一、無(wú)效再通的研究現(xiàn)狀

（一）無(wú)效再通的定義

急性大血管閉塞缺血性卒中患者在EVT后達(dá)到良好再通的情況下，仍出現(xiàn)3個(gè)月后的神經(jīng)功能預(yù)后不良，則被稱為“無(wú)效再通”^［5］。這一概念包含2個(gè)層次：（1）取栓后血管造影證實(shí)閉塞的大血管達(dá)到良好再通，在腦梗死溶栓（Thrombolysis in Cerebral Infarction，TICI）分級(jí)評(píng)分上達(dá)到達(dá)到2b-3、改良腦梗死溶栓（modified Thrombolysis in Cerebral Infarction，mTICI）分級(jí)或擴(kuò)展腦梗死溶栓（expanded Thrombolysis in Cerebral Infarction，eTICI）分級(jí)評(píng)分上達(dá)到2c-3的再通；（2）3個(gè)月的改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評(píng)分≥3分（也有部分文獻(xiàn)定義為≥4分）^［2］。

（二）無(wú)效再通的發(fā)生率

HERMERS研究中前循環(huán)大血管閉塞性腦卒中EVT的無(wú)效再通發(fā)生率為43%^［5］。而對(duì)于延遲時(shí)間窗進(jìn)行EVT的患者，納入發(fā)病6~24 h內(nèi)的DAWN（DWI or CTP Assessment With Clinical Mismatch in the Triage of Wake Up and Late Presenting Strokes Undergoing Neurointervention With Trevo）研究和納入發(fā)病6~16 h的DEFUSE-3（Endovascular Therapy Following Imaging Evaluation for Ischemic Stroke 3）研究發(fā)現(xiàn)無(wú)效再通率分別為43%和41%^［6, 7］。最近，我們納入12項(xiàng)EVT的臨床研究并進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果表明前循環(huán)閉塞的無(wú)效再通發(fā)生率為32.4%~56.7%，中位值50.5%^［2］。而對(duì)于后循環(huán)卒中，基底動(dòng)脈閉塞血管內(nèi)治療與標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)科治療對(duì)比（basilar artery occlusion endovascular intervention versus standard medical treatment，BEST）研究顯示在發(fā)病8 h內(nèi)接受EVT患者的無(wú)效再通率為46%^［8］。

（三）無(wú)效再通的預(yù)測(cè)因素

比較公認(rèn)的無(wú)效再通的預(yù)測(cè)因素包括高齡、高NIHSS評(píng)分和低Alberta卒中項(xiàng)目早期CT評(píng)分（Alberta Stroke Program Early CT Score，ASPECTS）、發(fā)病至再通時(shí)間較長(zhǎng)、腦白質(zhì)疏松、腦萎縮、取栓次數(shù)較多等^［1, 2］。另外，側(cè)支循環(huán)、血漿生物標(biāo)志物如白細(xì)胞介素-6、C反應(yīng)蛋白、血管性血友病因子裂解酶（a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin type 1 motifs，member 13）等均被報(bào)道與無(wú)效再通相關(guān)，但尚需更多大樣本前瞻性研究進(jìn)一步確認(rèn)^［2, 3］。我們的薈萃分析結(jié)果表明，高齡、女性、合并癥、入院收縮壓、血糖控制不良、閉塞部位、未進(jìn)行靜脈溶栓和術(shù)后并發(fā)癥等都是無(wú)效再通的預(yù)測(cè)因素^［2］。

無(wú)效再通耗費(fèi)了大量的人力物力和醫(yī)療資源，給個(gè)人、家庭和社會(huì)帶來(lái)了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，如何改善EVT后的功能預(yù)后是神經(jīng)介入領(lǐng)域的一個(gè)難題。盡管通過(guò)優(yōu)化患者選擇、改善卒中急診綠色通道流程以盡量縮短發(fā)病到再通時(shí)間、改良手術(shù)器械和技術(shù)以減少取栓次數(shù)并增加首過(guò)效應(yīng)比率、加強(qiáng)術(shù)后監(jiān)測(cè)和管理等手段，可以一定程度上減少無(wú)效再通的發(fā)生，但對(duì)闡明無(wú)效再通的病理生理機(jī)制、提供新的轉(zhuǎn)化研究思路、篩選潛在干預(yù)靶點(diǎn)并針對(duì)開發(fā)新型的神經(jīng)保護(hù)藥物早期聯(lián)合使用的需求依然迫切。

二、無(wú)效再通的病理生理機(jī)制及潛在干預(yù)策略

無(wú)效再通的病理生理機(jī)制復(fù)雜，目前尚未研究清楚，可能的機(jī)制包括組織無(wú)復(fù)流、早期動(dòng)脈再閉塞、側(cè)支循環(huán)不良、出血轉(zhuǎn)化以及低灌注體積較大等。

（一）無(wú)復(fù)流

無(wú)復(fù)流是指盡管閉塞的血管得到完全再通，但由于微循環(huán)灌注受損，仍然沒(méi)有恢復(fù)組織再灌注^［9］。雖然無(wú)復(fù)流在冠狀動(dòng)脈缺血再通和腦卒中的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中有所闡述，但有關(guān)腦卒中EVT后無(wú)復(fù)流的臨床研究卻很少，目前為止僅有5項(xiàng)（表1）^{［10, 11, 12, 13, 14］}。這5項(xiàng)臨床研究的設(shè)計(jì)、再灌注評(píng)估方法、無(wú)復(fù)流定義均有所不同，無(wú)復(fù)流的發(fā)生率也有很大差異（3%~42.5%）。其中Ng等^［10］還發(fā)現(xiàn)，無(wú)復(fù)流區(qū)域在磁共振灌注影像上呈現(xiàn)局部腦血流量和腦血流速度下降，而平均通過(guò)時(shí)間卻不增加甚至降低的獨(dú)特低灌注現(xiàn)象，明顯不同于急性大動(dòng)脈閉塞所致腦梗死的局部腦血流速度下降而平均通過(guò)時(shí)間增加的灌注特征。這一發(fā)現(xiàn)是否是急性缺血性腦卒中無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的特征性影像學(xué)表現(xiàn)，尚需進(jìn)一步研究來(lái)進(jìn)行證實(shí)。

1.無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的病理生理機(jī)制：（1）血液細(xì)胞成分的作用：病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)復(fù)流區(qū)域內(nèi)的毛細(xì)血管存在淤滯的紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板等細(xì)胞成分，這些淤滯的細(xì)胞成分導(dǎo)致血液黏度增高和血流緩慢，被認(rèn)為是導(dǎo)致微循環(huán)障礙的重要機(jī)制之一^［15］。El Amki等^［16］在凝血酶誘發(fā)的大鼠大腦中動(dòng)脈栓塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）模型中，觀察重組組織型纖溶酶原激活劑溶栓以后的無(wú)復(fù)流現(xiàn)象，發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞尤其是中性粒細(xì)胞的黏附與阻塞是導(dǎo)致遠(yuǎn)端毛細(xì)血管阻塞的主要原因。Erdener等^［17］在小鼠短暫性MCAO模型中，利用高時(shí)空分辨率成像發(fā)現(xiàn)在缺血半暗帶區(qū)域存在毛細(xì)血管動(dòng)態(tài)血流停滯的現(xiàn)象，而這一現(xiàn)象可以被Ly6G抗體所逆轉(zhuǎn)。這些研究結(jié)果均提示白細(xì)胞黏附與阻塞可能是導(dǎo)致缺血性腦卒中再灌注治療后無(wú)效再通的重要原因。此外，纖維蛋白沉積和紅細(xì)胞堆積也被認(rèn)為是卒中溶栓治療后微循環(huán)無(wú)復(fù)流的重要病理生理機(jī)制^{［18, 19］}。（2）神經(jīng)血管單元結(jié)構(gòu)和功能改變：神經(jīng)血管單元由神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞（少突膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞）和血管細(xì)胞（包括血管內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞以及腦血管內(nèi)的基底膜）組成^［20］。神經(jīng)血管單元各個(gè)成分結(jié)構(gòu)和功能的改變均可能參與無(wú)復(fù)流的發(fā)生和發(fā)展。內(nèi)皮細(xì)胞的腫脹和出泡、炎癥導(dǎo)致的周細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞收縮，以及星形膠質(zhì)細(xì)胞水腫均可導(dǎo)致毛細(xì)血管管腔變小、細(xì)胞淤滯，從而影響微循環(huán)的灌注^［9］。其中，周細(xì)胞的作用最引人注目。Yemisci等^［15］最近發(fā)現(xiàn)，盡管主要的閉塞動(dòng)脈成功開放，但周細(xì)胞在缺血期間仍然收縮，這可能是限制向受影響大腦區(qū)域供應(yīng)氧氣/營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)而導(dǎo)致無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的主要原因。Hall等^［21］證明，大鼠腦缺血可誘發(fā)持續(xù)的周細(xì)胞收縮和隨后的周細(xì)胞死亡。多種信號(hào)通路參與了卒中后周細(xì)胞收縮和死亡，包括鈣濃度升高^［22］、氧和氮自由基超載^［15］、興奮性毒性^［21］等。（3）其他機(jī)制：腦卒中后血腦屏障受損可引起血管源性腦水腫，進(jìn)一步壓迫微循環(huán)血管而加重?zé)o復(fù)流^［23］。缺血半暗帶區(qū)域的皮質(zhì)擴(kuò)散性抑制可誘導(dǎo)神經(jīng)血管解偶聯(lián)^［24］、周期性高灌注和低灌注以及細(xì)胞外鉀離子濃度升高^［25］，這些機(jī)制均參與了腦內(nèi)微血管調(diào)節(jié)障礙的過(guò)程。

2.靶向無(wú)復(fù)流的治療策略：目前還沒(méi)有公認(rèn)有效的針對(duì)卒中后無(wú)復(fù)流的特定治療方法。部分研究者認(rèn)為，通過(guò)抑制或清除白細(xì)胞、纖維蛋白或血小板來(lái)減少微血管堵塞，可以恢復(fù)微循環(huán)、減少無(wú)復(fù)流、改善卒中預(yù)后^［4］。但是這些臨床前研究基本上基于靜脈溶栓后的無(wú)復(fù)流現(xiàn)象，而缺乏EVT的干預(yù)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明中性粒細(xì)胞抗體（Ly6G抗體）可以緩解無(wú)復(fù)流，但人類白細(xì)胞缺乏Ly6G抗原，所以相關(guān)的轉(zhuǎn)化研究是一個(gè)難點(diǎn)^［16］。而且，系統(tǒng)性地抑制或者清除白細(xì)胞或中性粒細(xì)胞不可避免地會(huì)帶來(lái)免疫抑制相關(guān)并發(fā)癥，這也是進(jìn)一步的轉(zhuǎn)化研究需要重點(diǎn)考慮的。通過(guò)黏附分子抗體抑制白細(xì)胞黏附，如針對(duì)P-選擇素、E-選擇素和細(xì)胞間黏附分子-1的抗體，也可防止腦缺血小鼠重組組織型纖溶酶原激活劑溶栓治療后的無(wú)復(fù)流^{［26, 27, 28］}。這為靶向白細(xì)胞的無(wú)復(fù)流治療策略提供了另一個(gè)思路，可以部分避免直接清除或抑制白細(xì)胞帶來(lái)的不良反應(yīng)。

由于周細(xì)胞在微循環(huán)系統(tǒng)中的多種功能，開發(fā)靶向周細(xì)胞的藥物是預(yù)防和治療無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的一種很有前途的新策略。研究結(jié)果顯示，ATP敏感鉀通道開放劑iptakalim，可以通過(guò)抑制缺血性卒中后周細(xì)胞收縮來(lái)改善微血管障礙^［29］；Rho激酶抑制劑法舒地爾可以減輕光遺傳學(xué)誘導(dǎo)的周細(xì)胞收縮，從而改善血管收縮和血流減慢^［30］。肌球蛋白Ⅱ抑制劑blebbistatin可以抑制周細(xì)胞收縮，也是一種潛在改善無(wú)復(fù)流的藥物^［31］。超氧化物清除劑N-叔丁基-α-苯基硝基和小劑量的一氧化氮合酶抑制劑Nω-硝基-左旋精氨酸均可抑制周細(xì)胞收縮和毛細(xì)血管收縮、減小梗死體積并改善神經(jīng)功能缺損^［15］。此外，一些增加能量利用的信號(hào)底物，包括ATP^［32］、乳酸、腺苷和低pH值，也可能影響周細(xì)胞的收縮而改善無(wú)復(fù)流^［33］。

另有研究結(jié)果表明，抗血小板聚集藥西洛他唑^［34］、凝血酶抑制劑阿加曲班^［35］、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體激活劑吡格列酮均可減少無(wú)復(fù)流現(xiàn)象^［36］。

（二）早期再閉塞

1.早期再閉塞的病理生理機(jī)制：動(dòng)脈再閉塞在臨床上表現(xiàn)為起初成功再通后出現(xiàn)短暫的臨床改善，隨后在沒(méi)有顱內(nèi)出血的情況下由于血管的再閉塞而出現(xiàn)癥狀的惡化。研究報(bào)道EVT后24 h內(nèi)的再閉塞率為3%~9%^{［37, 38］}。雖然EVT后早期再閉塞相對(duì)罕見，但可顯著增加病死率和致殘率^［37］。EVT后發(fā)生早期動(dòng)脈再閉塞的危險(xiǎn)因素尚未完全確定，可能包括治療前他汀類藥物治療、閉塞部位、動(dòng)脈粥樣硬化和殘余血栓或狹窄獨(dú)立、高血小板水平等^{［37，39］}。動(dòng)脈再閉塞的原因包括血栓溶解遷移而閉塞遠(yuǎn)端動(dòng)脈分支（栓子逃逸）或新的血栓形成^［4］。內(nèi)皮損傷可能是再閉塞的主要發(fā)病機(jī)制^［40］。EVT尤其是機(jī)械取栓可能導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂或內(nèi)皮侵蝕，激活凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而觸發(fā)血小板的激活、黏附和聚集，以及組織因子的暴露^［41］。Abraham等^［42］利用高分辨率磁共振成像清楚地觀察到了代表內(nèi)皮損傷的血管壁的信號(hào)增強(qiáng)，從而揭示了再閉塞部位的內(nèi)皮損傷。

2.靶向早期再閉塞的治療策略：首先，通過(guò)快速識(shí)別導(dǎo)致早期再閉塞的危險(xiǎn)因素有助于及時(shí)采取糾正措施，包括立即重復(fù)取栓，這可能會(huì)改善臨床預(yù)后^［37］。起病到再灌注時(shí)間越長(zhǎng)會(huì)導(dǎo)致越嚴(yán)重的血管內(nèi)損傷，從而使目標(biāo)血管在EVT后更容易再次閉塞^［40］。因此，優(yōu)化綠色通道、改良取栓設(shè)備和技術(shù)從而縮短再灌注時(shí)間可能有助于減少動(dòng)脈再閉塞。此外，也有研究發(fā)現(xiàn)支架植入是早期再閉塞的保護(hù)因素^［43］。長(zhǎng)期他汀類藥物和抗血小板治療可以防止血小板聚集并抑制血管炎癥，這可能對(duì)血管內(nèi)皮產(chǎn)生保護(hù)作用，從而防止EVT后血栓形成^［40］。但是目前關(guān)于早期再閉塞的詳細(xì)機(jī)制了解有限，需要更多的臨床前研究來(lái)評(píng)估與再閉塞相關(guān)的可能的分子通路和治療靶點(diǎn)。相關(guān)的治療策略應(yīng)關(guān)注凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的激活和促凝血因子的局部浸潤(rùn)，以及再灌注后的血管功能障礙和微血管收縮^［4］。所有這些因素都可能會(huì)影響再灌注后的再閉塞率，但具體的治療效果尚需要更多研究來(lái)解答。

2項(xiàng)回顧性臨床研究分別發(fā)現(xiàn)對(duì)于顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄相關(guān)卒中患者，EVT后發(fā)生動(dòng)脈再閉塞時(shí)，予以動(dòng)脈或靜脈內(nèi)內(nèi)注射Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑替羅非班可以顯著減少再閉塞的發(fā)生^{［44, 45］}。但目前缺乏隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)評(píng)估Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑對(duì)EVT后早期再閉塞的有效性。

（三）出血轉(zhuǎn)化

1.出血轉(zhuǎn)化的病理生理機(jī)制：出血轉(zhuǎn)化是指腦梗死后首次頭顱影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)出血，再次行頭顱影像檢查發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)出血，或根據(jù)首次頭顱CT/MRI可以確定的出血性梗死^［46］。相當(dāng)一部分患者可發(fā)生癥狀性出血轉(zhuǎn)化，并與神經(jīng)功能惡化和死亡率增加相關(guān)。缺血性卒中后的出血轉(zhuǎn)化率在10%~40%^［47］，與缺血損傷、再灌注損傷、凝血功能紊亂和血腦屏障破壞相關(guān)^［46］。血腦屏障的早期破壞在急性缺血性卒中期間的出血轉(zhuǎn)化形成中起關(guān)鍵作用。缺血損傷破壞Na⁺-K⁺ATP酶的活性，通過(guò)級(jí)聯(lián)的細(xì)胞和代謝紊亂，包括蛋白酶和自由基的產(chǎn)生，破壞基底膜和緊密連接的完整性，導(dǎo)致血液外滲到腦實(shí)質(zhì)^［48］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，缺血或再灌注引起金屬蛋白酶的釋放和激活可導(dǎo)致基底膜的破裂，導(dǎo)致出血轉(zhuǎn)化^［47］。此外，一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，抑制金屬蛋白酶激活和氧自由基形成可以降低出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生率^［49］。血腦屏障破壞的程度取決于缺血的持續(xù)時(shí)間。因此，晚時(shí)間窗血管再通增加了再灌注損傷導(dǎo)致出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)^［47］。另外，在EVT過(guò)程中，可能損傷大腦的小動(dòng)脈或毛細(xì)血管，造成血腦屏障的損害，增加出血轉(zhuǎn)化的可能。

2.靶向出血轉(zhuǎn)化的治療策略：（1）血壓管理：觀察性研究表明，術(shù)后持續(xù)高血壓和更高的血壓變異性會(huì)增加出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)^［50］。Goyal等^［51］發(fā)現(xiàn)，與接受許可性高血壓（<180 mmHg；1 mmHg=0.133 kPa）治療的患者相比，接受中度（<160 mmHg）和強(qiáng)化（<140 mmHg）血壓控制治療的患者在3個(gè)月內(nèi)功能結(jié)果改善、病死率降低。這些研究結(jié)果表明血壓優(yōu)化可能是EVT后的神經(jīng)保護(hù)策略之一。然而，一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)顯示，在EVT治療再通后將目標(biāo)收縮壓降至<130 mmHg未能降低顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)^［52］。目前，最佳的、個(gè)性化的血壓目標(biāo)仍未確定。（2）生物學(xué)靶點(diǎn)：一些研究評(píng)估了預(yù)防出血轉(zhuǎn)化的分子靶點(diǎn)，包括抑制基質(zhì)金屬蛋白酶、減少氧自由基和調(diào)節(jié)血腦屏障通透性等。在腦缺血?jiǎng)游锬Ｐ椭校肋_(dá)拉奉、尿酸、NXY-059等自由基清除劑可以保護(hù)血腦屏障，降低重組組織型纖溶酶原激活劑誘導(dǎo)的出血轉(zhuǎn)化^{［53, 54, 55］}。然而，自由基清除劑在臨床試驗(yàn)中并沒(méi)有顯示出有益的效果^{［54, 55］}。通過(guò)米諾環(huán)素等藥物抑制基質(zhì)金屬蛋白酶，可降低缺血性腦卒中動(dòng)物模型的血腦屏障通透性和重組組織型纖溶酶原激活劑相關(guān)出血轉(zhuǎn)化率^［56］。此外，西洛他唑^［34］、法舒地爾^［57］、芬格莫德^［58］、他克莫司^［59］和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制^［60］也顯示可以降低出血轉(zhuǎn)化率。然而，相關(guān)的臨床研究卻很少。

（四）側(cè)支循環(huán)不良

大量的證據(jù)表明，側(cè)支循環(huán)狀態(tài)在急性缺血性腦卒中的預(yù)后中起著至關(guān)重要的作用。在實(shí)驗(yàn)性缺血模型和大血管閉塞性卒中患者中，側(cè)支循環(huán)可以顯著影響神經(jīng)功能結(jié)局，減少熱休克蛋白水平和蛋白質(zhì)合成抑制，對(duì)缺血組織提供保護(hù)^［61］。相反，側(cè)支不良與更快的缺血核心進(jìn)展和更大的最終梗死體積相關(guān)^［61］。最近，研究證明側(cè)支循環(huán)可以預(yù)測(cè)對(duì)EVT的反應(yīng)。一項(xiàng)納入EVT治療急性缺血性腦卒中的薈萃分析顯示，良好的側(cè)支循環(huán)狀態(tài)與EVT后良好的功能預(yù)后相關(guān)^［62］。機(jī)制上來(lái)說(shuō)，側(cè)支血流可防止血管功能的損害，從而改善再通治療后的再灌注。事實(shí)上，在腦缺血期間，組織損傷并不局限于神經(jīng)元，內(nèi)皮細(xì)胞也會(huì)受到影響^［63］。卒中后發(fā)生的血管損傷會(huì)促進(jìn)血管再通后水腫的形成和出血轉(zhuǎn)化。因此，側(cè)支循環(huán)對(duì)于減少腦卒中引起的損傷和增加再通后良好再灌注的機(jī)會(huì)至關(guān)重要。然而，側(cè)支循環(huán)和無(wú)效再通之間的相關(guān)性還存在爭(zhēng)議，目前也尚無(wú)研究探討靶向側(cè)支循環(huán)來(lái)改善EVT后的無(wú)效再通。

潛在的增加側(cè)支循環(huán)（主要是軟腦膜側(cè)支）的方法包括：內(nèi)皮素A受體拮抗劑、Rho激酶抑制、一氧化氮供體藥物、血紅蛋白基氧載體和聚乙二醇化羧基血紅蛋白等，但目前均只在基礎(chǔ)研究中確認(rèn)有效，離進(jìn)入臨床尚有較遠(yuǎn)距離^［61］。

三、存在的問(wèn)題和未來(lái)展望

針對(duì)無(wú)效再通的核心治療策略，可能主要包括以下3點(diǎn)：一是優(yōu)化EVT的病例選擇。大量研究探討了導(dǎo)致無(wú)效再通的預(yù)測(cè)因素，部分研究建立了預(yù)測(cè)模型，但目前由于腦卒中的有效治療措施有限，這導(dǎo)致預(yù)測(cè)無(wú)效再通并不能改變臨床實(shí)踐和結(jié)局。二是優(yōu)化EVT的流程、器械和技術(shù)?！皶r(shí)間就是大腦”，時(shí)間窗是限制卒中急性期再灌注治療的首要因素，起病到再灌注治療的時(shí)間也是影響EVT后無(wú)效再通的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前在其他治療手段欠缺的情況下，優(yōu)化院前卒中救治、綠色通道流程，仍然是卒中急性期治療的重中之重。同樣，優(yōu)化EVT的器械和技術(shù)，縮短再通時(shí)間、減少通過(guò)次數(shù)、增加完全再通比例，均可減少無(wú)效再通的發(fā)生率。三是研究其他的神經(jīng)保護(hù)策略，與EVT聯(lián)合治療。大量的臨床前研究進(jìn)行了這方面的探索，但目前尚無(wú)相關(guān)藥物進(jìn)入臨床。這可能源于對(duì)無(wú)效再通基本病理生理機(jī)制的研究欠缺和研究手段的限制。

無(wú)效再通的具體機(jī)制較為復(fù)雜，目前尚不十分清楚。其中，出血轉(zhuǎn)化、側(cè)支循環(huán)對(duì)EVT的影響研究較多，但與無(wú)效再通的相關(guān)性證據(jù)尚不充分，更加沒(méi)有研究將其作為治療靶點(diǎn)進(jìn)行探討。幾項(xiàng)研究表明EVT后早期再閉塞相對(duì)罕見^{［37, 38, 39］}，故而研究文獻(xiàn)不多。腦無(wú)復(fù)流現(xiàn)象可能是導(dǎo)致無(wú)效再通的核心機(jī)制，但相關(guān)的研究還處于早期階段，一些假設(shè)機(jī)制都參考的是冠狀動(dòng)脈無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的研究結(jié)論。然而，腦微循環(huán)系統(tǒng)與冠狀動(dòng)脈有很大差別，神經(jīng)血管單元作為一個(gè)特化的結(jié)構(gòu)，其生理和病理反應(yīng)都不同于冠狀動(dòng)脈。對(duì)無(wú)效再通尤其是無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的深入基礎(chǔ)研究必將加深我們對(duì)這一現(xiàn)象的理解，并提供更多的治療靶點(diǎn)和干預(yù)策略。

此外，目前缺乏研究無(wú)效再通的理想的動(dòng)物模型，也限制了相關(guān)的基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化研究。雖然小鼠MCAO模型可以很好地模擬EVT再通過(guò)程，但其非血栓性閉塞模式、較大的梗死體積變異等均不利于對(duì)人類無(wú)效再通的一些基本病理生理過(guò)程和相關(guān)藥物治療反應(yīng)的模擬^［64］。而內(nèi)皮素-1卒中模型和光血栓模型都不能模擬EVT的快速再通過(guò)程^［64］，大動(dòng)物尤其是靈長(zhǎng)類動(dòng)物的相關(guān)基礎(chǔ)研究方面目前尚處于空白。

另外，還有其他亟待解決的問(wèn)題需要進(jìn)一步探討。比如，盡管臨床和基礎(chǔ)研究均提示炎癥可能參與了腦缺血后無(wú)效再通和無(wú)復(fù)流的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，但以炎癥作為靶點(diǎn)進(jìn)行的相關(guān)治療研究相當(dāng)有限。既往的臨床前研究很少關(guān)注EVT后的無(wú)效再通和無(wú)復(fù)流現(xiàn)象，而主要集中于靜脈溶栓的背景下。臨床研究多數(shù)聚焦于前循環(huán)，針對(duì)后循環(huán)的研究很少。

總之，缺血性卒中EVT后無(wú)效再通的發(fā)生率較高，具體機(jī)制還有待闡明，可能包括無(wú)復(fù)流、早期再閉塞、出血轉(zhuǎn)化、側(cè)支循環(huán)不良等。針對(duì)這些病理生理機(jī)制的治療策略已經(jīng)在臨床前研究中探索，但向臨床的轉(zhuǎn)化尚需時(shí)日。由于血管再通不等于組織再灌注，而再灌注是更好的結(jié)局預(yù)測(cè)因素，我們需要更加重視研究靶向組織再灌注、改善無(wú)效再通的治療策略。