《Journal of Clinical Medicine》雜志 2023 年4月17日在線發(fā)表荷蘭Amsterdam UMC Location Vrije Universiteit Amsterdam的Tessa N A Slagboom , Dirk Jan Stenvers , Elsmarieke van de Giessen , 等撰寫的《對庫欣病確定性診斷的持續(xù)挑戰(zhàn):聚焦于分子影像學(xué)的結(jié)構(gòu)化綜述和診斷檢查的建議。Continuing Challenges in the Definitive Diagnosis of Cushing's Disease: A Structured Review Focusing on Molecular Imaging and a Proposal for Diagnostic Work-Up》（ doi: 10.3390/jcm12082919.）。

對合并垂體微腺瘤的庫欣病(CD)的明確診斷仍然是一個持續(xù)的挑戰(zhàn)。新的垂體成像技術(shù)正在出現(xiàn)。本研究旨在對ACTH依賴性庫欣綜合征(CS)患者的分子影像學(xué)診斷準確性和臨床應(yīng)用進行結(jié)構(gòu)化分析。我們還討論了多學(xué)科咨詢在決策中的作用。此外，我們提出了一種新發(fā)和復(fù)發(fā)或持續(xù)性CD的補充診斷算法。我們進行了結(jié)構(gòu)化的文獻檢索，并介紹了我們垂體中心討論的兩個示范性CD病例。共納入14篇CD文獻(n = 201)和30篇異位CS文獻(n = 301)。1 / 4的CD患者MRI結(jié)果為陰性或不確定。11C-Met的垂體腺瘤檢出率高于18F-FDG PET-CT (87% vs 49%)。18F-FET、68Ga-DOTA-TATE和68Ga-DOTA-CRH的檢出率高達100%，但均為單一研究。在ACTH依賴性CS的垂體微腺瘤檢測中，分子影像學(xué)的應(yīng)用具有附加和補充價值，可作為診斷檢查中的可用工具之一。在特定的CD病例中，避免IPSS甚至似乎是合理的。

1.引言

庫欣綜合征(CS)是一種罕見的疾病，以長期暴露于皮質(zhì)醇增加為特征，導(dǎo)致典型的臨床表現(xiàn)，并伴有多種合并癥。庫欣綜合征最常見的原因是糖皮質(zhì)激素使用導(dǎo)致的外源性皮質(zhì)醇過多。排除外源性庫欣綜合征后，應(yīng)進行內(nèi)源性皮質(zhì)醇篩查。為此目的，有幾種篩查方法。在生化證實皮質(zhì)醇增多癥的情況下，ACTH濃度的測定對于確定庫欣綜合征是否為ACTH依賴性至關(guān)重要。低ACTH值提示腎上腺來源的皮質(zhì)醇增多癥，而正常或高ACTH(“ACTH依賴性CS”)提示垂體來源(“庫欣病”，CD)或異位來源(“異位庫欣綜合征”，ECS)。由于垂體腺瘤(CD)形成了大多數(shù)(約。70%)的ACTH依賴性CS病例，建議行垂體MRI檢查。然而，之前的研究表明，在這些患者中，有相當(dāng)一部分的掃描結(jié)果為陰性或不確定的。

直到最近，當(dāng)MRI結(jié)果為陰性、不確定或顯示微腺瘤(<10 mm)時，提倡進行后續(xù)的雙側(cè)巖下竇采血(IPSS)， IPSS被認為是區(qū)分CD和ECS的金標準。2003年，一份關(guān)于庫欣綜合征診斷的共識聲明首次描述了對于直徑> 6 mm的腺瘤，結(jié)合臨床懷疑和動態(tài)生化證實垂體來源的[5]，可以避免使用IPSS進行進一步評估。6 mm的閾值直徑是基于20世紀90年代的研究，該研究報告了使用1.5 T MRI在一般人群中有相當(dāng)數(shù)量的意義不明的垂體病變(“意外瘤”)和偽影。意外偶發(fā)瘤的直徑通常不超過6 mm。Yogi-Morren等在最近的一項研究中證實了之前提出的用于區(qū)分ECS中分泌ACTH的垂體腺瘤(促腎上腺皮質(zhì)激素瘤)和垂體偶發(fā)瘤的臨界值直徑，臨界值為6 mm時，特異度為96%。根據(jù)最近更新的國際診斷指南，如果存在垂體大腺瘤(≥10 mm)，生化檢查符合垂體ACTH分泌來源，則可推測CD。在這些情況下，有一個共識是不需要進一步的IPSS。對于小于6 mm的微腺瘤，仍然強烈建議進行IPSS。對于6 -9 mm微腺瘤的IPSS適應(yīng)證，專家意見不一。大多數(shù)(高達90%)CD腺瘤為微腺瘤;因此，目前推薦大多數(shù)患者采用侵襲性診斷方法。

此外，目前推薦IPSS用于手術(shù)后病情持續(xù)的CD患者(約1 / 4的患者)，且組織學(xué)未證實為促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤。由于CD的長期復(fù)發(fā)率在15 - 44%之間，因此強烈建議終身隨訪，對于未經(jīng)組織學(xué)證實的特定CD復(fù)發(fā)病例，也可以重新考慮將IPSS作為診斷工具。

各中心在ACTH依賴性皮質(zhì)醇增多癥的診斷(生化和IPSS)模式以及使用的臨界值方面的機構(gòu)基礎(chǔ)經(jīng)驗各不相同。此外，世界范圍內(nèi)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)的可獲得性下降也阻礙了進行CRH刺激試驗或在IPSS期間進行CRH刺激的可能性。此外，由內(nèi)分泌科醫(yī)師、神經(jīng)外科醫(yī)師、(核和介入)放射科醫(yī)師和病理科醫(yī)師組成的經(jīng)驗豐富的多學(xué)科團隊可以將CS的診斷方法從靜態(tài)的基于方案的方法轉(zhuǎn)變?yōu)楦鼈€性化的方法。

在某些情況下，準確度提高的新成像技術(shù)(結(jié)構(gòu)和分子)可替代IPSS。Bashari等人最近提出了一種逐步優(yōu)化MRI方案的方法，通過增加序列和磁場強度來提高腺瘤的檢出率。當(dāng)改進的結(jié)構(gòu)成像模式仍無法檢測出垂體腺瘤時，下一個診斷考慮可能是分子成像，從而將解剖學(xué)(計算機斷層掃描、CT/磁共振成像和MRI)與功能(代謝)組織信息(正電子發(fā)射斷層掃描和PET)結(jié)合起來。雖然結(jié)果仍然是基于小型患者隊列，但很有前景。

然而，這些新的診斷(成像)技術(shù)尚未在相當(dāng)一部分轉(zhuǎn)診中心可用，可用診斷能力的差異可能導(dǎo)致各個轉(zhuǎn)診中心的策略各不相同。

本研究旨在對ACTH依賴性CS患者的分子影像學(xué)診斷準確性及其臨床應(yīng)用進行結(jié)構(gòu)化分析。我們還討論了多學(xué)科咨詢在診斷決策中的作用。此外，我們提出了用于新發(fā)和復(fù)發(fā)或持續(xù)性CD的一種補充診斷算法。

2.材料和方法

2.1. 檢索策略和選擇標準

于2023年1月在PubMed進行結(jié)構(gòu)化檢索，收集使用以下術(shù)語描述ACTH依賴性CS的分子影像學(xué)的相關(guān)研究:" positron emission tomography "和" Cushing "。這帶來了199篇文章。經(jīng)標題和摘要篩選后，共排除143篇文獻。排除標準包括摘要、海報報告、病例報告、綜述、薈萃分析和以英語以外的語言撰寫的文章。對其余56篇文獻的入選標準進行了篩選——我們只納入了同行評議的、原始的前瞻性和回顧性隊列研究。由于發(fā)現(xiàn)的一些研究來自同一個研究組，我們檢查了是否描述了重復(fù)隊列。如果沒有，則納入研究。經(jīng)篩選共納入33篇文獻。此后，我們在這33篇納入的文章中搜索了其他相關(guān)參考文獻，并能夠納入8篇額外的文章進行綜述，總共帶來41篇文章。

2.2. 數(shù)據(jù)提取

數(shù)據(jù)提取包括以下變量:研究(年份、研究組、設(shè)計)、人群(人數(shù)、年齡、性別、垂體腺瘤大小或異位ACTH分泌)、影像學(xué)檢查(包括使用的序列和磁場強度)、示蹤劑(包括劑量)、數(shù)據(jù)和結(jié)果(真陽性、真陰性、假陰性、假陽性;敏感性和特異性)以及作者的結(jié)論。

2.3. 數(shù)據(jù)分析與綜合

每項研究的描述性數(shù)據(jù)以表格形式列出。將數(shù)據(jù)合成診斷準確率表，給出不同PET示蹤劑的真陽性、假陽性、真陰性和假陰性的總數(shù)和百分比。

2.4. 示范病例

在阿姆斯特丹垂體中心(Amsterdam Pituitary Center)多學(xué)科團隊(MDT)會議上討論并隨后接受了分子影像學(xué)檢查的兩例示范CD患者病例強調(diào)了提出的補充診斷算法的價值。

3.結(jié)果

3.1. 庫欣病的分子影像學(xué)(見表1)

2006—2022年的14篇文章描述了分子成像在庫欣病中的應(yīng)用，其中包括6個前瞻性隊列(其中1個作為試點)和8個回顧性隊列，共201例患者，見表1。示蹤劑包括18F -氟脫氧葡萄糖(18F-FDG, 8篇，其中1篇有CRH刺激，1篇無CRH刺激)、11C -蛋氨酸(11C-Met, 5篇)、68Ga-DOTA-TATE (68Ga-DOTA-TATE, 1篇)、68Ga - pentixor (68Ga-pentifaxor, 1篇)、68Ga-DOTA-CRH (68Ga-DOTA-CRH, 1篇)、18F -氟甲基酪氨酸（fluorethyltyrosine）(18F-FET, 1篇)和13N -氨（ammonia）(1篇)。4篇文獻將功能成像模式與MRI結(jié)合為PET, 8篇文獻將功能成像模式與PET - CT結(jié)合，2篇文獻將功能成像模式與MRI結(jié)合為PET - MR。我們沒有納入描述奧曲肽/單光子發(fā)射計算機斷層掃描(SPECT)的研究，因為它們的空間分辨率低于PET。關(guān)于這14項研究的MRI磁場強度;6項研究使用1.5特斯拉，4項研究使用3.0特斯拉，1項研究未使用MRI, 4項研究的MRI場強未知。共納入156例(78%)初發(fā)和45例(22%)復(fù)發(fā)CD患者。年齡11 - 77歲，女性多見(136名女性，57名男性，8名未知)。在垂體腺瘤患者中，大約1 / 4的MRI結(jié)果為陰性或不確定(55/194 = 28%，當(dāng)僅包括假定較高敏感性的MRI序列[擾相梯度回波序列(SPGR)]時，這一比例相似:23/94 = 24%)。25%(51/201)的患者腺瘤大小未知。研究中描述的其余150個腺瘤中，39個(26%)為大腺瘤，111個(74%)為微腺瘤。微腺瘤組中，56/111(50%)未明確腺瘤大小，35/111(32%)腺瘤大小≤6 mm, 20/111(18%)腺瘤大小7- 9 mm。

表1庫欣病分子影像學(xué)的初始研究。

診斷準確性:表2顯示了不同示蹤劑對CD中垂體腺瘤的診斷準確性。多次研究的示蹤劑只有18F-FDG和11C-Met。雖然11C-Met腺瘤檢測的總體敏感性較高(87%對49%)，但報告的假陽性也略多(3%對0%)。18F-FDG前CRH刺激較18F-FDG前CRH刺激診斷準確性稍高?；趩我谎芯?，18F-FET、68Ga-DOTA-TATE和68Ga-DOTA-CRH的診斷準確性為100%，68Ga-pentixafor(86%)和13N-ammonia(90%)的診斷準確性也較高，兩者均有1個假陰性。由于排除了未描述組織學(xué)證實的研究(3項研究)，結(jié)果發(fā)生了微小變化。在18F-FDG (56% vs . 35%)和68Ga-pentixafor (100% vs . 68%)中，新發(fā)垂體促腎上腺皮質(zhì)激素瘤的診斷準確性高于復(fù)發(fā)性垂體促腎上腺皮質(zhì)激素瘤。當(dāng)MRI陰性或不能確定時，分子影像學(xué)檢出垂體腺瘤的比例分別為100% (68Ga-DOTA-CRH)、67% (11C-Met和68Ga-pentixafor)、22% (CRH刺激后18F-FDG-PET)、17% (18F-FDG-PET)和0 (13N-ammonia)。對于18F-FDG(±CRH刺激)和11C-Met，大腺瘤的檢出率并不優(yōu)于大小為7 - 9 mm的腺瘤(62%對82%和100%對100%)，而對≤6 mm的腺瘤的檢出率較低(45%和83%)。68Ga-DOTA-CRH和13N-ammonia的檢測結(jié)果并非如此，后者甚至在大腺瘤中顯示出較低的敏感性。

表2庫欣病的分子影像學(xué)診斷準確性。

3.2. 示范病例

我們在垂體中心進行多學(xué)科咨詢期間討論了兩個CD病例，并進行了分子影像學(xué)檢查。由于實用的原因(放射配體的可靠產(chǎn)生，并且之前獲得了健康和青年醫(yī)療檢查署(Health and Youth Care Inspectorate)的許可)，以及Berkmann等人之前有希望的結(jié)果，我們選擇使用18F-FET PET-CT。病例1包括1例CD復(fù)發(fā)患者，術(shù)后垂體MRI顯示幾個可疑病灶(圖1)。病例2包括1例持續(xù)性CD患者，術(shù)后垂體MRI顯示無明確腫瘤殘留(圖2)。

病例1：一位47歲的女性患者，經(jīng)生化證實，再次出現(xiàn)ACTH 依賴性高皮質(zhì)醇血癥。十年前，她成功地切除了一個產(chǎn)生ACTH 的垂體腺瘤。手術(shù)后，她是氫化可的松依賴性的，直到高皮質(zhì)醇癥的臨床癥狀復(fù)發(fā)。結(jié)構(gòu)成像（3.0-Tesla MRI，包括動態(tài)系列）顯示術(shù)后變化，其中兩個顯示微神經(jīng)瘤可疑病變。我們在我們的MDT中討論了她，并建議進行額外的分子成像。隨后進行的18例F-FETPET-CT顯示，左側(cè)中位旁病變有局灶性較高的活動性。她接受了第二次經(jīng)蝶竇手術(shù)（TSS），在此手術(shù)過程中，發(fā)現(xiàn)左側(cè)有被懷疑為腺瘤的組織。獲得了切除的腺瘤的組織學(xué)證實。

患者術(shù)后皮質(zhì)醇水平較低，目前正在逐漸減少氫化可的松替代。

圖1所示。18F-FET PET掃描和PET與T2 MR圖像融合顯示垂體腺瘤左側(cè)旁正中不對稱的局灶性高攝取(橙色)，如十字線(a)和白色箭頭(b)所示。(a)輸入219 MBq 18F-FET后的PET掃描的軸位、矢狀位和冠狀位視圖，(b) PET/MRI融合(T2加權(quán)冠狀位視圖，釓前)。L =左，R =右，H =頭，F(xiàn) =腳。

病例2:一名26歲女性患者，生化證實為ACTH 依賴性皮質(zhì)醇增多癥，被送往我們的垂體中心尋求第二意見。最初的垂體MRI顯示垂體右側(cè)有不明病變，胸腹部CT未發(fā)現(xiàn)異位病灶。另一動態(tài)序列3.0 T垂體MRI顯示右側(cè)微腺瘤(6 mm)。進行TSS，組織學(xué)證實為促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤。然而，皮質(zhì)醇增多癥持續(xù)存在，術(shù)后MRI上沒有明顯的腫瘤殘余。經(jīng)多學(xué)科會診后，再次行TSS，推測發(fā)現(xiàn)局灶性促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤物質(zhì)。第二次TSS再次未能治愈，在我們的MDT中再次進行了討論。隨后再次進行的垂體MRI未顯示任何明確的腫瘤殘余，但18F-FET PET-CT顯示右側(cè)垂體側(cè)方有可疑病變，因此患者有動機接受第三次靶向TSS。由于分子影像學(xué)的廣泛探索具有額外的價值，再次手術(shù)時可以避免與降低手術(shù)成功率和增加新發(fā)垂體激素缺乏相關(guān)的并發(fā)癥。

術(shù)中所見與18F-FET PET-CT所見一致。遺憾的是，切除的材料不能行病理(無法診斷)。

圖2 18F-FET PET和增強后T1 MR圖像的PET融合顯示右側(cè)垂體外側(cè)不對稱的局灶性高攝取(黃色)，以十字線為中心(a -c)，白色箭頭為(c)。(a)灌注192 MBq 18F-FET后的PET掃描的軸位、冠狀位和矢狀位視圖，(b) 3D T1加權(quán)后的MRI的軸位、冠狀位和矢狀位視圖，以及(c) PET/MRI融合的軸位、冠狀位和矢狀位視圖。右側(cè)的掃描顯示了同樣的病變，但更詳細。

3.3. 異位庫欣綜合征的分子影像學(xué)(參見表A1和表A2)

30篇文章描述了2004—2022年的共計301例患者，其中4篇為前瞻性研究(見表A1)。示蹤劑包括68Ga-SSTR(18篇，包括8篇DOTA-TATE、6篇DOTA-TOC和6篇DOTA-NOC)、18F-FDG(18篇)、18F-DOPA(3篇)、68Ga-DOTA-CRH(1篇)、68Ga-pentixafor(1篇)、11C-5-HTP(1篇)和11C-Met(1篇)。功能成像模式為PET(9篇文獻)和PET -CT(21篇文獻)。我們沒有納入描述奧曲肽/單光子發(fā)射計算機斷層掃描(SPECT)的研究，因為它們的空間分辨率低于PET。年齡范圍為1- 80歲，但絕大多數(shù)研究納入的是平均年齡在38 -58歲的成人患者。與CD研究相似，納入的女性患者多于男性，但這一差異不太明顯(1.5:1-146對108;47)未知。與預(yù)期的一樣，最常發(fā)生異位ACTH分泌的腫瘤是肺來源的(支氣管類癌、肺/小細胞肺癌)，其他包括胸腺(胸腺瘤/胸腺癌)，胃腸道(胰島素瘤、胃泌素瘤、生長抑素瘤、胃NEC、小腸癌NET和NEC)，胰腺NET，甲狀腺髓樣類癌，嗅神經(jīng)母細胞瘤和不明來源的轉(zhuǎn)移灶。少見的基礎(chǔ)腫瘤是右心房、宮頸、膀胱NET、乳腺腫瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤/嗜鉻細胞瘤。

診斷準確性:表A2顯示了ECS中不同示蹤劑對腫瘤檢測的診斷準確性。多次研究的示蹤劑為18F-FDG、68Ga-SSTR (68Ga-DOTA-TATE/-TOC和/-NOC)和18F-DOPA。其中，68Ga-SSTR的總體敏感性(59%)高于18F-FDG(46%)和18F-DOPA(32%)。18F-FDG假陽性率高(23%)，68Ga-SSTR假陽性率低(6%)，18F-DOPA假陽性率低(0)。其余示蹤劑(68Ga-pentixafor, 68Ga-CRH, 11C-Met和11C-5-HTP)僅在很小的樣本量(n≤3)中研究，但顯示出很高的準確性。排除僅使用PET(而非PET - ct)的研究未能提高準確性。18F-FDG和68Ga-SSTR對復(fù)發(fā)/持續(xù)CS的敏感性均高于初發(fā)CS。

3.4. ACTH依賴性庫欣綜合征診斷算法的提出(另見圖3a,b)

基于目前的文獻，我們建議分子影像學(xué)可以包括在庫欣病的診斷算法中，因此，我們對Fleseriu等最近提出的共識聲明的算法進行了修正。多學(xué)科咨詢?nèi)匀皇顷P(guān)鍵，這是實現(xiàn)個體化診斷和治療方法的基礎(chǔ)，而且還受到不同診斷模式的可用性和經(jīng)驗的指導(dǎo)。在特定的病例中，我們建議可以避免IPSS，并首先對原發(fā)CD進行分子影像學(xué)檢查(使用11C -蛋氨酸、68Ga-SSTR或18F-FET的PET-CT，如果沒有，則使用18F-FDG):

1.如果(優(yōu)化的)結(jié)構(gòu)成像仍然是陰性或不確定的，或顯示微腺瘤(<10 mm)，臨床表現(xiàn)包括生化檢測提示庫欣病(高“預(yù)測概率”;青年女性起病，ACTH水平輕度升高);

2.如果CRH +去氨加壓素試驗和全身CT(或全身68Ga-SSTR PET-CT)在尋找ECS方面無定論;

3.存在IPSS禁忌證(腎衰竭、凝血障礙或?qū)θ旧珜Ρ葎┻^敏)。

在持續(xù)性或復(fù)發(fā)性CD的多學(xué)科咨詢中，除了結(jié)構(gòu)成像的結(jié)果以及是否需要額外的成像或IPSS外，還討論了其他相關(guān)方面，如年齡、兒童愿望和殘余的垂體功能(垂體功能減退)。我們建議對以下情況進行功能成像(使用11C -蛋氨酸、68Ga-SSTR或18F-FET，如果無法進行，則使用18F-FDG)的可能性:

1.經(jīng)蝶手術(shù)(TSS)后，未經(jīng)組織學(xué)證實的持續(xù)性或選擇性庫欣病復(fù)發(fā)(生化反應(yīng)不明確)病例。

2.持續(xù)性或選擇性的庫欣病復(fù)發(fā)病例(生化反應(yīng)不明確)，經(jīng)TSS和組織學(xué)證實，但垂體MRI上沒有或不確定的腺瘤殘留定位(例1和例2)。

圖3.(a)新診斷庫欣綜合征的診斷算法。步驟1b =隨訪MRI序列:釓增強的3D -擾相梯度回波(3D-SGE/3D-GRE)或釓增強的動態(tài)回波(dMRI)，如果仍然不清楚;步驟2 =隨訪MRI序列:釓對比劑液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(FLAIR)、穩(wěn)態(tài)增強干擾(CISS)或各向同性3D-fast turbo SE和/或超高場(7.0特斯拉)MRI的使用。最佳使用CRH刺激。替代方案:68Ga鎵-生長抑素受體全身PET-CT。(b)治療持續(xù)性或復(fù)發(fā)性庫欣病的流程。*特定庫欣病病例中在手術(shù)后不明確的生化反應(yīng)。

4． 討論

由于大多數(shù)促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤是微腺瘤，因此在個體病例中，伴有垂體微腺瘤的庫欣病的明確診斷仍然是一個持續(xù)的挑戰(zhàn)。雖然在過去的幾十年里，結(jié)構(gòu)成像在檢測這些微腺瘤的診斷準確性有所提高，但檢測所有微腺瘤的診斷準確性仍然有限。另一方面，結(jié)構(gòu)成像敏感性的提高可能會導(dǎo)致意外瘤的檢出(假陽性)。這篇結(jié)構(gòu)化的綜述清楚地支持分子成像(與結(jié)構(gòu)MRI協(xié)同配準或聯(lián)合[co-registered or combined with structural MRI])在ACTH依賴性CS特定病例的診斷工作中的附加價值。對于原發(fā)患者，我們建議盡量避免IPSS，并在以下情況下首先進行分子影像學(xué)檢查(使用11C -蛋氨酸、68Ga-SSTR或18F-FET的PET-CT，如果無法獲得，則進行18F-FDG):(1)如果(優(yōu)化的)結(jié)構(gòu)成像仍然是陰性或不確定的，或顯示微腺瘤(<10 mm)和臨床表現(xiàn)包括生化檢測提示庫欣病(高“預(yù)測概率”)，(2)如果CRH和去氨加壓素全身CT在尋找ECS時沒有定論，或(3)存在IPSS的禁忌證(腎衰竭，凝血障礙，或?qū)θ旧珜Ρ葎┻^敏)。對于持續(xù)性或復(fù)發(fā)性CD，我們建議對以下病例進行分子影像學(xué)檢查的可能性:(1) TSS術(shù)后復(fù)發(fā)的持續(xù)性或選擇性庫欣病病例(生化反應(yīng)不確定)，未行IPSS(如果之前未行IPSS); (2) TSS術(shù)后復(fù)發(fā)的持續(xù)性或選擇性庫欣病病例(生化反應(yīng)不確定)，經(jīng)組織學(xué)證實，但結(jié)構(gòu)成像腫瘤殘留位置不確定的病例(示范病例)[In de novo patients, we propose potentially refraining from IPSS and performing molecular imaging first (PET–CT with 11C-methionine, 68Ga-SSTR, or 18F-FET, and if not available, 18F-FDG) in the following cases: (1) if (optimized) structural imaging remains negative or equivocal or shows a microadenoma (<10 mm) and clinical presentation including biochemical testing is suggestive of Cushing’s disease (high “pretest probability”), (2) if CRH and desmopressin whole-body CT, in search for ECS, is inconclusive, or (3) presence of contraindications to IPSS (renal failure, blood clotting disorder, or allergy to dye contrast). In persistent or recurrent CD, we propose the possibility of performing molecular imaging in the following cases: (1) persistent or selected cases of recurrent Cushing’s disease (equivocal biochemical response) after TSS and without histological confirmation, before the use of IPSS (if not performed previously) or (2) in persistent or selected cases of recurrent Cushing’s disease (equivocal biochemical response) after TSS and with histological confirmation, but with equivocal tumor remnant localization on structural imaging (illustrative cases).]。

目前，國際共識指南允許在生化確診ACTH 依賴性CS后采用不同的診斷模式。這可以根據(jù)機構(gòu)在無創(chuàng)和有創(chuàng)診斷檢測和模式方面的可用性和經(jīng)驗，增加量身定制的診斷策略。在優(yōu)化垂體MRI方案后，但在IPSS應(yīng)用之前，已經(jīng)描述了幾種可供選擇的無創(chuàng)診斷策略。Isidori等發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用CRH試驗和地塞米松抑制試驗進行動態(tài)檢測，如果兩項檢測均為陽性，則在正確區(qū)分CD和異位源方面，敏感性為97%，特異性為94%。Ferriere和Tabarin最近綜述了大劑量地塞米松抑制試驗(存在于多種變異中)，但在迄今發(fā)表的文獻中，這并沒有得到證實，而其他研究確實顯示了CRH試驗在區(qū)分CD和ECS方面的高診斷準確性，因此對CRH試驗和大劑量地塞米松抑制試驗的有效性仍存在爭議。Frete等人提出了另一種非侵襲性治療策略，將CRH和去氨加壓素試驗與垂體MRI和薄層全身CT相結(jié)合。他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)檢查和影像學(xué)檢查都是確定的(例如CD:垂體MRI和CT陰性同時CRH和去氨加壓素試驗陽性，ECS:垂體MRI和CT陰性，CRH和去氨加壓素試驗陰性)時，診斷準確性非常高，并計算出(推薦)IPSS可在大約一半的患者中被取消。后一種替代策略現(xiàn)在已被納入國際臨床指南的更新，并指出，如果兩項檢測均為陽性，且未發(fā)現(xiàn)全身CT掃描的重點，則可假設(shè)為CD，而相反的策略可解釋ECS，特別是在預(yù)測概率高的情況下。應(yīng)該提到的是，專家對最后一項建議意見不一，需要進一步調(diào)查。除此之外，這些替代診斷方法也有其缺點。如前所述，CRH的可用性正在下降(而替代的去氨加壓素需要進一步研究)，檢測方法也可能不一致，這再次導(dǎo)致需要進行有創(chuàng)IPSS。

需要指出的是，雖然IPSS區(qū)分CD和ECS的診斷準確率非常高，但IPSS也會出現(xiàn)假陰性(約10-15%)和假陽性結(jié)果，估計特異度在90 - 95%之間。鑒于IPSS也是一種具有相關(guān)風(fēng)險的侵襲性操作，僅在經(jīng)驗豐富的人員中可靠，并且缺乏正確的垂體腺瘤偏側(cè)化，因此對ACTH依賴性CS的逐步(非侵襲性)診斷方法的改進仍存在不足。

通過優(yōu)化專門的垂體MRI(薄層、小野、動態(tài)對比采集)和使用更高的磁場強度(3.0甚至7.0Tesla)，可以部分滿足這一需求，從而提高微腺瘤的檢出率。然而，在這篇結(jié)構(gòu)化綜述中，我們發(fā)現(xiàn)，即使在納入了更敏感的其他SPGR序列的研究中，MRI仍未能在24%- 28%的CD患者中明確檢出垂體腺瘤。分子影像結(jié)合CT或MRI，或與MRI聯(lián)合配準，結(jié)合了解剖和功能組織信息，為垂體腺瘤的成像提供了額外的價值。大型隊列和小型個體病例系列研究報告了一般人群和不同垂體狀況(如功能性腺瘤或癌)中(偶然)垂體對放射性配體的攝取量及其臨床意義。更具體地說，在檢測CD和ECS的分子影像學(xué)方法的原始研究數(shù)量正在增加。雖然分子影像學(xué)在ECS檢測中的研究和應(yīng)用已較長時間，但大多數(shù)關(guān)于CD臨床應(yīng)用的研究是最近幾年才開始的。分子影像學(xué)的優(yōu)點之一是腺瘤的檢出似乎不太依賴于腫瘤的大小，這與主要體積較小的促腎上腺皮質(zhì)激素瘤尤其相關(guān)。在這篇結(jié)構(gòu)化綜述中，我們還發(fā)現(xiàn)，與較大的腺瘤相比，≤6 mm的腺瘤的檢出率并未顯著降低。18F-FDG和11C-Met PET(-CT)分別檢出約一半和87%的垂體腺瘤。使用18F-FET和3種68Ga標記的放射性配體的PET-CT甚至顯示出更高的敏感性(高達100%)，但只在較小的樣本中進行了研究:18F-FET的n = 9, 68Ga-DOTA-TATE， -pentixafor和-DOTA-CRH的n = 7, 7和24。在選擇合適的放射配體進行垂體微腺瘤的分子影像學(xué)檢測和定位時，應(yīng)考慮到這一點。假陽性報告并不多。對于本綜述中納入的18F-FDG研究，大多數(shù)作者認為其在CD診斷中的應(yīng)用主要是互補的，因為一些額外的病例在PET-CT中被檢出，而在常規(guī)MRI中不能(清楚地)看到。CRH刺激可導(dǎo)致18F-FDG攝取增加，可能導(dǎo)致CD垂體腺瘤檢出率升高。在對18F-FDG和11C-Met均有報道的研究中，11C-Met的診斷準確性更高。4項研究報告了與其他(結(jié)構(gòu))成像技術(shù)相比，使用11C-Met檢測和更好地定位腺瘤，而在另一項研究中，當(dāng)使用(額外的)SPGR MRI序列時，這似乎不是真的。鑒于11C-Met PET-CT對腺瘤的檢出和定位具有較高的預(yù)測價值，多項研究提出11C-Met PET-CT在治療計劃和/或復(fù)發(fā)/殘留病例中用于區(qū)分術(shù)后改變與腺瘤組織的有用作用;而MRI則不太容易做出區(qū)分。這也解釋了68Ga-DOTA-TATE和68Ga-DOTA-CRH。專門開發(fā)的68Ga-DOTA-CRH和68Ga-pentixafor用于檢測和定位ACTH腺瘤顯示出非常有前景的結(jié)果，敏感性高于優(yōu)化MRI (SPGR/dynamic)，分別為100%和86%?？傮w而言，一些作者認為，特別是在無法獲得或無法得出結(jié)論的情況下，在困難的病例中，或者當(dāng)甚至可以省略IPSS時，對于庫欣腺瘤，PET-CT分子影像學(xué)可以作為MRI和/或IPSS的補充診斷工具。

與IPSS相比，分子影像學(xué)也存在一些局限性和不足。例如，分子影像學(xué)診斷CD的敏感性范圍為49% (18F-FDG) ~ 100% (68Ga-DOTA-TATE, 68Ga-DOTA-CRH和18F-FET，見表2)，低于IPSS報道的敏感性范圍(80-100%)。關(guān)于特異性，IPSS中的假陽性病例非常罕見，迄今為止僅在2例使用分子影像學(xué)(11C-Met)的患者中報告過。理論上，其他鞍區(qū)病變，如(無)功能性垂體腺瘤，在使用分子影像學(xué)診斷ACTH依賴性皮質(zhì)醇增多癥CD時可能會導(dǎo)致假陽性，因為在這些病變中也有報道過18F-FDG和11C-Met的攝取。此外，分子成像的解讀需要特定的專業(yè)知識，就像任何新技術(shù)一樣，需要標準化、優(yōu)化和學(xué)習(xí)曲線。因此，結(jié)局仍然取決于審閱人。這可能導(dǎo)致評估者之間的差異，如Boyle等人的研究所示，其中4/27(無CRH刺激的18F-FDG hrPET)和1/27 (18F-FDG hrPET)。

分子成像在ECS神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷中的應(yīng)用已經(jīng)進行了更廣泛和更長時間的研究。這種腫瘤也很罕見，代表了一組異質(zhì)性的患者，腫瘤可以發(fā)生在全身，但主要見于胸部或腹部。以前的研究已經(jīng)提倡分子成像在診斷算法中發(fā)揮更重要的作用。在本結(jié)構(gòu)化綜述中，我們發(fā)現(xiàn)18F-FDG、68Ga-SSTR和18F-DOPA PET(-CT)的敏感性分別為46%、59%和32%。納入18F-FDG PET(-CT) ECS研究的大多數(shù)作者認為，18F-FDG PET(-CT)應(yīng)作為一種補充診斷工具，因為檢出率并不優(yōu)于(成本較低的)常規(guī)成像模式(CT或MRI)。然而，在常規(guī)成像陰性的情況下，或在不確定的掃描中區(qū)分真陽性和假陽性病變，它可能非常有幫助。兩項研究強調(diào)了18F-FDG對代謝活性(如腫瘤增殖)的依賴性，與低代謝活性的腫瘤相比，進襲性和侵襲性腫瘤更容易被顯示。此外，18F-FDG在疑似轉(zhuǎn)移或鑒別肺部感染和發(fā)現(xiàn)的肺結(jié)節(jié)中分泌ACTH的支氣管腫瘤方面也優(yōu)于68Ga-SSTR，而在新發(fā)ECS腫瘤的檢測方面，68Ga-SSTR優(yōu)于18F-FDG。68Ga-SSTR成像在ECS腫瘤檢測中的研究結(jié)論不一致:雖然一些研究報道了較高的診斷準確性，并發(fā)現(xiàn)它有助于腫瘤分期和治療決策，甚至限制了對侵襲性診斷程序的需求，但也有一些研究認為，當(dāng)常規(guī)影像學(xué)檢查為陰性時，它的使用應(yīng)作為補充，或提高先前發(fā)現(xiàn)的病變的陽性預(yù)測值。Dutta等報道68Ga-DOTA-TOC PET-CT在胸腺類癌的檢測中無效，Varlamov等則認為之前報道的68Ga-SSTR成像用于ECS腫瘤檢測的結(jié)果可能存在發(fā)表偏倚?？傊?，我們認為，分子影像學(xué)，尤其是68Ga-SSTR PET-CT，在ECS的診斷檢查中具有額外的價值。

最近，三篇綜述強調(diào)了新興成像技術(shù)在庫欣綜合征中的潛在應(yīng)用。然而，本論文是第一篇對所有現(xiàn)有文獻進行結(jié)構(gòu)綜述的論文，提供了最新的協(xié)同概述，闡述了ACTH依賴性CS診斷檢查的多個方面，并對當(dāng)前共識聲明的診斷算法提出了修正案。由于大多數(shù)研究是回顧性的，納入的患者數(shù)量有限，我們建議未來的研究在前瞻性研究中證實結(jié)果，包括更大的隊列，最好也比較診斷的準確性與IPSS的結(jié)果。這與目前關(guān)于CD診斷的共識聲明中所建議的相一致，即將結(jié)構(gòu)成像與分子成像相結(jié)合可能會改善診斷檢查，但仍需要更多關(guān)于分子成像臨床應(yīng)用的數(shù)據(jù)。

5. 結(jié)論

總之，隨著對ACTH依賴性CS的垂體微腺瘤檢測的高敏感性和鑒別性成像技術(shù)的出現(xiàn)，避免IPSS的可能性正在上升。對于特定的病例，這似乎是合理的，甚至包括小于6 mm的微腺瘤，MDT同意庫欣病的高預(yù)測概率（high pretest probability），并提供了該中心經(jīng)過驗證并證明具有特定技術(shù)的專長。各中心的診斷能力和檢查策略各不相同，這使得在庫欣網(wǎng)絡(luò)密鑰內(nèi)進行良好的溝通和共享知識，以應(yīng)對這一具有挑戰(zhàn)性的疾病。