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要說禁食的好處，可是掰著手指頭都數(shù)不完。

單單奇點(diǎn)糕寫過的就有10余篇了，好處涵蓋減肥、預(yù)防2型糖尿病，降血壓，延壽，改善自身免疫性炎癥疾病，甚至抗癌。

不過有句話說的好，只要活的久，就什么都能蹲到。

這不，近期Immunity上的一項(xiàng)研究就給我們發(fā)出了一個(gè)警告，或許禁食并沒有我們想象的那么完美，盲目禁食可能會影響我們的免疫力。

研究發(fā)現(xiàn)，禁食會讓小鼠外周血和組織中絕大多數(shù)的單核細(xì)胞遷移到骨髓中，并延長了單核細(xì)胞的壽命，恢復(fù)飲食后，原本在骨髓待著的單核細(xì)胞會快速回到外周血和組織中，導(dǎo)致“老化”單核細(xì)胞增多，破壞了單核細(xì)胞的平衡，降低了小鼠的抗感染能力。

美國西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的Filip K. Swirski是本文的通訊作者[1]。

論文首頁截圖

事實(shí)上，早在2019年，Filip K. Swirski同事就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，禁食會讓外周血和組織中的單核細(xì)胞減少，但其背后的機(jī)制并未找到。此外，還有一些問題，也讓Filip K. Swirsk感到困惑，例如單核細(xì)胞壽命通常比較短，禁食是否對單核細(xì)胞的壽命產(chǎn)生影響？一直禁食是不現(xiàn)實(shí)的，當(dāng)恢復(fù)飲食后，這些單核細(xì)胞又會發(fā)生哪些改變呢？

帶著這些問題，Filip K. Swirsi團(tuán)隊(duì)重點(diǎn)觀察了禁食和重新進(jìn)食對單核細(xì)胞的影響。

研究先將小鼠被分成了禁食組和對照組。禁食組的小鼠需進(jìn)行24小時(shí)左右（0-12點(diǎn)是小鼠的非活動期，12-24點(diǎn)為小鼠的活動期）的禁食，期間飲水不受影響，之后恢復(fù)自由進(jìn)食。對照組小鼠則一直處于自由進(jìn)食狀態(tài)。

研究團(tuán)隊(duì)隨后記錄下禁食后，小鼠16個(gè)器官和組織中主要白細(xì)胞的變化，包括B淋巴細(xì)胞，T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞。

禁食后，外周血和組織中白細(xì)胞的變化情況

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對照組小鼠和禁食組小鼠的Ly-6C^hi單核細(xì)胞數(shù)量存在明顯差異。

具體而言，最開始，兩組小鼠外周血和組織中的單核細(xì)胞數(shù)量相同，4小時(shí)后，禁食組小鼠外周血和組織中的單核細(xì)胞就沒了90%，在禁食8小時(shí)后，這一數(shù)值會進(jìn)一步減少，而對照組小鼠則沒什么變化。

那這些減少的單核細(xì)胞都去哪了？

當(dāng)研究人員進(jìn)一步用GFP標(biāo)記單核細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)，禁食小鼠外周血和組織中減少的單核細(xì)胞都跑到骨髓里出不來了。更讓人意想不到的是，原本壽命很短的單核細(xì)胞在骨髓中卻能存活更長時(shí)間，并且其衰老表現(xiàn)與留在血液中的單核細(xì)胞的形式不同。

那到底是什么原因讓單核細(xì)胞在骨髓里待著不出來呢？

Filip K. Swirski團(tuán)隊(duì)在比較禁食前后Ly-6C^hi單核細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄信息后發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，禁食組的趨化因子Cxcr4的表達(dá)高出了4倍，而CXCR4的作用之一就是不讓單核細(xì)胞從骨髓里出去。果然，建立Cxcr4敲除小鼠模型后，禁食導(dǎo)致的單核細(xì)胞回流現(xiàn)象消失了。

既往研究顯示，皮質(zhì)醇（CORT，由腎上腺分泌）會增強(qiáng)Cxcr4表達(dá)，禁食后的饑餓會導(dǎo)致血液中CORT水平持續(xù)升高，進(jìn)而導(dǎo)致Cxcr4表達(dá)增加，Cxcr4的表達(dá)增加了，Ly-6C^hi單核細(xì)胞就只能乖乖回到骨髓里了。

同樣，當(dāng)研究人員切除腎上腺或敲除與皮質(zhì)醇相關(guān)的糖皮質(zhì)激素受體（Nr3c1）后，禁食導(dǎo)致的單核細(xì)胞回流現(xiàn)象也消失了。因此，Filip K. Swirski團(tuán)隊(duì)得出結(jié)論，單核細(xì)胞被送回骨髓這事受下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸調(diào)控。

單核細(xì)胞受HPA軸調(diào)控情況

既然禁食會導(dǎo)致外周血和組織中單核細(xì)胞數(shù)量驟減，那么再進(jìn)食后外周血和組織中單核細(xì)胞數(shù)量會恢復(fù)原狀嗎？

在禁食組小鼠恢復(fù)進(jìn)食4小時(shí)后，Filip K. Swirski團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，那些原本儲存在骨髓中的Ly-6C^hi單核細(xì)胞會以最快的速度重新回到外周血和組織中，數(shù)量遠(yuǎn)超過正常進(jìn)食狀態(tài)下單核細(xì)胞該有的數(shù)量。

這么一看，先禁食再恢復(fù)飲食后，外周血和組織中的單核細(xì)胞反而變多了。

那這是個(gè)好事嗎？

很遺憾，還真不是啥好事。畢竟前面說過，禁食后返回骨髓的單核細(xì)胞壽命變長了，那么恢復(fù)飲食后，從骨髓里釋放也大多是那些“老化”的單核細(xì)胞，而且這些“老化”的單核細(xì)胞功能可能也有點(diǎn)不健全。

為了驗(yàn)證這些“老化”的單核細(xì)胞是否會影響其在預(yù)防急性感染方面的作用，研究用銅綠假單胞菌（PAE）分別對禁食組小鼠和對照組小鼠進(jìn)行鼻內(nèi)接種，隨后觀察禁食組小鼠在恢復(fù)進(jìn)食后的健康狀況。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照組小鼠相比，禁食后再進(jìn)食的小鼠有著更高的炎癥水平和死亡率。這說明，與正常飲食相比，長時(shí)間禁食后再進(jìn)食期間發(fā)生的單核細(xì)胞失衡會增加炎癥水平，降低機(jī)體抗感染的能力。

接種PAE后兩組小鼠的生存情況

由此可見，禁食不僅會驅(qū)動外周血中的單核細(xì)胞向骨髓遷移，還會改變單核細(xì)胞的壽命，當(dāng)恢復(fù)飲食后，“老化”單核細(xì)胞激增，進(jìn)一步影響機(jī)體抗感染的能力。

那看在禁食有諸多好處的份上，我們有沒有辦法改變這個(gè)事情呢？

客觀地說，這事可能需要Filip K. Swirski去探索了。

不過本研究發(fā)現(xiàn)，單核細(xì)胞的數(shù)量受晝夜節(jié)律影響，對于小鼠而言，單核細(xì)胞數(shù)量一般會在小鼠剛醒后不久（相當(dāng)于小鼠活動期的4小時(shí)）降到最低點(diǎn)。時(shí)間序列分析顯示，若在小鼠活躍期進(jìn)行禁食，循環(huán)中的單核細(xì)胞會迅速降低，若能在醒后不久進(jìn)食則可以防止單核細(xì)胞數(shù)量下降（認(rèn)真吃早餐真的很重要耶）。

所以那些盲目禁食，或者打著禁食旗號，不吃早餐卻在晚上瘋狂進(jìn)食的朋友們注意了，不吃早餐傷害真的很大呀～

參考文獻(xiàn)：

1.Janssen H, Kahles F, Liu D, Downey J, Koekkoek LL, Roudko V, D'Souza D, McAlpine CS, Halle L, Poller WC, Chan CT, He S, Mindur JE, Kiss MG, Singh S, Anzai A, Iwamoto Y, Kohler RH, Chetal K, Sadreyev RI, Weissleder R, Kim-Schulze S, Merad M, Nahrendorf M, Swirski FK. Monocytes re-enter the bone marrow during fasting and alter the host response to infection. Immunity. 2023 Feb 14:S1074-7613(23)00036-5. doi: 10.1016/j.immuni.2023.01.024.

本文作者丨張金旭