背景

Legg-Calvé-Perthes?。↙CPD）的特征是單側(cè)或雙側(cè)股骨頭壞死（FH）。這會影響髖關(guān)節(jié)的運動范圍。根據(jù)我們的經(jīng)驗，患者通常主訴受累髖關(guān)節(jié)疼痛，在活動期間和之后疼痛加劇。另一方面，跛行或蹣跚步態(tài)是他們前來就診的主要病因。發(fā)病率不定，在<15歲的兒童中，發(fā)病率從0.4/10萬~ 29.0/10萬不等。

編者配圖，引自“股骨頭壞死”公眾號

方法  

回顧有關(guān)LCPD病因的文獻，納入標(biāo)準(zhǔn)如下：臨床報道或臨床前結(jié)果的研究。與LCPD的病因或發(fā)病機制相關(guān)，無論證據(jù)水平如何。此外，由于該主題的信息有限，因此我們決定將所有被接受和或已發(fā)表時間不到25年的文章也包括在內(nèi)。從PubMed成立之日到2021年10月1日，該研究小組對其進行了快速搜索（圖1）。為了最大限度地提高搜索結(jié)果的適用性，我們將Perthes疾病或LCPD或兒童股骨頭缺血性壞死與診斷或治療或病因作為關(guān)鍵詞或MeSH術(shù)語進行了組合。

流行病學(xué)

LCPD的發(fā)病率在不同國家、城市和種族之間差異很大，從0.4/10萬 ~ 29.0/10萬不等。LCPD通常出現(xiàn)在3~12歲之間，5~7歲時發(fā)病率最高。男孩發(fā)病率是女孩的3~5倍，10~24%的患者雙側(cè)發(fā)病，約8~12%的患者患有遺傳性疾病。

LCPD的發(fā)病機制非常復(fù)雜。從機械角度來看，當(dāng)施加到股骨頭（FH）上的力大于其抵抗變形的能力時，F(xiàn)H將發(fā)生變形。動物模型顯示，壞死降低了FH、關(guān)節(jié)軟骨和骨骼的機械和支撐性能。有人認為，由于疾病不同階段發(fā)生的各種機制，梗死骨的力學(xué)性能受到損害。首先，在無血管階段，壞死骨中的鈣增加使其更容易發(fā)生微損傷，從而損害FH的機械性能。壞死會導(dǎo)致骨細胞、破骨細胞和成骨細胞的衰變，導(dǎo)致微骨折無法識別和/或無法修復(fù)。而且，在血運重建階段，壞死的骨將被再吸收，進一步損害力學(xué)性能。髖關(guān)節(jié)是主要的承重關(guān)節(jié)之一，因此必須考慮施加到關(guān)節(jié)上的力，因為它們會影響FH的畸形程度。

從放射學(xué)角度來看，缺血和隨后的骨修復(fù)過程可分為幾個階段（表1）。識別每個階段對治療至關(guān)重要。每個階段的持續(xù)時間非常不穩(wěn)定，但一般來說，壞死和碎裂期持續(xù)約六個月；再骨化期持續(xù)18個月~3年不等，直到骨骼成熟。也有其他學(xué)者認為，碎裂期大約持續(xù)1年，再骨化期持續(xù)3~5年。

Table 1 LCPD stages

診斷

由于缺乏信息，LCPD的診斷可能很困難；然而，有一些重要的診斷標(biāo)準(zhǔn)（表2）。根據(jù)放射學(xué)檢查，必須考慮不同的診斷，包括：先天性髖關(guān)節(jié)炎、Meyer發(fā)育不良(股骨頭骨骺發(fā)育不良)、骨骺發(fā)育不良、脊柱骨骺發(fā)育異常、軟骨母細胞瘤、青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、藥物性股骨頭壞死、Gaucher's病、鐮狀細胞貧血、地中海貧血、軟骨發(fā)育不全和Klinefelter綜合征。

Table 2 Diagnostic criteria

圖2 X線正位片。在骨盆正位片中，LCPD的髖關(guān)節(jié)和股骨頭畸形特征是明顯的，A為健康對照，B為LCPD患者（INRfiLGII遺傳學(xué)實驗室提供，2017）

分型方法

為了預(yù)測預(yù)后并指導(dǎo)采用適當(dāng)?shù)闹委煟鶕?jù)壞死的區(qū)域和面積，學(xué)者們制定了一些分期方法。1971年，Caterall根據(jù)骨骺損傷的程度將該疾病分為4期：I型0 -25%；II型：25 -50%；III型：>50%；IV型：100%（圖3）。1984年，Salter和Tompson描述了兩型分期法（A組和B組），根據(jù)疾病早期軸向射線照片上可見的軟骨下骨折程度來確定，其中一個不足之處是，并非所有患者都能早期診斷（圖3）。

圖3  LPCD三種分型對比

虛線將股骨頭分為內(nèi)側(cè)柱、中央柱和外側(cè)柱?；疑摼€大致表示外側(cè)柱的中間位置，它的虛線輪廓是壞死區(qū)域。鋸齒線表示軟骨下骨折的大?。╢s）。

a）健康的股骨頭。

b）壞死面積達到股骨頭總面積的25%，其不連續(xù)輪廓為壞死區(qū)，并有軟骨下骨折（fs）。

c）總面積損失50%，壞死面積增加，軟骨下骨折大小增加，外側(cè)柱高度損失<50%。d總面積損失>50%，fs增加，外側(cè)柱高度損失50%。

治療

LCPD的主要癥狀是跛行和髖關(guān)節(jié)局部疼痛，可輻射到大腿和膝蓋；盡管如此，一些病例表現(xiàn)出無痛性跛行。常見的是外展和內(nèi)旋受限，以及大約20°的屈曲受限。在某些情況下，患肢出現(xiàn)短縮。這些癥狀大多與髖關(guān)節(jié)旋轉(zhuǎn)軸不全有關(guān)（圖4）。由于FH畸形的程度在患者之間差異很大，治療需要根據(jù)具體情況來決定?，F(xiàn)有的治療包括從隨訪到股骨和髖關(guān)節(jié)外科手術(shù)的術(shù)后觀察。所有治療的目的都是預(yù)防FH塌陷、頭臼不匹配和早期骨性關(guān)節(jié)炎。

根據(jù)患者的影像學(xué)特征決定治療的選擇。一般來說，早期患者不需要手術(shù)治療，因為他們的髖關(guān)節(jié)活動范圍充分且無痛，并且從放射學(xué)角度來看，F(xiàn)H風(fēng)險較低，如Caterall's I級或II級患者以及Salter和Tompson A組患者。

髖關(guān)節(jié)疼痛或僵硬的患者應(yīng)該休息5~7天，并且可以予處方藥物非甾體類抗炎藥口服來減少一些癥狀。對休息后癥狀緩解不明顯的患者需要來住院治療，并在7~10天內(nèi)進行雙側(cè)皮膚牽引，然后進行漸進性外展，以固定關(guān)節(jié)。無法恢復(fù)運動的關(guān)節(jié)應(yīng)進行關(guān)節(jié)造影術(shù)。需要注意的是，如果FH的畸形阻止了髖關(guān)節(jié)外展，則需要考慮其他治療方法。經(jīng)皮髖外展肌松解術(shù)可用于外展時出現(xiàn)攣縮但仍保持其形狀的關(guān)節(jié)。一旦獲得最大的髖關(guān)節(jié)運動范圍，對預(yù)后不良的放射組就應(yīng)考慮遏制治療，但這種治療的效果因治療病例的不同而異。

Benjamin Joseph等基于改良Waldenstr?m分期，按治療對預(yù)后的影響程度，將治療干預(yù)分為三大類，即干預(yù)性治療（preventive intervention），補救性治療（remedial surgery）及挽救性治療（salvage surgery），并以醒目的綠、黃和紅色進行區(qū)分。（本圖來源：天津小兒骨科張中禮）

FH壞死面積較大的患者可能需要手術(shù)治療，如骨盆截骨術(shù)或髖關(guān)節(jié)截骨術(shù)，以保持股骨頭盡可能與骨盆一致。對于8歲以上的兒童或 Catterall III和IV級的兒童，建議使用髖臼造蓋成形術(shù)。對于那些髖關(guān)節(jié)不可控制且有活動性疾病患者，或那些髖關(guān)節(jié)外展時疼痛進行的髖關(guān)節(jié)康復(fù)的患者，則可能是髖關(guān)節(jié)外展延長截骨術(shù)的適應(yīng)癥。骨骼發(fā)育成熟的患者可以通過cheilectomy（股骨頭隆突切除術(shù)）手術(shù)進行治療。股骨截骨術(shù)比骨盆截骨術(shù)更常用；然而，在北美、澳大利亞和南美，骨盆截骨術(shù)更為常用，而在歐洲、亞洲和非洲，股骨截骨術(shù)則更為常用。然而，我們根據(jù)自己有關(guān)LCPD的經(jīng)驗制定了一種不同的診斷流程（圖5）。

預(yù)后

病因

關(guān)于種族（表3），LCPD在白種人中的發(fā)病率較高，亞洲人群的發(fā)病率下降，而黑種人的發(fā)病率更低。不同地理區(qū)域LCPD的發(fā)病率差異很大。另一方面，由于LCPD主要影響男性，性別也可被視為另一個因素（表3）。一些研究描述了緯度之間的聯(lián)系以及疾病的發(fā)病率，提出氣候、日照時間等因素可能是引發(fā)LCPD 的因素。其他研究表明，在較低的社會經(jīng)濟水平（表3），LCPD的發(fā)病率有所增加，因此可以推測患者的營養(yǎng)狀況可能與疾病的發(fā)展有關(guān)。還有一些研究表明，LCPD與接觸煙草和木材煙霧之間存在相關(guān)性（表 3）。已經(jīng)有發(fā)現(xiàn)表明，LCPD與生長障礙和出生時低體重三者之間存在微妙的相關(guān)性。Neal等報告稱LCPD患者的肥胖率很高，因為它涉及多種危險因素，如營養(yǎng)不良、炎癥和機械負荷增加。力學(xué)上的過載似乎易患LCPD，因為有研究已經(jīng)表明，重復(fù)的體操訓(xùn)練和錯誤的技術(shù)動作可能會對FH血管壞死的發(fā)展產(chǎn)生重大影響。動物模型顯示，關(guān)節(jié)負重過載后，與LCPD相似的FH變化是明顯的。另一個重要方面是，注意力缺陷多動障礙的兒童往往更活躍，患LCPD的風(fēng)險會增加。

生化改變通過多種因素影響骨骼發(fā)育：肥胖、腹圍、高密度脂蛋白（HDL）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素（IL-1和IL-6）以及脂質(zhì)代謝缺陷。這些因素對骨代謝有影響，因此被認為是骨壞死和LCPD 的危險因素。在LCPD 患者的血清中發(fā)現(xiàn)了高濃度瘦素和脂蛋白A，這是受肥胖影響很大的蛋白質(zhì)，這種疾病通常與血栓形成或高凝狀態(tài)的改變有關(guān)（表 3），如凝血因子V突變、FVIII和凝血酶原的過度活躍、天然抗凝劑如蛋白C和S的改變、低纖溶和選擇素的增加（E和P）；然而，數(shù)據(jù)也表明，炎癥和內(nèi)皮細胞可能是LCPD發(fā)生的重要因素。

炎癥對骨骼生長和重建有影響；事實上，有人提出IL-6、G-174C/G-597突變的雜合子更有可能發(fā)展成LCPD。Kamiya等人觀察到LCPD患者滑液中IL-6增加。中性粒細胞/淋巴細胞比是亞臨床炎癥的一個標(biāo)志，它隨著FH損傷的擴大而增加；因此，可以認為，炎癥對LCPD的出現(xiàn)及其嚴(yán)重程度有影響。

無血管化（缺血）在LCPD的病因中起著關(guān)鍵作用。危險因素，比如高血壓、脂蛋白A升高、血管結(jié)構(gòu)異常、Gill直徑減小和血流速度降低等都已經(jīng)在LCPD患者描述過了，這表明心血管系統(tǒng)可能以多種方式受損。一些作者報道了與FH的不同干骺端變化相關(guān)的突變，這些變化改變了II型膠原的結(jié)構(gòu)。這些改變會導(dǎo)致血管周圍基質(zhì)的局部塌陷，當(dāng)出現(xiàn)骨壞死的早期跡象時，這會促進發(fā)育過程中的供血不足。

這些研究描述了一個以上受影響成員的家庭，這證明了LCPD可能涉及遺傳機制，并提出了從常染色體隱性到多基因的遺傳模式。然而，在感染率較高的家庭中，似乎存在常染色體顯性遺傳模式，發(fā)現(xiàn)一級、二級和三級親屬中LCPD的發(fā)生率為1:39，兄弟姐妹中為1:26等，分別是普通人群的35倍和50倍；LCPD與不同的遺傳性疾病有關(guān)，如Alagille綜合征、Albright遺傳性骨營養(yǎng)不良癥和三鼻趾骨綜合征，其特征是顱面畸形和骨骼畸形。表觀遺傳學(xué)變化可能LCPD的發(fā)病有關(guān)，正如Zheng等人所報告的，由于LCPD患者的甲基化水平較低，因此這種情況會以多種方式影響骨骼和軟骨的發(fā)育。

討論

盡管LCPD的發(fā)病率很低，但它是一個重要的全球健康問題，因為它影響了世界人口的很大一部分。LCPD的特點是跛行、疼痛和髖關(guān)節(jié)活動受限，所有這些癥狀都是FH缺血性壞死的結(jié)果。根據(jù)文獻，該疾病的治療和預(yù)后是根據(jù)每個患者的特點來確定的。如發(fā)生壞死股骨頭的年齡、性別、類型和大小。關(guān)于該疾病病因的有限信息是LCPD的主要問題。從這個意義上說，因為在世界不同地區(qū)描述了多個家庭，其中有一個以上的成員受到了影響。此外，已經(jīng)考慮了各種證據(jù)，這些證據(jù)表明存在可遺傳的遺傳因素，這些因素在LCPD的發(fā)生中起著重要作用。

另一方面，股骨頭周圍缺血在疾病的發(fā)展中起著核心作用。不同的作者提出了與血管系統(tǒng)相關(guān)的改變，其中包括血栓前狀態(tài)的觸發(fā)因素。所提出的機制涉及微血栓的形成，該微血栓阻斷了供應(yīng)股骨頭血管中的血流，導(dǎo)致缺血甚至無血。這種理論已經(jīng)證實與不同的情況有關(guān)，例如LCPD患者群體中FVL突變的存在和不同的血栓改變，同樣其和環(huán)境因素的關(guān)系也密切相關(guān)，例如暴露于煙草煙霧與LCPD 的發(fā)展之間也存在一定聯(lián)系。

結(jié)論

LCPD的發(fā)病機制非常復(fù)雜，因此其發(fā)病程度是可變的。盡管病因尚不清楚，但現(xiàn)有的證據(jù)表明，LCPD具有多因素病因，可能涉及多種環(huán)境、代謝和遺傳因素。