眾所周知，宮頸癌是較為常見的婦科惡性腫瘤之一，也是目前病因明確的惡性腫瘤之一。研究證實(shí)，90%以上的宮頸癌均與HPV相關(guān)，而HPV病毒包括了100多種亞型，其中30多種HPV亞型與宮頸感染和病變有關(guān)。其中16型和18型是最常見的導(dǎo)致宮頸癌(還包括多種頭頸癌和肛門生殖器腫瘤)的病毒類型，高達(dá)70%以上的宮頸癌是由于感染這兩種病毒所導(dǎo)致，也是目前HPV疫苗主要針對(duì)的病毒類型。

當(dāng)然，疫苗只能說是首選的一級(jí)預(yù)防措施，并無治療作用。而目前針對(duì)HPV相關(guān)腫瘤的治療方法緩解率卻很低，美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)的pembrolizumab(Keytruda，俗稱“K藥”)用于化療期間或之后疾病進(jìn)展復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌，這是首款治療宮頸癌的免疫療法。但臨床數(shù)據(jù)顯示，完全緩解率(CR)僅為2.6%。

TCR-T細(xì)胞療法

令人高興的是，近幾年，癌癥上的眾多不可能都在被基于細(xì)胞的免疫療法所顛覆!其中，CAR-T細(xì)胞療法已經(jīng)在惡性血液腫瘤領(lǐng)域打下一片天地，相比較于CAR-T細(xì)胞療法，TCR-T同樣是對(duì)患者自身的T淋巴細(xì)胞進(jìn)行體外改造，然后將其回輸?shù)交颊唧w內(nèi)殺傷腫瘤的細(xì)胞療法。

Fred Hutchinson癌癥研究中心的Phil Greenberg博士評(píng)價(jià)說：“治療實(shí)體瘤方面，TCR可能比CAR更具優(yōu)勢(shì)，TCR-T療法通往成功的道路要比CAR-T療法更短一些。”另外，通常情況下，TCR-T細(xì)胞侵入腫瘤內(nèi)部的能力要強(qiáng)于CAR-T細(xì)胞。

無瘤生存超29個(gè)月!轉(zhuǎn)移性宮頸癌獲得緩解

TCR療法KITE-439治療HPV陽性實(shí)體瘤的臨床1期試驗(yàn)的早期數(shù)據(jù)表明：靶向16型HPV(HPV-16)的E7蛋白的TCR-T療法能夠讓部分HPV-16陽性癌癥患者獲得部分緩解。

在這項(xiàng)臨床的早期階段，共有8位轉(zhuǎn)移性HPV-16陽性腫瘤患者接受了KITE-439治療(表達(dá)E7 TCR的T細(xì)胞療法)。值得注意的是，這些患者在接受TCR治療之前已經(jīng)接受過3到7次的其他治療方案。在最初接受TCR細(xì)胞療法的6位患者中，回輸?shù)腡細(xì)胞中，90-99%的細(xì)胞表面表達(dá)E7 TCR，而且在患者接受治療6周后，仍然可以在外周血液中檢測(cè)到這種T細(xì)胞。

在7名可評(píng)估的患者中，3名患者(分別為外陰癌、口咽癌和肛門癌患者)獲得部分緩解(PR)，其中2名患者曾接受過PD-1抗體的治療。處于疾病穩(wěn)定狀態(tài)(SD)。截止到數(shù)據(jù)發(fā)布，患者持續(xù)緩解最長達(dá)到了9個(gè)月的時(shí)間。

除此之外，另一款TCR-T療法其靶向的MAGE A3/A6抗原在膀胱癌、食管癌、宮頸癌、頭頸癌、肺癌以及卵巢癌等多種癌癥中普遍存在。

在I期臨床研究中，17名轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者在化療后，接受了靶向MAGE A3/A6的TCR-T細(xì)胞治療。

研究結(jié)果：

療效：8位接受了細(xì)胞劑量遞增的T細(xì)胞治療的患者中，其中患者6.晚期宮頸癌患者，在放療和化療失敗后，接受了劑量（2.7*10E9）T細(xì)胞回輸治療，結(jié)果實(shí)現(xiàn)了完全緩解，腫瘤完全消失，療效已經(jīng)保持超過了29個(gè)月。

9位接受了高劑量（0.78 to 1.23×10E11）T細(xì)胞治療的患者中，1位尿路上皮癌、1位食管癌、1位骨肉瘤患者出現(xiàn)了部分緩解，腫瘤縮小超過30%，其中尿路上皮癌患者的療效維持時(shí)間已超過19個(gè)月，后兩位患者療效維持時(shí)間為4個(gè)月。

40歲的王女士在確診為宮頸癌晚期后，接受PD-L1單抗阿替利珠單抗治療，但病情惡化，出現(xiàn)骨、盆腔和直腸等多處轉(zhuǎn)移，胸部疼痛難忍，不具備做手術(shù)條件，而且?guī)状位熀鬀]有效果。

經(jīng)建議王女士選擇TCR-T細(xì)胞療法，第一次治療便顯現(xiàn)出效果，胸痛明顯減輕，止痛藥只要吃一半的量就不痛了，腫瘤標(biāo)志物下降超過一半;

治療3個(gè)月后復(fù)查CT發(fā)現(xiàn)腫瘤明顯縮小，治療后達(dá)到8個(gè)月的緩解。

患者在治療前和治療3個(gè)月后的影像檢查對(duì)比

正在進(jìn)行的TCR-T臨床試驗(yàn)

2020年被譽(yù)為TCR-T技術(shù)飛速發(fā)展的一年，先后有多家公司在這一年取得重要進(jìn)展。該領(lǐng)域用“火熱”一詞形容完全不為過，這個(gè)時(shí)候也給廣大的病友提供了一個(gè)可以免費(fèi)提前使用的機(jī)會(huì)：目前國內(nèi)的病友可以通過申請(qǐng)，符合條件免費(fèi)使用TCR-T療法。

1、TCR-T細(xì)胞免疫治療 HLA-A*02:01滑膜肉瘤、未分化肉瘤、脂肪肉瘤等軟組織肉瘤

2、TCR-T細(xì)胞免疫 HBsAg陽性、HLA肝癌

3、TCR-T細(xì)胞免疫治療 乙肝相關(guān)肝癌

4、TCR-T細(xì)胞 軟組織肉瘤

5、TCR-T 細(xì)胞注射液治療 HPV16 陽性晚期宮頸癌、肛門癌、頭頸部腫瘤的臨床研究

相信隨著技術(shù)水平的不斷進(jìn)步、生產(chǎn)成本的不斷降低，我國會(huì)有更多的企業(yè)不斷跟進(jìn)和加碼TCR-T技術(shù)。也希望目前面臨的困難和挑戰(zhàn)都將被不斷攻克，祝愿我國醫(yī)藥企業(yè)在TCR-T領(lǐng)域能夠取得不錯(cuò)的成果！