放β射線用于前列腺癌等惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的治療，持久有效地緩解疼痛^[13]。兩者雖然發(fā)揮作用的藥理機制不同，但皆在骨轉(zhuǎn)移治療上獲得了較為廣泛的認(rèn)可。

一項納入了9篇文獻(xiàn)共735例患者的Meta分析結(jié)果顯示^[14]，唑來膦酸聯(lián)合⁸⁹SrCl₂治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的近期療效優(yōu)于兩藥中的任何一個單藥治療組，毒副反應(yīng)相比無增加，但患者的5年總生存期并無改善。由于本研究所納文獻(xiàn)質(zhì)量及數(shù)量等存在局限性，今后還需要更多大樣本量、高質(zhì)量及長期隨訪分析進(jìn)行驗證。

治療脊柱轉(zhuǎn)移瘤

脊柱轉(zhuǎn)移瘤治療比較棘手，可引起劇烈疼痛、病理性骨折、脊髓壓迫等臨床表現(xiàn)。椎體成形術(shù)可穩(wěn)定椎體，但僅能殺滅部分腫瘤組織。近年臨床逐步應(yīng)用雙膦酸鹽類藥物治療脊柱轉(zhuǎn)移瘤^[15]取得滿意效果。

1.唑來膦酸+化療

脊柱轉(zhuǎn)移瘤應(yīng)用雙膦酸鹽類藥物治療，進(jìn)一步降低了病理性骨折及脊髓壓迫的發(fā)生率，提高了患者生存質(zhì)量^[16]。

臨床治療結(jié)果顯示^[17]，脊柱骨轉(zhuǎn)移應(yīng)用雙膦酸鹽類藥物治療對維持患椎骨性結(jié)構(gòu)穩(wěn)定起到非常重要的作用，且唑來膦酸預(yù)防椎體塌陷的效果優(yōu)于伊班膦酸，但不良反應(yīng)較伊班膦酸多。

用藥方法：脊柱轉(zhuǎn)移瘤行多靶點經(jīng)皮椎體成形術(shù)，術(shù)中多點分次骨水泥注射，依靠骨水泥凝固發(fā)熱效應(yīng)減瘤并填充硬化加固病椎。唑來膦酸4mg+0.9%氯化鈉注射液500ml，ivd，1次/月，療程1年。治療期間患者繼續(xù)接受腫瘤內(nèi)科化療，中重度癌痛患者應(yīng)用阿片類藥物鎮(zhèn)痛治療。

另有臨床研究顯示，唑來膦酸聯(lián)合化療治療惡性腫瘤椎體轉(zhuǎn)移伴病理性骨折高風(fēng)險患者，可有效緩解疼痛，提高臨床療效，且可改善骨代謝、提高BMD，降低病理性骨折風(fēng)險^[18]。

治療腫瘤骨轉(zhuǎn)移中重度神經(jīng)病理性癌痛

神經(jīng)病理性癌痛（MNP）是由腫瘤本身（原發(fā)腫瘤或轉(zhuǎn)移瘤）或腫瘤相關(guān)治療引起的神經(jīng)損傷導(dǎo)致的。近年來，國內(nèi)外指南均表明，輔助鎮(zhèn)痛藥（抗抑郁藥和抗驚厥藥等）常用于輔助阿片類藥物治療MNP。唑來膦酸也在其輔助治療中起積極作用。

唑來膦酸+度洛西汀+羥考酮緩釋片

國外有針對MNP的研究認(rèn)為，單用度洛西汀鎮(zhèn)痛療效不如單用普瑞巴林^[19]，也有研究認(rèn)為在肺癌MNP中，單用度洛西汀比單用普瑞巴林能更顯著地降低疼痛評分^[20]。國內(nèi)臨床加入唑來膦酸治療進(jìn)一步提高了臨床療效。

臨床治療結(jié)果顯示^[21]，羥考酮緩釋片、唑來膦酸聯(lián)用度洛西汀比聯(lián)用普瑞巴林能更有效地降低骨轉(zhuǎn)移中重度MNP患者的疼痛評分，并能有效減少爆發(fā)痛次數(shù)、羥考酮用量，改善抑郁、焦慮、生活質(zhì)量，安全性較好。

用藥方法：多種腫瘤骨轉(zhuǎn)移癌合并中重度MNP的患者均予以注射用唑來膦酸治療1次，即將4mg的唑來膦酸溶于100ml的生理鹽水后靜脈滴注，于15~30min完成。鹽酸羥考酮緩釋片口服起始劑量10mg/12h，單次劑量增加1/2，以此類推，直到NRS評分≤3分時維持該劑量。鹽酸度洛西汀腸溶膠囊口服起始劑量30mg/d，1周后根據(jù)患者各項評分及耐受程度最大可加量到60mg/d持續(xù)治療，并直到NRS評分≤3分時維持該劑量。

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作者簡介

常怡勇，河南省周口市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部副主任藥師執(zhí)業(yè)藥師，丁香園用藥助手公眾號優(yōu)秀科普作者，自我藥療雜志(北京)特約撰稿人，賽柏藍(lán)《基層醫(yī)聲公社》等多家醫(yī)藥科普公眾號特約撰稿人，多家醫(yī)藥科普公眾號特約審稿專家,河南省中醫(yī)文化建設(shè)與科學(xué)普及分會常務(wù)委員，周口市醫(yī)學(xué)會醫(yī)療事故技術(shù)鑒定專家，河南省中醫(yī)藥科普工作先進(jìn)個人。個人公眾號：《藥聊齋》?！端幜凝S》聊醫(yī)論藥，宣傳合理用藥知識，疾病防治方法，促進(jìn)公眾健康！