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翻譯 by 張?；?、左越晟、于妍、寧太鑫、王雪寶 如果說(shuō)衰老是為人生畫上句號(hào)而奏響的圓舞曲，癌癥則更可能是一場(chǎng)草草收?qǐng)龅募弊嗲?。蕓蕓眾生，談癌色變，而談到衰老更多的是無(wú)奈，也是對(duì)美好一生的留戀。哲學(xué)上認(rèn)為，萬(wàn)事萬(wàn)物皆有聯(lián)系，而衰老和癌癥也不例外，且更顯錯(cuò)綜復(fù)雜。2023年1月3日，來(lái)自西班牙奧維耶多大學(xué)的Carlos López-Otín教授和法國(guó)古斯塔夫·魯西研究所的Guido Kroemer教授等人在Cell Metabolism雜志上發(fā)表了題為“Meta-hallmarks of aging and cancer”的綜述，全面總結(jié)了衰老和癌癥之間的或相同、或促進(jìn)，或拮抗的錯(cuò)綜關(guān)系。 衰老和癌癥具有一些部分重疊的“特征”?；蚪M不穩(wěn)定性、表觀遺傳改變、慢性炎癥和生態(tài)失調(diào)，這些衰老的特征與特定的癌癥特征十分相似，因此構(gòu)成了共同的“元特征”；而端?？s短和干細(xì)胞耗竭等衰老特征會(huì)抑制腫瘤的發(fā)生，因此可以視為主要的“拮抗特征”。巨自噬失能和細(xì)胞衰老是衰老的兩個(gè)特征，發(fā)揮著環(huán)境依賴性的腫瘤抑制和腫瘤促進(jìn)作用。同樣，與衰老相關(guān)的營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)失調(diào)和與癌癥相關(guān)的細(xì)胞代謝變化之間的等效或拮抗作用亦是復(fù)雜的。如何更好的理解癌癥發(fā)病率和死亡率與年齡的正相關(guān)性和在更長(zhǎng)壽人群中的負(fù)相關(guān)性，需要更深入的了解驅(qū)動(dòng)衰老和癌癥過(guò)程之間的促進(jìn)性和拮抗性關(guān)系。同時(shí)，這種復(fù)雜關(guān)系的明晰也能為老年人惡性疾病治療策略提供參考。 無(wú)人能置衰老于度外，這表現(xiàn)為維持年輕與健康的整個(gè)（生態(tài)）系統(tǒng)的逐漸解體崩壞。然而，癌癥只在特定階段影響約三分之一的女性和一半的男性，這表明惡性疾病的發(fā)生并非不可避免——患病的“厄運(yùn)”可能只會(huì)降臨于我們中的一部分人，而健康的生活方式和有利的基因可以保護(hù)我們免受疾病的侵害。然而，衰老仍然是各種癌癥的最重要風(fēng)險(xiǎn)因素，癌癥發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)而上升，在85歲時(shí)達(dá)到峰值。有趣的是，90歲以后，癌癥發(fā)病率和死亡率呈現(xiàn)凈下降的趨勢(shì)，100歲以上的癌癥發(fā)病率和死亡率下降到5%以下，而呼吸系統(tǒng)/傳染病和神經(jīng)退行性疾病的死亡人數(shù)卻急劇增加。衰老和癌癥發(fā)生的這種雙向關(guān)聯(lián)性可以被解釋為某些衰老的機(jī)制刺激癌癥的發(fā)生和發(fā)展，而其他衰老相關(guān)機(jī)制則限制了癌癥的發(fā)展。值得一提的是，與未罹患癌癥的老年人相比，超過(guò)65周歲的罹患癌癥的老年人，其合并癥以及衰老相關(guān)疾病的發(fā)病率增加。這一關(guān)聯(lián)性可以用兩個(gè)互不排斥的假設(shè)來(lái)闡釋。一種假設(shè)是生物衰老的晚期階段（合并癥可被視為這一階段的生物標(biāo)志物）可能會(huì)誘發(fā)癌癥。相對(duì)地，另一種假設(shè)是由于癌癥對(duì)其他器官及腸道微生物群的遠(yuǎn)距離影響，癌癥的發(fā)展可能會(huì)加速機(jī)體健康狀況的惡化。此外，癌癥治療無(wú)論是局部治療（手術(shù)或放療）還是全身治療（化療、免疫治療等），都會(huì)誘發(fā)機(jī)體壓力響應(yīng)和全身炎癥反應(yīng)，從而加速衰老進(jìn)程。因此，衰老與癌癥之間的關(guān)系是雙向的。常見(jiàn)的生活方式因素（如吸煙和肥胖）的存在進(jìn)一步加強(qiáng)了這種關(guān)系的復(fù)雜性，這些因素既增加了衰老的速度，也增加了患癌的風(fēng)險(xiǎn)。此外，一些遺傳綜合征表明衰老和癌癥存在共同的遺傳基礎(chǔ)，即衰老加速（早衰）可能伴隨著多種癌癥的早發(fā)。在此，作者對(duì)衰老和癌癥的特征進(jìn)行了系統(tǒng)解析。Cell期刊于2000年由Hanahan和Weinberg發(fā)表了“癌癥的特征”的綜述文章，并于2011年發(fā)表了文章的新版本，Hanahan最近在2022年的Cancer Discovery期刊中更新了這些特征。同時(shí)，Cell期刊于2013年和2023年由López-Otín等人發(fā)表了“衰老的特征”的綜述文章。所有這些論文都指向同一結(jié)論，即從整體上看，無(wú)論是癌癥還是衰老都無(wú)法用一種單一的分子通路來(lái)解釋。相對(duì)地，癌癥和衰老的顯著特征可以通過(guò)以下三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行列舉：（1）其在所研究的現(xiàn)象之前出現(xiàn)或伴隨所研究的現(xiàn)象;（2）其在實(shí)驗(yàn)進(jìn)程中引發(fā)癌癥或加速衰老;（3）其實(shí)驗(yàn)性或治療性的靶向作用在模式生物中可以抑制癌癥發(fā)生和發(fā)展，或延緩甚至逆轉(zhuǎn)衰老。根據(jù)目前已發(fā)表的文獻(xiàn)，提出了12個(gè)衰老特征及14個(gè)癌癥特征。衰老的特征包括基因組不穩(wěn)定性、端粒縮短、表觀遺傳改變、蛋白穩(wěn)態(tài)喪失、巨自噬失能、營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)失調(diào)、線粒體功能障礙、細(xì)胞衰老、干細(xì)胞耗竭、細(xì)胞間通訊改變、慢性炎癥和生態(tài)失調(diào)。癌癥的特征則包括維持增殖信號(hào)、逃避生長(zhǎng)抑制、抵抗細(xì)胞死亡、無(wú)限復(fù)制的能力、促血管生成、激活浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移、基因組不穩(wěn)定性、炎癥反應(yīng)、能量代謝重編程、逃避免疫清除、解鎖表型可塑性、非突變表觀遺傳重編程、衰老細(xì)胞以及多態(tài)的微生物組。總的來(lái)說(shuō)，衰老和癌癥的許多特征非常相似，表現(xiàn)出很強(qiáng)的等效性（圖1）。在此，作者將這些共同特征（基因組不穩(wěn)定性、表觀遺傳改變、慢性炎癥和生態(tài)失調(diào)）稱為衰老和癌癥的元特征。衰老的一些特征（蛋白穩(wěn)態(tài)喪失、線粒體功能障礙和細(xì)胞間通訊改變）在癌癥中缺乏明確的對(duì)應(yīng)特征，但其可能對(duì)癌癥的特定特征起誘導(dǎo)作用，有利于癌癥中的細(xì)胞程序性死亡抵抗、糖酵解代謝和組織結(jié)構(gòu)破壞。衰老的其他特征（端粒縮短和干細(xì)胞耗竭）則抑制了某些癌癥特征的出現(xiàn)（無(wú)限復(fù)制的能力和表型可塑性），作者將這些特征定義為拮抗性特征。衰老的另兩個(gè)特征，巨自噬失能和細(xì)胞衰老，它們具有環(huán)境依賴性的抑癌作用和促癌作用，因此需要單獨(dú)的討論。此外，衰老相關(guān)的營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)失調(diào)與癌癥相關(guān)的細(xì)胞代謝紊亂之間的等效性和拮抗性是極其復(fù)雜的，需要對(duì)衰老和癌癥的常見(jiàn)代謝特征進(jìn)行檢查后研判，而癌癥的逃避免疫清除這一特征則可能會(huì)受到幾個(gè)衰老特征的共同影響。文章的最后，作者討論了年輕和老年癌癥患者抗癌治療應(yīng)答有何不同之處。箭頭說(shuō)明了衰老特征（左）和癌癥特征（右）之間的關(guān)系。依據(jù)衰老特征與癌癥特征間的不同關(guān)系，衰老特征在圖中被標(biāo)注了不同顏色，并可歸類于等效性特征（元特征）、拮抗性特征、矛盾性特征和促癌特征。在這些不同類別的衰老特征中，元特征和促癌特征有助于癌癥的發(fā)生和發(fā)展，拮抗性特征則主要起防止或減緩癌癥發(fā)展的作用，矛盾性特征可以促進(jìn)或抑制癌癥的進(jìn)程。4種衰老特征（基因組不穩(wěn)定性、表觀遺傳改變、慢性炎癥和生態(tài)失調(diào)）與4種癌癥特征 （基因組不穩(wěn)定性、非突變表觀遺傳重編程、炎癥反應(yīng)和多態(tài)的微生物組）有密切的相似性。因此，作者將其列為代表衰老和癌癥的元特征（圖2）。中心環(huán)總結(jié)了本文提出的衰老和癌癥的四個(gè)元特征：基因組不穩(wěn)定性、表觀遺傳改變、慢性炎癥和生態(tài)失調(diào)。側(cè)環(huán)則分別對(duì)應(yīng)拮抗性特征（端?？s短和干細(xì)胞耗竭）、矛盾性特征（巨自噬失能和細(xì)胞衰老）、促癌特征（蛋白穩(wěn)態(tài)喪失、線粒體功能障礙和細(xì)胞間通訊改變）和同時(shí)影響衰老和癌癥的代謝改變（營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)失調(diào)和細(xì)胞代謝失調(diào)）。生物體基因組的完整性受多種環(huán)境及內(nèi)源因素影響，這將引起各種分子水平上的改變，并最終導(dǎo)致衰老和癌癥。在衰老過(guò)程中，人類和模式生物的核DNA積累了體細(xì)胞突變、基因拷貝數(shù)變異和染色體非整倍體，這些突變和變異可能影響具有關(guān)鍵生物學(xué)功能的基因，并產(chǎn)生細(xì)胞突變、組織畸形和器官缺陷，進(jìn)而導(dǎo)致衰老及與衰老相關(guān)的病理反應(yīng)。在癌癥進(jìn)程中，染色體水平的不穩(wěn)定性會(huì)引起染色體大范圍區(qū)域或核苷酸水平的丟失和增加，導(dǎo)致堿基改變或核苷酸的插入和缺失，最終導(dǎo)致癌細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。針對(duì)基因組不穩(wěn)定性，所有物種都進(jìn)化出了一套復(fù)雜的DNA修復(fù)系統(tǒng)，以盡量減少不可避免的遺傳損傷并維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。然而，這些修復(fù)機(jī)制并不能修復(fù)所有的DNA損傷，且隨著個(gè)體衰老逐漸失去效率。細(xì)胞中基因組不可逆損傷的累積將會(huì)導(dǎo)致生物體對(duì)癌癥和其他衰老相關(guān)疾病的敏感性增加。正常的人體組織在個(gè)體年輕時(shí)每個(gè)細(xì)胞已表現(xiàn)出數(shù)百種突變，而隨著個(gè)體的衰老，這一數(shù)字將會(huì)達(dá)到一個(gè)更高的數(shù)量級(jí)。同樣，泛癌基因組研究表明，癌細(xì)胞積累了大量突變，根據(jù)其對(duì)癌癥發(fā)展和進(jìn)程的影響，這些突變可被歸類為“司機(jī)”或“乘客”。不過(guò)，僅突變本身可能不足以導(dǎo)致癌癥的發(fā)生，仍需要一個(gè)合適的微環(huán)境來(lái)促成完全癌變。以此類推，與炎癥反應(yīng)、免疫系統(tǒng)缺陷或生物失調(diào)相關(guān)的非致突變因素可能也是創(chuàng)造促衰老微環(huán)境所必需的。時(shí)至今日，盡管沒(méi)有明確的因果證據(jù)表明基因組不穩(wěn)定性及隨后對(duì)突變的修復(fù)與衰老過(guò)程直接相關(guān)，但其作為絕大多數(shù)癌癥的特征這一觀點(diǎn)已被學(xué)界廣泛接受。多項(xiàng)研究表明，DNA修復(fù)缺陷可能導(dǎo)致衰老或癌癥，DNA修復(fù)機(jī)制的損傷加速了小鼠的衰老，并與多種人類早衰癥有關(guān)。有趣的是，許多早衰癥（如共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥、范科尼貧血、布魯姆綜合征、科凱恩綜合征、成人早衰癥和著色性干皮癥）患者也更易患癌。相對(duì)地，攜帶BRCA1或BRCA2突變的女性由于DNA修復(fù)缺陷更易患乳腺癌和卵巢癌，其乳腺上皮細(xì)胞表現(xiàn)出加速衰老的表型。此外，對(duì)人類和其他長(zhǎng)壽物種的研究表明，DNA修復(fù)機(jī)制的增強(qiáng)與壽命的延長(zhǎng)具有高相關(guān)性。除了核DNA外，線粒體DNA（Mitochondrial DNA, mtDNA）也是外源或內(nèi)源性壓力源的靶點(diǎn)，這些壓力源會(huì)導(dǎo)致mtDNA的突變和缺失，從而引起衰老和癌癥。缺少DNA聚合酶γ的小鼠表現(xiàn)出加速衰老和壽命縮短的特征，這主要與mtDNA的缺失有關(guān)，而許多人類疾病也主要由mtDNA的損傷導(dǎo)致，這些都是mtDNA突變參與衰老及衰老相關(guān)疾病的直接因果證據(jù)。線粒體損傷還通過(guò)促進(jìn)基因突變和腫瘤代謝物的產(chǎn)生導(dǎo)致癌癥的發(fā)生，而腫瘤代謝物又通過(guò)代謝重編程和線粒體動(dòng)力學(xué)的改變促進(jìn)癌癥的進(jìn)程。總之，這些發(fā)現(xiàn)支持了基因組不穩(wěn)定性是衰老和癌癥的元特征這一觀點(diǎn)。同時(shí)，這些發(fā)現(xiàn)也揭示了，以減少DNA損傷或增強(qiáng)其修復(fù)或穩(wěn)態(tài)維持機(jī)制為目標(biāo)的干預(yù)措施可能會(huì)延緩衰老相關(guān)疾病及癌癥的發(fā)展。導(dǎo)致衰老和癌癥的大量表觀遺傳改變包括DNA甲基化模式的改變、組蛋白翻譯后修飾、染色質(zhì)重塑和非編碼RNA（Non-coding RNAs, ncRNAs）的功能變化。這些變化影響基因表達(dá)和其他關(guān)鍵的細(xì)胞過(guò)程，并促進(jìn)衰老相關(guān)疾病和癌癥的病理過(guò)程。
伴隨著機(jī)體衰老，人體DNA表現(xiàn)出整體甲基化的降低，同時(shí)也表現(xiàn)出一些抑癌基因的過(guò)度甲基化。同樣，人類癌癥的表觀遺傳圖譜表現(xiàn)出DNA甲基化模式的大規(guī)模重編程。與衰老的情況類似，癌癥中絕大多數(shù)的DNA甲基化模式改變主要影響內(nèi)含子或基因間區(qū)，但其中的一些甲基化改變會(huì)導(dǎo)致特定抑癌基因（如編碼p16和p53的基因）的甲基化及沉默，從而對(duì)癌癥的發(fā)生和發(fā)展起決定性作用。針對(duì)表觀基因組改變的干預(yù)可能會(huì)延遲表觀遺傳時(shí)鐘，同時(shí)也能抵抗血液系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生。一些甲基化事件有利于衰老和癌癥的發(fā)生，為了對(duì)這些甲基化進(jìn)行更高特異性和效率的干預(yù)，揭示在人類甲基化過(guò)程中整體和特異性變化發(fā)生的驅(qū)動(dòng)因素是極其重要的。表觀遺傳調(diào)節(jié)因子DNMT3A（催化從頭甲基化）和TET2（啟動(dòng)去甲基化）在眾多干預(yù)靶點(diǎn)中脫穎而出，這主要是由于它們?cè)谝饬x不明的克隆性造血（Clonal hematopoiesis of indeterminate potential, CHIP）中頻繁突變，是血液病和冠心病的危險(xiǎn)因素。衰老細(xì)胞和癌癥細(xì)胞在其組蛋白翻譯后的表觀修飾中表現(xiàn)出組織依賴性的變化，這可能導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄改變、代謝失調(diào)和細(xì)胞穩(wěn)態(tài)失衡。一些組蛋白去乙?；福ò╯irtuin家族的酶）與衰老和癌癥相關(guān)，因其活性降低會(huì)導(dǎo)致染色質(zhì)松弛，從而使DNA更易損傷。組蛋白去甲基化酶也與衰老和癌癥相關(guān)?？偠灾?，這些發(fā)現(xiàn)為以組蛋白修飾酶為靶點(diǎn)治療衰老相關(guān)疾病及癌癥提供了理論支持。染色質(zhì)重塑因子，如異染色質(zhì)蛋白1α（Heterochromatin protein 1α, HP1α）、SWI/SNF家族和多梳蛋白等，可延緩衰老和癌癥。它們的功能缺陷會(huì)擾亂染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，這會(huì)導(dǎo)致衰老和癌癥細(xì)胞中常出現(xiàn)的異染色質(zhì)整體水平丟失和重新分布。例如，盡管SWI/SNF改變的促衰老和促癌作用的具體分子機(jī)制目前仍不清楚，但是高達(dá)25%的人類癌癥中含有這種變化。ncRNAs，又包括lncRNAs、microRNAs（miRNAs）和環(huán)狀RNA，主要通過(guò)轉(zhuǎn)錄后靶向長(zhǎng)壽和致癌的分子通路的多組分來(lái)影響衰老和癌癥。在細(xì)胞和動(dòng)物模型中進(jìn)行的功能獲得和喪失研究證實(shí)了ncRNA，特別是miRNA與衰老和癌癥的因果關(guān)聯(lián)。例如，小鼠體內(nèi)miR-455-3p的缺失會(huì)引起認(rèn)知損害并縮短壽命，而其在人類癌癥細(xì)胞中的下調(diào)則會(huì)促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖和侵襲活動(dòng)。反之，該miRNA在小鼠體內(nèi)的過(guò)度表達(dá)可以保護(hù)神經(jīng)功能并延長(zhǎng)壽命，其在異種移植實(shí)驗(yàn)中也被證實(shí)可以抑制肝癌的生長(zhǎng)。另一個(gè)例子是，DICER1的磷酸化突變（是介導(dǎo)miRNA效應(yīng)的RNA干擾機(jī)制的核心組成部分）在小鼠模型中加速衰老并促進(jìn)癌癥的發(fā)展。衰老過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)炎癥的增加，此時(shí)機(jī)體進(jìn)入一種被稱為“炎癥衰老”的狀態(tài)，導(dǎo)致如骨關(guān)節(jié)炎、動(dòng)脈粥樣硬化、肌少癥和神經(jīng)炎癥在內(nèi)的許多衰老相關(guān)疾病。同時(shí)，炎癥也是促癌特征之一。
炎癥衰老源于多種分子、細(xì)胞和器官缺陷的協(xié)同作用，這些缺陷由衰老的其他所有特征引發(fā)?；蚪M的不穩(wěn)定性會(huì)觸發(fā)克隆造血和具有促炎表型的髓系細(xì)胞的增殖，從而導(dǎo)致心血管衰老。促炎性蛋白的過(guò)表達(dá)可能由表觀遺傳改變、蛋白穩(wěn)態(tài)喪失和巨自噬失能引起，而這都是衰老的主要特征。過(guò)度的營(yíng)養(yǎng)信號(hào)也有利于炎癥的出現(xiàn)，這些信號(hào)激活GH/胰島素樣生長(zhǎng)因子1（Insulin-like growth factor 1, IGF1）/PI3K/AKT/mTORC1軸，并導(dǎo)致作為衰老拮抗性特征的營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)通路失調(diào)。此外，衰老細(xì)胞積累導(dǎo)致的慢性炎癥通過(guò)衰老相關(guān)分泌表型（Senescence-associated secretory phenotype, SASP）典型的促炎細(xì)胞因子的過(guò)度產(chǎn)生而加劇炎癥衰老。衰老相關(guān)的髓系和淋系祖細(xì)胞的耗竭阻礙了針對(duì)新抗原的有效免疫反應(yīng)。T細(xì)胞類群的變化導(dǎo)致如下三點(diǎn)：（1）促炎性TH1和TH17細(xì)胞的增加；（2）免疫監(jiān)視功能的缺失；（3）在整個(gè)生命周期中，自身耐受力降低以及隨后出現(xiàn)的自身免疫性疾病的發(fā)病率增加。最后，由于維持生物屏障的能力減弱，尤其是腸道屏障的紊亂，會(huì)引起炎癥加劇，這也將導(dǎo)致生態(tài)失調(diào)。這些機(jī)制也在慢性炎癥中起作用，而慢性炎癥往往是癌癥發(fā)生和發(fā)展的基礎(chǔ)。腫瘤微環(huán)境中存在的炎性細(xì)胞通過(guò)促進(jìn)（表觀）遺傳不穩(wěn)定性、增殖、血管生成、代謝重編程、細(xì)胞外基質(zhì)重塑、誘導(dǎo)侵襲和轉(zhuǎn)移、癌癥干細(xì)胞的維持以及阻斷免疫監(jiān)測(cè)，從而在癌癥發(fā)生的各個(gè)階段起到促進(jìn)作用。炎癥和免疫系統(tǒng)的基因操作能夠延緩不同組織和器官的衰老。敲除NLRP3或過(guò)表達(dá)SIRT2（其編碼的蛋白具有去乙?；鸵种芅LRP3的功能）可改善衰老造血干細(xì)胞的功能和再生能力，并抑制衰老相關(guān)的炎癥和胰島素抵抗。此外，在小鼠模型中，通過(guò)阻斷IL-1β、TNF-α、IFNAR1、caspase-1和NLRP3等方式進(jìn)行抗炎治療也可以延緩衰老。平行研究表明，腫瘤相關(guān)炎癥細(xì)胞可以作為治療靶點(diǎn)，例如，抑制它們?cè)谀[瘤內(nèi)的募集、消耗、它們抗腫瘤作用的功能重啟，或藥理學(xué)阻斷IL-1β和其他細(xì)胞因子。有臨床研究發(fā)現(xiàn)，IL-1β阻斷劑可以預(yù)防老年人非小細(xì)胞肺癌的發(fā)生。這種炎癥導(dǎo)向的癌癥治療方法具有強(qiáng)大的潛力，可以與當(dāng)前的化療和免疫治療策略兼施并行。生態(tài)失調(diào)和多態(tài)的微生物組 腸道微生物群通過(guò)參與消化膳食營(yíng)養(yǎng)素、抵御病原體、產(chǎn)生多種生物活性代謝物等多種生理過(guò)程，并向大腦和其他遠(yuǎn)端器官發(fā)出分子信號(hào)，從而對(duì)宿主健康的維持施加強(qiáng)有力的影響。這種腸道微生物-宿主雙向通訊的中斷會(huì)引起生態(tài)失調(diào)，并增加衰老相關(guān)疾病與癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。最新研究表明，生態(tài)失調(diào)和多態(tài)的微生物組對(duì)衰老和癌癥的病理過(guò)程起著至關(guān)重要的作用。腸道微生物群的多樣性主要在青少年期建立，在成年后保持相對(duì)穩(wěn)定。然而，在衰老過(guò)程中，微生物生態(tài)系統(tǒng)的組成和活性不斷發(fā)生變化，最終導(dǎo)致其多樣性大幅降低。隨著衰老，微生物群在不同個(gè)體中出現(xiàn)特異性的變化，同時(shí)也呈現(xiàn)某些共同的特征，如參與炎癥和免疫調(diào)節(jié)的微生物代謝產(chǎn)物的增加。有趣的是，在健康的百歲老人群體中，核心菌群（如擬桿菌屬）減少，同時(shí)其他幾個(gè)屬（如阿克曼菌屬）增加，而這些菌屬被報(bào)道具有促進(jìn)健康長(zhǎng)壽的作用。百歲老人的腸道微生物群中還富含能夠產(chǎn)生獨(dú)特的二級(jí)膽汁酸的細(xì)菌，其對(duì)艱難梭菌和糞腸球菌等病原微生物具有強(qiáng)大的抵御作用。基于此，膽汁酸代謝可能有助于腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)的維持，并降低衰老相關(guān)慢性疾病的易感性。平行研究表明，在癌癥患者中腸道微生物群的組成顯示出許多與疾病相關(guān)的變化。例如，基因毒性pks+大腸桿菌通過(guò)大腸桿菌素介導(dǎo)的突變誘導(dǎo)結(jié)直腸癌，而具核梭桿菌在結(jié)直腸癌組織中廣泛存在，其可降低患者對(duì)化療的臨床反應(yīng)。從機(jī)制上講，腸道微生物群失調(diào)可能通過(guò)降低抗腫瘤免疫監(jiān)測(cè)的有效性而誘發(fā)癌癥。此外，腸道微生物群還可以影響免疫檢查點(diǎn)抑制劑（Immune checkpoint inhibitors, ICIs）的療效。值得一提的是，諸如嗜黏蛋白阿克曼菌等的與抗腫瘤免疫反應(yīng)相關(guān)的細(xì)菌，也對(duì)機(jī)體的整體健康具有有利的影響。相對(duì)地，微生物群許多與癌癥相關(guān)的變化也發(fā)生在其他非惡性疾病中，這表明腸道微生物群在不同疾病中的病理性變化是一致的。腸道微生物群的延長(zhǎng)壽命和抗腫瘤干預(yù)異體糞便微生物群移植（Fecal microbiota transplantation, FMT）通過(guò)重置腸道微生物生態(tài)系統(tǒng)的組成，為延長(zhǎng)健康壽命開辟了新道路。例如，在兩個(gè)加速衰老的小鼠模型中，從野生型到早衰癥小鼠的FMT提高了早衰癥小鼠的健康壽命及實(shí)際壽命。值得一提的是，僅給小鼠施用粘蛋白A就足以獲得類似的延長(zhǎng)壽命效果。FMT還證實(shí)了腸道生態(tài)失調(diào)在全身性的慢性炎癥以及衰老相關(guān)疾病引起的宿主免疫系統(tǒng)功能下降中發(fā)揮作用?？茖W(xué)家還開發(fā)了針對(duì)腸道細(xì)菌組成的其他干預(yù)措施，旨在使腸道微生物群重新年輕化，例如，向早衰癥小鼠施用益生菌植物乳桿菌GKM3、在老年小鼠和獼猴中恢復(fù)足夠水平的產(chǎn)生短鏈脂肪酸的細(xì)菌以及健康飲食（改善微生物群組成）。特定的微生物對(duì)癌癥的生長(zhǎng)和進(jìn)程具有抑制作用，這為新的癌癥預(yù)防和治療策略指明了道路。如前所述，嗜黏桿菌被報(bào)道對(duì)宿主新陳代謝的具有有益影響，且與癌癥免疫治療中對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑的陽(yáng)性反應(yīng)相關(guān)。粘蛋白A的免疫調(diào)節(jié)活性可能與其細(xì)胞膜中存在的支鏈二?；字Ｒ掖及废嚓P(guān)，其優(yōu)先誘導(dǎo)特定的細(xì)胞因子并重置免疫信號(hào)的激活閾值。此外，F(xiàn)MT已被證明可以改善黑色素瘤患者對(duì)免疫療法的響應(yīng)?？傊?，這些結(jié)果強(qiáng)調(diào)了生態(tài)失調(diào)、衰老與癌癥間的緊密聯(lián)系。衰老的兩個(gè)特征具有顯著的抑癌作用，該作用適用于端粒酶損耗，它能夠阻礙癌細(xì)胞復(fù)制的永久性，而干細(xì)胞耗竭能夠限制惡性腫瘤細(xì)胞的表型可塑性（圖2）。然而需要注意的是，端粒酶損耗和干細(xì)胞耗竭都不能對(duì)抗癌癥生物學(xué)的所有方面。端?？s短抑制細(xì)胞的無(wú)限復(fù)制 據(jù)報(bào)道，DNA損傷會(huì)影響染色體的末端（端粒）從而導(dǎo)致老化，因?yàn)閺?fù)制性DNA聚合酶無(wú)法完成端粒區(qū)的復(fù)制。如果沒(méi)有啟動(dòng)特定的對(duì)策，連續(xù)的細(xì)胞分裂周期會(huì)使得端粒漸進(jìn)性縮短，以基因組不穩(wěn)定而告終，最終導(dǎo)致永久的細(xì)胞周期阻滯（衰老）或細(xì)胞死亡。端粒損耗可以被端粒酶的逆轉(zhuǎn)錄酶活性所阻滯，或者被端粒的替代延長(zhǎng)（Alternative lengthening of telomeres, ALT）阻滯。ALT是一種不依賴端粒酶的同源定向修復(fù)機(jī)制，在端粒酶缺陷的癌細(xì)胞中發(fā)揮作用。端粒酶僅在生殖細(xì)胞和干細(xì)胞中表達(dá)，而在分化細(xì)胞中通常不表達(dá)。在人類中，由基因決定的端粒酶缺陷與多種節(jié)段性早衰疾病有關(guān)，如再生障礙性貧血、先天性角化不良和肺纖維化。通過(guò)基因治療激活端粒酶對(duì)再生障礙性貧血、心肌梗死和肺纖維化的小鼠模型具有治療作用，并證實(shí)端粒和端粒酶在年齡相關(guān)疾病中的促進(jìn)作用。人類數(shù)據(jù)的薈萃分析未能提供令人信服的證據(jù)以支持與生物學(xué)年齡相關(guān)的端粒長(zhǎng)度減少。因此，雖然關(guān)于端粒在正常衰老中的作用仍然缺乏證據(jù)，但端粒酶（可能介導(dǎo)端粒獨(dú)立性效應(yīng)）在幾種組織特異性的、模擬早衰的疾病中的參與似乎是可靠的。
限制大多數(shù)體細(xì)胞無(wú)限復(fù)制能力的倒計(jì)時(shí)機(jī)制的想法具有內(nèi)在的啟發(fā)式價(jià)值。在這種情況下，端粒損耗阻礙腫瘤的發(fā)生和發(fā)展似乎是合理的。顯然，癌細(xì)胞必須重新激活端粒維持機(jī)制，無(wú)論是端粒酶（占所有癌癥的80%-85%）還是ALT（在10%-15%的惡性腫瘤中，盡管更常見(jiàn)的是在間充質(zhì)和神經(jīng)上皮來(lái)源的腫瘤中），以實(shí)現(xiàn)復(fù)制的永久性，從而獲得惡性腫瘤的主要特征之一。事實(shí)上，人類端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（Human telomerase reverse transcriptase, hTERT）編碼基因的啟動(dòng)子突變（-124 C>T和-146 C>T）是最常見(jiàn)的泛癌癥驅(qū)動(dòng)點(diǎn)突變之一，它通過(guò)招募ETS轉(zhuǎn)錄因子家族而使得hTERT不再沉默。在人成纖維細(xì)胞中過(guò)表達(dá)hTERT足以誘導(dǎo)其無(wú)轉(zhuǎn)化的永生化，而端粒酶的重新激活似乎對(duì)人類細(xì)胞轉(zhuǎn)化至關(guān)重要。正在開發(fā)的多種藥物直接抑制hTERT（如BIBR1532）或?qū)儆诙肆Ｃ笍?fù)合物的一種RNA模板分子hTERC（如inmetelstat和其他反義寡核苷酸）。這些藥物通過(guò)核苷類似物或G-四聯(lián)體穩(wěn)定配體間接阻斷端粒延長(zhǎng)，或誘導(dǎo)針對(duì)hTERT的特異性免疫反應(yīng)。然而，除了inmetelstat（一種端粒酶抑制劑）之外，這些方法都沒(méi)有被證實(shí)具有臨床活性，而inmetelstat對(duì)復(fù)發(fā)/難治性骨髓纖維化的療效尚也未得到證實(shí)。UV1是一種基于DNA的疫苗，編碼一種與泛素融合的hTERT失活形式，這可能在部分黑色素瘤患者中誘導(dǎo)具有治療意義的免疫反應(yīng)。關(guān)于ALT，抑制這一過(guò)程的分子都不是真正ALT特異性的，這意味著它們經(jīng)常干預(yù)其他DNA修復(fù)過(guò)程。因此，到目前為止，還沒(méi)有特異性的ALT抑制劑被引入臨床。端粒酶抑制劑在臨床上有限的成功可能反映了端粒縮短和抑制癌癥發(fā)生之間并不是完全相關(guān)的事實(shí)。因此，端粒酶缺陷的小鼠患有自發(fā)性惡性腫瘤的發(fā)病率增加，這在p53缺失的背景下尤為顯著，盡管這種缺陷確實(shí)減少了腫瘤抑制基因Cdkn2a缺陷小鼠的癌癥發(fā)生。在前瞻性人群研究中，循環(huán)白細(xì)胞中的短端粒與較高的患癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。此外，在急性早幼粒細(xì)胞白血?。≒romyelocytic leukemia, PML）患者診斷時(shí)發(fā)現(xiàn)，短端粒與患者的不良預(yù)后表現(xiàn)出相關(guān)性。因此，端?？s短和復(fù)制永久性之間的對(duì)立可能沒(méi)有人們普遍認(rèn)為的那么明顯。這可能與端粒酶損耗本身導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定性有關(guān)，并表現(xiàn)為染色體融合和易位。另一個(gè)難題來(lái)自于端粒酶不僅參與端粒的維持，還具有多種額外的功能。hTERT蛋白作用于線粒體，抑制細(xì)胞凋亡的內(nèi)源性途徑，同時(shí)也作用于mtDNA保護(hù)其基因組完整性，并與染色質(zhì)重塑因子（如SMARCA4）和轉(zhuǎn)錄因子（如NF-κB）相互作用反式激活參與腫瘤發(fā)展的基因。hTERT也在功能上與FOXO1相互作用，反式激活催化NAD+生物合成的煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶和催化NAD+還原為NADH的甘油醛-3-磷酸脫氫酶，從而提高細(xì)胞生物能。基于這些見(jiàn)解，如果端粒酶的完全藥理抑制能夠?qū)崿F(xiàn)，可能具有比以往認(rèn)為的更大抗癌活性。對(duì)端粒酶的抑制是否會(huì)通過(guò)作用于患者骨髓、肺或皮膚中存在的干細(xì)胞從而加快其節(jié)段性衰老，這是另一個(gè)有待探索的謎題。衰老過(guò)程中的多個(gè)特征，包括端?？s短、表觀遺傳改變、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失、巨自噬失能、線粒體功能障礙和細(xì)胞衰老均減弱干細(xì)胞功能。然而，衰老的一個(gè)顯著標(biāo)志是干細(xì)胞耗竭，損害組織修復(fù)和更新，這在幼年?duì)顟B(tài)下也可能發(fā)生。事實(shí)上，在年輕的組織中，損傷很容易激活和擴(kuò)大預(yù)先存在的干細(xì)胞，甚至可以導(dǎo)致非干細(xì)胞的去分化，從而重新激活正常沉默的胚胎和干性轉(zhuǎn)錄程序，因此獲得了參與組織修復(fù)的可塑性。組織修復(fù)需要通過(guò)分泌細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和細(xì)胞外基質(zhì)的調(diào)節(jié)物來(lái)重塑微環(huán)境，這些物質(zhì)共同作用有利于來(lái)自不同組織細(xì)胞的去分化和可塑性。這些損傷誘發(fā)的可塑性細(xì)胞可能獲得多能祖細(xì)胞特征，從而用其實(shí)質(zhì)和基質(zhì)細(xì)胞類型取代丟失的細(xì)胞，重建功能性的超細(xì)胞單位，以重塑組織結(jié)構(gòu)。然而，在老化的組織中，這種允許去分化和再分化的可塑性能力降低，這一缺陷可以通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子OCT4、SOX2、KLF4和MYC（OSKM）的瞬時(shí)轉(zhuǎn)基因表達(dá)將成體細(xì)胞轉(zhuǎn)化為胚胎多能細(xì)胞（稱為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞或iPSCs）來(lái)修復(fù)，并提高受損老化組織的修復(fù)能力，如在大腦、胰腺、心臟、神經(jīng)纖維、視網(wǎng)膜、肝臟、骨骼肌和皮膚中所表現(xiàn)的那樣。值得注意的是，只有當(dāng)OSKM轉(zhuǎn)錄因子以可控瞬時(shí)的方式表達(dá)時(shí)才會(huì)產(chǎn)生如此理想的結(jié)果，它們的過(guò)度激活可導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。癌癥的特征之一是表現(xiàn)出表型的可塑性，即細(xì)胞在受影響的組織中轉(zhuǎn)化為癌癥干細(xì)胞，因?yàn)樗鼈儾荒芙?jīng)歷正常的終末分化，而是經(jīng)歷去分化，表現(xiàn)出分化阻滯或明顯的轉(zhuǎn)分化。去分化的例子包括結(jié)腸癌發(fā)生（由于失去分化誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子HOXA5和SMAD4）、黑色素瘤發(fā)生（由于失去轉(zhuǎn)錄因子MITF）和胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（由于在β細(xì)胞中失去分化誘導(dǎo)的miRNA）。阻斷分化發(fā)生在急性PML（由于PML-RARα基因融合），急性髓系白血?。ˋcute myeloid leukemia, AML）（由于AML1-ETO融合），以及許多其它癌癥類型中。轉(zhuǎn)分化影響胰腺導(dǎo)管腺癌（轉(zhuǎn)錄因子PTF1α和MIST1丟失導(dǎo)致腺泡細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，從而有導(dǎo)管細(xì)胞表型），雄激素阻斷療法抗性前列腺癌（SOX2有利于轉(zhuǎn)分化為神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞狀態(tài)），以及基底細(xì)胞癌（惡性細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組從與毛囊膨大干細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組相似轉(zhuǎn)變?yōu)榕c濾泡間表皮中的基底干細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組相似）。據(jù)推測(cè)，與衰老相關(guān)的干細(xì)胞衰竭，由于其固有的可塑性降低，降低了細(xì)胞遺傳積累和表觀遺傳改變的風(fēng)險(xiǎn)，以逃脫其正常的終末分化命運(yùn)，從而獲得惡性腫瘤的特征。然而，在此階段，這個(gè)猜想在很大程度上是理論性的，需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證實(shí)。此外，在某些情況下，干細(xì)胞耗竭甚至可能促進(jìn)癌癥的發(fā)展。因此，造血干細(xì)胞池耗竭導(dǎo)致年齡依賴性的免疫缺陷，可能通過(guò)削弱免疫監(jiān)測(cè)間接促進(jìn)來(lái)自非造血細(xì)胞的腫瘤發(fā)生。巨自噬（文中稱之為“自噬”）是唯一允許清除多余大蛋白聚集物和受損胞質(zhì)細(xì)胞器的細(xì)胞機(jī)制，從而確保它們的質(zhì)量控制、清除和替代或“再生”。因此，基線自噬是維持細(xì)胞和機(jī)體健康所必需的；通過(guò)基因操作抑制其作用，如在小鼠體內(nèi)全身誘導(dǎo)敲除或敲低重要的自噬基因Atg5或Atg7，顯著加速細(xì)胞自主衰老和多種組織的炎癥，從而縮短健康壽命并導(dǎo)致過(guò)早死亡。相反，通過(guò)轉(zhuǎn)基因過(guò)表達(dá)Atg5或Becn1的功能獲得性突變來(lái)刺激自噬，可以延長(zhǎng)小鼠的健康壽命和實(shí)際壽命，同時(shí)降低腫瘤的發(fā)生率。使用這種小鼠模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明自噬對(duì)癌癥生物學(xué)有雙重影響，這可以在多西環(huán)素誘導(dǎo)的shRNA靶向Atg5的可逆自噬抑制模型中得到最好的說(shuō)明。在這個(gè)模型中，通過(guò)不斷補(bǔ)充多西環(huán)素永久抑制自噬，加速了生化、組織病理學(xué)和宏觀上的衰老跡象，而不會(huì)誘導(dǎo)腫瘤的形成。然而，如果自噬抑制是暫時(shí)的（從出生后的3個(gè)月到7個(gè)月），自噬的恢復(fù)會(huì)在某些組織（肝臟和腎臟）上逆轉(zhuǎn)機(jī)體虛弱和衰老的組織學(xué)跡象，而在其他組織（心臟或肌肉）則無(wú)法實(shí)現(xiàn)。然而，最重要的是，暫時(shí)的自噬抑制后，小鼠表現(xiàn)出通常在老年野生型小鼠中發(fā)現(xiàn)的癌癥（如淋巴瘤和AML）以及通常在這類小鼠中不存在的惡性腫瘤（如肝細(xì)胞癌和骨肉瘤）的發(fā)病率增加。因此可以得出結(jié)論，暫時(shí)而非永久的抑制自噬是致癌的。這個(gè)有趣的悖論可以用一個(gè)假設(shè)來(lái)最好地解釋，即自噬對(duì)癌癥生物學(xué)具有雙重影響：（1）自噬作為癌癥啟動(dòng)的抑制因子和（2）自噬作為腫瘤發(fā)展的促進(jìn)因子（圖3A）。示意圖為自噬（A）和衰老（B）的腫瘤抑制（左）和促進(jìn)（右）功能（包括細(xì)胞自主和非細(xì)胞自主機(jī)制），歸因于其在腫瘤發(fā)生、發(fā)展和對(duì)于抗癌治療的反應(yīng)/抵抗性作用。ATP，三磷酸腺苷；Tregs，F(xiàn)oxP3調(diào)節(jié)性T細(xì)胞；mtDNA，線粒體DNA；IFN，干擾素；CTLs，CD8+細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞；MHC，主要組織相容性復(fù)合物；MDSCs，骨髓源性抑制細(xì)胞；NKs，自然殺傷細(xì)胞；Mφ，巨噬細(xì)胞。在雜合子Becn1基因敲除或肝臟特異性嵌合基因Atg5敲除的小鼠中，部分抑制自噬促進(jìn)自發(fā)性癌癥發(fā)生。此外，通過(guò)組織特異性敲除Atg5或Atg7來(lái)完全抑制自噬，加速了由KrasG12D驅(qū)動(dòng)的肺癌發(fā)生，特別是在p53缺失的背景下。相反，在這個(gè)模型中，自噬的藥理刺激可以推遲腫瘤的發(fā)生。自噬抑制癌癥發(fā)生的機(jī)制可能有多種，涉及細(xì)胞自主和炎癥/免疫機(jī)制（圖3A）。在細(xì)胞自主水平上，基線自噬是細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)所必需的，例如，通過(guò)消除受損的線粒體（可以產(chǎn)生DNA損傷的ROS或釋放其它促炎分子）并維持細(xì)胞三磷酸腺苷（Adenosine triphosphate, ATP）水平，以實(shí)現(xiàn)有效的DNA修復(fù)。自噬破壞的情況下，異常有絲分裂產(chǎn)生的微核，會(huì)擾亂細(xì)胞分裂，產(chǎn)生四倍體癌細(xì)胞前體。此外，自噬能夠靶向中心粒組分，以維持中心體的穩(wěn)定性和平衡分離，從而保障有絲分裂的準(zhǔn)確性。因此，抑制自噬可能通過(guò)促進(jìn)染色體和基因組的不穩(wěn)定性來(lái)促進(jìn)癌癥發(fā)生。對(duì)于一些由衰老(比如由HRASV12和BRAFV600E引起的癌基因誘導(dǎo)衰老)和細(xì)胞死亡(比如在細(xì)胞鐵死亡背景下)引起的細(xì)胞自主腫瘤抑制，自噬是必需的（圖3A）。在非細(xì)胞自主水平上，自噬有助于抑制促瘤性炎癥，同時(shí)有利于癌癥免疫監(jiān)測(cè)（圖3A）。為了阻止促炎通路的激活，自噬消除了異位胞質(zhì)DNA（受損的線粒體或細(xì)胞核可釋放這些DNA）。抑制炎癥也可以通過(guò)選擇性降解炎癥小體組分和選擇性自噬接頭蛋白Sequestosome-1（SQSTM1/p62）來(lái)實(shí)現(xiàn)。在應(yīng)激和死亡的癌細(xì)胞中，自噬有利于溶酶體分泌ATP，細(xì)胞外ATP在吸引樹突狀細(xì)胞和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（Cytotoxic T lymphocytes, CTLs）進(jìn)入腫瘤著床位中發(fā)揮決定性作用，同時(shí)減少局部免疫抑制調(diào)節(jié)性T（Regulatory T, Treg）細(xì)胞的存在。事實(shí)上，在人類乳腺癌中，自噬障礙的免疫組化檢測(cè)與較低的CTL/Treg比值和較差的預(yù)后相關(guān)。而且，刺激自噬可以改善小鼠免疫原性化療的療效。這依賴于癌細(xì)胞的自主效應(yīng)，但也可能涉及自噬驅(qū)動(dòng)的功能性T細(xì)胞記憶干細(xì)胞池的維持，從而避免抗癌免疫反應(yīng)的耗竭。根據(jù)反復(fù)發(fā)生的情況，一旦出現(xiàn)潛在的致瘤克隆，自噬必須（重新）激活，以提高細(xì)胞的適應(yīng)性，并促進(jìn)向惡性腫瘤的過(guò)渡。因此，在多種情況下，基因或藥理抑制自噬可以在小鼠模型中限制腫瘤發(fā)展。自噬增加了細(xì)胞對(duì)不良條件的抵抗力，無(wú)論是內(nèi)源性的（如缺氧、營(yíng)養(yǎng)支持減少）還是醫(yī)源性的（化療或靶向治療），這意味著它提供了對(duì)細(xì)胞死亡的抵抗作用（圖3A）。自噬通過(guò)細(xì)胞自主方式增強(qiáng)細(xì)胞器質(zhì)量控制來(lái)提高癌細(xì)胞代謝。此外，腫瘤中存在的基質(zhì)細(xì)胞（如成纖維細(xì)胞）的自噬可能提高對(duì)惡性腫瘤細(xì)胞的趨向性支持。因此，自噬允許癌細(xì)胞增加其對(duì)惡劣的內(nèi)源性條件（如缺氧、營(yíng)養(yǎng)匱乏、營(yíng)養(yǎng)因子缺失或被免疫效應(yīng)物攻擊）和抗癌化療藥物、放療或靶向治療的抵抗力。在特定情況下，惡性腫瘤細(xì)胞的自噬可能破壞免疫監(jiān)測(cè)，例如，降解主要組織相容性復(fù)合物（Major histocompatibility complex, MHC）I類分子或抑制放療誘導(dǎo)的癌細(xì)胞免疫識(shí)別所必需的1型干擾素（Interferon, IFN）反應(yīng)。據(jù)報(bào)道，發(fā)生在腫瘤宿主（特別是肝臟）的自噬抑制，可促進(jìn)腫瘤中1型和2型IFN反應(yīng)，上調(diào)癌細(xì)胞中的MHC I類分子，避免T細(xì)胞耗竭和Treg的消除，來(lái)提高抗癌免疫反應(yīng)（圖3A）。鑒于這些結(jié)果，有人建議使用自噬抑制劑治療晚期癌癥患者，特別是羥氯喹。盡管尚未得到證實(shí)，但已報(bào)道了羥氯喹聯(lián)合Gemcitabine/Nab-pactitaxel治療胰腺癌和聯(lián)合Dabrafenib/trametinib治療黑色素瘤的臨床成功應(yīng)用。然而，一項(xiàng)涉及自噬誘導(dǎo)劑ABTL0812治療晚期實(shí)體腫瘤患者的臨床試驗(yàn)也聲稱有了初步的抗腫瘤療效，強(qiáng)調(diào)了自噬在腫瘤發(fā)展中的矛盾作用。在停止治療后，使用比羥氯喹更有效和更特異的藥物抑制自噬是否會(huì)導(dǎo)致與促衰老作用相關(guān)的機(jī)制或有利于惡性腫瘤發(fā)展的免疫抑制副作用仍有待觀察。術(shù)語(yǔ)“衰老”定義為響應(yīng)有害（如DNA損傷）或無(wú)害（如發(fā)育信號(hào)）的各種非凋亡細(xì)胞狀態(tài)。盡管衰老細(xì)胞具有高度異質(zhì)性，但卻展現(xiàn)出相同的表型屬性，包括通常不可逆的無(wú)法跨越或重新進(jìn)入細(xì)胞周期（伴有穩(wěn)定的表觀遺傳重排）和旺盛的分泌表型（簡(jiǎn)稱SASP）。正如在體內(nèi)所見(jiàn)，衰老會(huì)引起相互矛盾的影響，會(huì)隨著刺激強(qiáng)度，疾病分期和年齡而不斷變化。衰老細(xì)胞在組織中短暫出現(xiàn)，然后是免疫細(xì)胞介導(dǎo)的清除，促進(jìn)再生愈合，并且消除腫瘤前細(xì)胞變體。相反，衰老細(xì)胞的逐漸積累（由缺陷的免疫監(jiān)視功能促進(jìn)）加劇了組織纖維化和低度炎癥現(xiàn)象，這定義了衰老過(guò)程并且提高了腫瘤轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)。在轉(zhuǎn)基因小鼠模型中基因敲除p16+細(xì)胞足以延長(zhǎng)自然衰老小鼠的壽命并降低包括腫瘤在內(nèi)的年齡相關(guān)病變表征。在病理生理學(xué)層面證實(shí)了衰老的多效拮抗作用，在腫瘤生物學(xué)的幾乎所有方面，促癌和抑癌作用都與衰老反應(yīng)相關(guān)。這些矛盾效應(yīng)背后的原因主要在于衰老細(xì)胞產(chǎn)生的可溶性介質(zhì)的多樣性——這反過(guò)來(lái)又受到起源的細(xì)胞類型影響——以及SASP對(duì)腫瘤生態(tài)位不同成分的可變影響（圖3B）。致癌基因誘導(dǎo)衰老（Oncogene-induced senescence, OIS）是由于致癌基因（如Ras、BRAF V600E和c-Myc）的異常激活或腫瘤抑制基因（如PTEN）的丟失從而使得腫瘤暫時(shí)的處于癌前狀態(tài)（圖3B）。值得注意的是，OIS體系的成功建立需要較強(qiáng)的自噬能力。衰老阻止腫瘤發(fā)生的能力不僅僅是能夠穩(wěn)定誘導(dǎo)增殖停滯，并且還與免疫檢測(cè)（前）腫瘤細(xì)胞的能力息息相關(guān)。根據(jù)這一概念，由CD4+ T細(xì)胞產(chǎn)生的TH1細(xì)胞因子——由攜帶突變NRAS G12V基因的衰老肝細(xì)胞招募——為巨噬細(xì)胞（Mφ）依賴的惡性前體細(xì)胞清除奠定了基礎(chǔ)，并在繞過(guò)OIS的腫瘤中恢復(fù)衰老表型。此外，再激活p53依賴的衰老可以促進(jìn)p53缺陷腫瘤的消退，SASP輔助天然免疫細(xì)胞（自然殺傷[Natural Killer, NK]細(xì)胞和Mφ）聚集在腫瘤處可以促進(jìn)腫瘤的消退過(guò)程。雖然腫瘤發(fā)生需要破壞OIS，但腫瘤的衰老過(guò)程可以在常規(guī)化療藥物或靶向（如CDK4/6抑制劑）抗癌方案治療后恢復(fù)，從而引起部分惡性細(xì)胞的衰老。因此，組合干預(yù)方案（例如，MEKi + CDK4/6i）旨在最大限度地提高腫瘤衰老水平，引發(fā)強(qiáng)力的NK介導(dǎo)的抗癌監(jiān)測(cè)。此外，MEKi + CDK4/6i介導(dǎo)的衰老誘導(dǎo)了依賴于SASP的血管重塑，這足以增強(qiáng)CD8+ T細(xì)胞在胰腺導(dǎo)管腺癌微環(huán)境中的募集能力。在這種情況下，在MEKi + CDK4/6i方案中加入抗PD1免疫治療，改善了對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的控制，從而驗(yàn)證了該方案的臨床可行性。慢性、無(wú)菌性炎癥能導(dǎo)致腫瘤發(fā)生，這一概念解釋了衰老過(guò)程中的一些致瘤特性（圖3B）。消除中年小鼠p16+衰老細(xì)胞可以降低腫瘤形成率。在培養(yǎng)過(guò)程中，衰老成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥細(xì)胞因子刺激癌前和惡性上皮細(xì)胞的增殖，并誘導(dǎo)上皮-間充質(zhì)信號(hào)轉(zhuǎn)變。值得注意的是，衰老成纖維細(xì)胞與癌細(xì)胞共注射加速了腫瘤異種移植瘤的發(fā)生和發(fā)展。衰老在腫瘤發(fā)生過(guò)程中有很大作用，衰老的垂體胚胎前體表達(dá)致癌性β-連環(huán)蛋白，這提高了體內(nèi)逃避OIS屏障的腫瘤前體細(xì)胞的增殖速率。重要的是，衰老的癌細(xì)胞或非轉(zhuǎn)化的衰老基質(zhì)細(xì)胞可以釋放SASP因子，這些因子使得腫瘤微環(huán)境中免疫功能受阻，為腫瘤發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。相一致的，許多證據(jù)表明，在肝癌、前列腺癌和皮膚癌的小鼠模型中，通過(guò)衰老細(xì)胞分泌因子(例如，IL-6、IL-8和CCL2)，募集髓樣衍生抑制細(xì)胞（Myeloid-derived suppressor Cells, MDSCs）從而導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中免疫抑制的發(fā)生。與這一觀察結(jié)果一致的是，通過(guò)藥物阻斷MDSC募集可以抑制腫瘤生長(zhǎng)，并增強(qiáng)衰老誘導(dǎo)化療的作用。那些逃脫了免疫監(jiān)測(cè)的衰老細(xì)胞也會(huì)增加轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。例如，Neu和MMTV-PyMT乳腺癌模型中哺乳動(dòng)物上皮誘導(dǎo)的衰老賦予上皮細(xì)胞干細(xì)胞特性，使其侵襲性和轉(zhuǎn)移潛能增強(qiáng)。在甲狀腺乳頭狀癌的小鼠模型中，位于集體浸潤(rùn)部位和淋巴結(jié)前部的衰老癌細(xì)胞產(chǎn)生了利于癌癥侵襲的CXCL12梯度。此外，衰老的成骨細(xì)胞以IL-6依賴的方式驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞的骨生態(tài)位定植。衰老細(xì)胞也被假定介導(dǎo)對(duì)治療的抵抗，同時(shí)導(dǎo)致與標(biāo)準(zhǔn)抗癌方案治療相關(guān)的脫靶效應(yīng)和癌癥的復(fù)發(fā)。例如，殘留的衰老癌細(xì)胞釋放的嗜酸細(xì)胞活化趨化因子、CXCL5和CCL5可以抵抗阿霉素在MMTV-PyMT乳腺癌模型中的作用。在相同的模型中，全身清除阿霉素治療產(chǎn)生的p16+細(xì)胞可以減少全身衰弱的跡象，并限制腫瘤的復(fù)發(fā)。值得注意的是，觀察發(fā)現(xiàn)衰老的B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞在人工誘導(dǎo)下，可以重新進(jìn)入細(xì)胞周期并獲得祖細(xì)胞特征，賦予它們發(fā)展為侵襲性腫瘤的能力，這是一種癌癥中由衰老導(dǎo)致的終末停滯狀態(tài)的例外。盡管如此，還需要更多證據(jù)來(lái)進(jìn)一步在生理環(huán)境中驗(yàn)證這種效應(yīng)。基于此處列舉的臨床前實(shí)驗(yàn)證據(jù)，在大部分腫瘤中誘導(dǎo)衰老的方法具有進(jìn)入臨床實(shí)踐領(lǐng)域的潛力，假設(shè)與輔助免疫療法或衰老療法結(jié)合，實(shí)現(xiàn)去除潛在有害的衰老逃逸變異體的目的，將具備更大的潛力。有趣的是，這種干預(yù)措施可能會(huì)產(chǎn)生更深遠(yuǎn)的影響，通過(guò)清除無(wú)癌器官中的衰老細(xì)胞，同時(shí)改善癌癥患者的衰老相關(guān)表型。營(yíng)養(yǎng)感知的失調(diào)是一個(gè)公認(rèn)的衰老特征，和能量代謝的重編程一起被納入了檢測(cè)癌癥的指標(biāo)。這兩個(gè)特征表現(xiàn)出明顯的共性，但衰老相關(guān)的營(yíng)養(yǎng)感知失調(diào)和癌癥相關(guān)的細(xì)胞能量代謝失調(diào)之間也有一些差異，甚至是拮抗的。這就需要對(duì)衰老和癌癥過(guò)程中常見(jiàn)的代謝特征進(jìn)行分析（圖4）。展示了在衰老和癌癥過(guò)程中的多個(gè)相互關(guān)聯(lián)的營(yíng)養(yǎng)感知系統(tǒng)中，胰島素和IGF-1信號(hào)（IIS）軸，哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（Mammalian target of rapamycin, mTOR）和AMP活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase, AMPK）通路，以及去乙酰化酶的Sirtuin家族。在衰老和癌癥中，其他的代謝途徑向相同的方向轉(zhuǎn)變，比如亞精胺，a-酮戊二酸和甲基丙二酸（Methylmalonic acid, MMA）。這個(gè)圖還包括基于靶向不同的代謝途徑實(shí)現(xiàn)延緩衰老和抗腫瘤的飲食和藥物干預(yù)。營(yíng)養(yǎng)感知網(wǎng)絡(luò)是復(fù)雜的，因?yàn)樗?xì)胞外配體（即IGF和IGF結(jié)合蛋白[IGFs and the IGF binding proteins, IGFBPs]，拮抗后者），與其互作的受體酪氨酸激酶，細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)（即原癌PI3K-AKT和RAS-MEK-ERK通路）以及反式激活參與必要的細(xì)胞過(guò)程基因的轉(zhuǎn)錄因子（即FOXOs和E26因子）。在多個(gè)相互關(guān)聯(lián)的營(yíng)養(yǎng)感知系統(tǒng)中，胰島素和IGF-1信號(hào)通路（Insulin and IGF-1 signaling, IIS）軸、mTOR和AMP活化蛋白激酶（AMPK）通路，以及去乙酰化酶的Sirtuin家族，在衰老和癌癥的代謝失調(diào)中發(fā)揮重要作用。IIS途徑體現(xiàn)細(xì)胞葡萄糖水平，是進(jìn)化過(guò)程中最保守的衰老控制途徑。在人類和模式生物中，降低該通路中心成員活性的遺傳多態(tài)性、基因突變和抑制劑以及其下游細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)物都與長(zhǎng)壽有關(guān)。年齡相關(guān)代謝綜合征包括全身代謝活性喪失和細(xì)胞類型特異性改變，包括例如主要影響肝臟和骨骼肌肉的IIS抵抗、增強(qiáng)的全身胰島素水平（由胰腺中的β細(xì)胞產(chǎn)生）和循環(huán)性IGF-1的改變（主要由肝細(xì)胞產(chǎn)生）。IIS通路的下游效應(yīng)因子是FOXO轉(zhuǎn)錄因子家族，它們也參與癌癥，并介導(dǎo)卡路里限制（Caloric restriction, CR）對(duì)健康衰老的許多積極影響。例如，小鼠FOXO1參與了CR的腫瘤抑制作用，而其他IIS活性降低的模型，如癌基因PI3K的亞形態(tài)和PI3K拮抗癌抑制基因PTEN過(guò)表達(dá)的小鼠，它們出現(xiàn)壽命延長(zhǎng)的現(xiàn)象。通過(guò)使用PI3K的顯性陰性p110α亞型來(lái)抑制心臟IGF1R可以延長(zhǎng)雄性小鼠的壽命，并改善老年小鼠的心臟功能。此外，對(duì)IGF1R的藥理學(xué)抑制可以提高抗癌免疫監(jiān)測(cè)，長(zhǎng)期施用抗IGF1R抗體可以增加雌性小鼠的壽命并減少炎癥和癌癥發(fā)展。這些發(fā)現(xiàn)證明IIS軸是延緩衰老和抗腫瘤干預(yù)的一個(gè)重要靶點(diǎn)。mTOR激酶是多蛋白復(fù)合物mTORC1和mTORC2的一部分，它們參與對(duì)高氨基酸濃度的感知，并調(diào)節(jié)合成代謝的多個(gè)方面。mTORC1活性水平較低的轉(zhuǎn)基因小鼠壽命延長(zhǎng)，并且S6K1（mTORC1主要底物）缺陷的小鼠壽命也有延長(zhǎng)。此外，mTOR活性隨著小鼠下丘腦神經(jīng)元衰老而增加，并導(dǎo)致與年齡相關(guān)的肥胖，這是癌癥的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。mTOR在癌癥中經(jīng)常被激活，刺激細(xì)胞生長(zhǎng)，促進(jìn)適應(yīng)性進(jìn)化，并通過(guò)重新連接葡萄糖、氨基酸、核苷酸、脂肪酸和脂質(zhì)代謝來(lái)促進(jìn)腫瘤的代謝重編程。一些mTOR靶向藥物，包括不同的雷帕霉素及其衍生物，已經(jīng)用于擾亂癌細(xì)胞代謝，也作為老年保護(hù)策略的一部分進(jìn)行探索。AMPK和Sirtuins的作用方向與IIS和mTOR的作用方向相反，因?yàn)樗鼈兏兄氖菭I(yíng)養(yǎng)缺乏而不是營(yíng)養(yǎng)豐富，而且刺激的是分解代謝而不是合成代謝。AMPK和Sirtuins分別通過(guò)檢測(cè)高水平AMP和NAD+水平來(lái)感知低能狀態(tài)。值得注意的是，AMPK和SIRT1參與了一個(gè)正反饋通路，它們將兩個(gè)低能量狀態(tài)的傳感器變成單一的響應(yīng)?？偟膩?lái)說(shuō)，AMPK和幾種Sirtuins的激活或上調(diào)有利于健康衰老，預(yù)防癌癥發(fā)生。因此，活化的AMPK磷酸化可以消除參與細(xì)胞生長(zhǎng)和維持癌細(xì)胞干性通路的關(guān)鍵成分，可以構(gòu)成抗癌藥物的潛在靶點(diǎn)。SIRT6是一種促長(zhǎng)壽因子，其可通過(guò)抑制HIF1和MYC的轉(zhuǎn)錄從而抑制腫瘤。同樣，SIRT6在人類癌癥中經(jīng)常發(fā)生突變和失活。類似的，SIRT7直接與MYC相互作用，減輕由該致癌基因激活引起的顯著代謝改變。SIRT2去乙?；疊ARD1以增強(qiáng)其與腫瘤抑制因子BRCA1的異源二聚化，從而通過(guò)同源重組改善BRCA1依賴的DNA雙鏈斷裂修復(fù)。在衰老和癌癥過(guò)程中，還有其他的代謝途徑向同一個(gè)方向變化。因此，衰老可能與循環(huán)性亞精胺和α-酮戊二酸的下降有關(guān)，這兩種物質(zhì)都具有延緩衰老和抗癌的潛力。甲基丙二酸（MMA）是丙酸代謝的副產(chǎn)品，隨著人類年齡的增長(zhǎng)而在血漿中增加，誘導(dǎo)SOX4的表達(dá)，從而導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄重編程，進(jìn)一步增加癌癥的侵襲性。在乳腺癌和肺癌細(xì)胞中，細(xì)胞內(nèi)MMA隨著甲基丙二酰輔酶A異構(gòu)酶的下調(diào)而增加，從而減少丙酸鹽介導(dǎo)的回補(bǔ)通量，這可能增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移潛能?；蚪M不穩(wěn)定性影響mtDNA，此外其他機(jī)制也會(huì)損害衰老過(guò)程中的線粒體功能，而mtDNA序列的變化在腫瘤中很常見(jiàn)，這將使腫瘤的產(chǎn)能方式向糖酵解和谷氨酰胺解方向轉(zhuǎn)變。總的來(lái)說(shuō)，這些發(fā)現(xiàn)與合成代謝信號(hào)促進(jìn)衰老和癌癥的假設(shè)是一致的，而營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)信號(hào)的降低延長(zhǎng)了壽命并抑制了癌癥的發(fā)展，這可能是由于增殖和代謝速率的降低，從而減少細(xì)胞損傷導(dǎo)致的。因此，營(yíng)養(yǎng)感知途徑的不同組成部分都是促進(jìn)長(zhǎng)壽和抗腫瘤干預(yù)的潛在靶點(diǎn)?，F(xiàn)有的飲食方案有很多，如旨在模擬營(yíng)養(yǎng)素缺乏狀態(tài)的藥物治療，以及基于連續(xù)CR、間歇禁食、生酮飲食（通過(guò)消除碳水化合物）或特定營(yíng)養(yǎng)素耗竭的不同飲食方案（如蛋氨酸），科學(xué)家正在這方面進(jìn)行積極探索，并已取得了令人欣喜的結(jié)果。在機(jī)制上，所有這些干預(yù)措施都集中在細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)的刺激源上，如DNA修復(fù)和維持、抗氧化防御、自噬、避免慢性炎癥和抗癌免疫監(jiān)測(cè)。然而，對(duì)癌癥和衰老過(guò)程中的代謝變化機(jī)制的進(jìn)一步了解，對(duì)于設(shè)計(jì)更有效的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)措施來(lái)說(shuō)很有必要，這些干預(yù)措施具有綜合的保護(hù)和抗癌作用。也就是說(shuō)，個(gè)體癌癥亞型的代謝特征是高度多樣化的，由特定的致癌基因和通路驅(qū)動(dòng)，這意味著許多特征可能與衰老過(guò)程中觀察到的特征不一致。腫瘤必須逃避免疫監(jiān)視才能達(dá)到臨床上的可檢測(cè)水平，這意味著它們要么被動(dòng)的選擇“藏匿”免疫識(shí)別（免疫選擇），要么積極的抑制免疫應(yīng)答（免疫顛覆）。過(guò)去的十年間，腫瘤標(biāo)志物變得越來(lái)越重要，反映著免疫治療（尤其是針對(duì)PD-1和PD-L1之間相互作用的ICIs）已經(jīng)逐漸成為了應(yīng)對(duì)各種不同惡性腫瘤抗癌藥物開發(fā)的骨干之一。惡性細(xì)胞的免疫逃逸可能反映了腫瘤-免疫應(yīng)答中產(chǎn)生的特定進(jìn)化特征，依據(jù)3E的假說(shuō)，（前）惡性細(xì)胞最初被消除，然后達(dá)到一種平衡態(tài)，最后“突破”免疫逃逸，因?yàn)樗鼈兺ㄟ^(guò)遺傳和表觀遺傳適應(yīng)逐漸改變了自身表型。因此，免疫逃逸與衰老標(biāo)志物之間并沒(méi)有明確的關(guān)系，可能只是與衰老細(xì)胞免疫清除失敗和胞內(nèi)通信改變相關(guān)。相反，許多的衰老標(biāo)志物卻有利于腫瘤的免疫逃逸，比如自噬失能，衰老，慢性炎癥（圖1），以及包括T淋巴細(xì)胞在內(nèi)的免疫細(xì)胞衰老。衰老組織中亞精胺進(jìn)行性耗竭所致的自噬失能可能會(huì)因樹突細(xì)胞無(wú)法識(shí)別自噬缺陷的腫瘤細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞應(yīng)答缺陷而干擾腫瘤細(xì)胞的免疫識(shí)別過(guò)程。因此，口服亞精胺可以在小鼠模型上重建腫瘤的免疫控制，在培養(yǎng)基中添加亞精胺可以在體外層面恢復(fù)老年供體來(lái)源B細(xì)胞和T細(xì)胞的應(yīng)答缺陷。細(xì)胞衰老可能是有利于腫瘤免疫逃逸的另一個(gè)因素。實(shí)際上，衰老細(xì)胞通常會(huì)被巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞清除，意味著存在免疫逃逸的選擇性壓力。在剝奪衰老細(xì)胞休眠，促進(jìn)惡性轉(zhuǎn)化的致癌過(guò)程中，產(chǎn)生的腫瘤細(xì)胞早已被預(yù)先選擇以逃避免疫識(shí)別。此外，腫瘤微環(huán)境中衰老細(xì)胞的積累可能使系統(tǒng)偏于炎癥和纖維化，進(jìn)而導(dǎo)致局部免疫抑制和物理層面上阻礙T淋巴細(xì)胞接近惡性細(xì)胞，從而將腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖呋哪?。?shí)際上，具有選擇性殺傷衰老細(xì)胞特性的藥物，比如心臟糖苷和BCL2抑制劑Venetoclax可在免疫原性化療和免疫檢查點(diǎn)封鎖的背景下提高腫瘤的免疫監(jiān)視功能。衰老相關(guān)的慢性炎癥可通過(guò)加快細(xì)胞周轉(zhuǎn)、削弱免疫監(jiān)視從而顯著促進(jìn)腫瘤的形成。部分原因是由于腫瘤微環(huán)境中年齡驅(qū)動(dòng)的免疫抑制細(xì)胞類型不斷積累，比如MDSCs，2型巨噬細(xì)胞（Type 2 macrophages, M2），Tregs，以及由于細(xì)胞外基質(zhì)的生物物理變化影響免疫效應(yīng)物的遷移和位置。然而，除了這些常規(guī)的年齡相關(guān)特征，T淋巴細(xì)胞等免疫效應(yīng)細(xì)胞也會(huì)單獨(dú)或整體性的衰老。這涉及一系列機(jī)制，包括胸腺生成的T淋巴細(xì)胞數(shù)量減少、細(xì)胞內(nèi)在改變（比如基因和表觀遺傳變化、線粒體功能障礙，自噬失能），并進(jìn)一步導(dǎo)致了次要的功能變化（T細(xì)胞受體庫(kù)減少、初始細(xì)胞和記憶細(xì)胞失衡、效應(yīng)體可塑性下降和衰老）?？傊谌狈χ委煾深A(yù)的情況下，這些變化可能會(huì)削弱自發(fā)的腫瘤免疫監(jiān)視。然而，在臨床前實(shí)驗(yàn)中，它們對(duì)靶向CTLA-4，PD-1，PD-L1的ICIs的抗癌功效卻幾乎沒(méi)有影響。通常認(rèn)為老年癌癥患者（通常指>60歲或65歲的個(gè)體）的臨床治療效果不如年輕對(duì)照組，常導(dǎo)致老齡個(gè)體在新的臨床治療方法中樣本選取較少。然而這種假設(shè)過(guò)于簡(jiǎn)單化，因?yàn)樗茨苷J(rèn)識(shí)到癌癥類型和特定患者群體之間存在的多重異質(zhì)性，并且也未認(rèn)識(shí)到不同年齡組之間治療方法的差異，以及一些流行病學(xué)研究的方法問(wèn)題，包括“老齡”的定義。在急性AML中，60歲以下患者，以柔紅霉素和阿糖胞苷為基礎(chǔ)的化療痊愈率在70%，但是60歲以上患者的痊愈率卻只有45%-50%。而在80歲以上的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（Diffuse large B cell lymphoma, DLBCL）患者中，多模式化療加上利妥昔單抗的治愈率則是從64%下降到了43%，這一定程度上（但不是全部）是由于患者虛弱所導(dǎo)致的治療強(qiáng)度變化。相對(duì)于50歲以上患者，多發(fā)性骨髓瘤的治療方法對(duì)50歲以下患者更為有效并增加了其總體生存率。同樣，年齡小于64歲接受胃癌手術(shù)的患者也顯著改善了疾病預(yù)后。然而，在接受手術(shù)外加輔助化療的胃癌患者中，不同年齡組的結(jié)果之間沒(méi)有差異，這可能反映著在年輕和健康個(gè)體中存在有相對(duì)非活性化療濫用的情況。此外，與老年患者（>65歲）相比，上消化道癌的年輕患者（<45歲）總體生存率獲得延長(zhǎng)，而對(duì)于遠(yuǎn)端疾病和至少兩個(gè)轉(zhuǎn)移灶的患者則恰恰相反。對(duì)于絕經(jīng)后的ER+HER2-乳腺癌患者，年齡大于75歲的患者相較于年齡在55-75歲之間的患者，管腔B亞型患病率增加，預(yù)后更差。然而，年輕女性（<40歲）患三陰性乳腺癌（Triple-negative breast cancer, TNBC）的可能性最高（>75歲的女性最低），其侵襲性也比ER+HER-的對(duì)照組更加強(qiáng)烈，也和較差的疾病轉(zhuǎn)歸相關(guān)。年輕（<35歲）也是可手術(shù)乳腺癌患者中復(fù)發(fā)的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素，這表明年輕人和老年個(gè)體完全不同的發(fā)病機(jī)理。類似的考慮可以擴(kuò)展到其他幾種腫瘤情況。實(shí)際上，一個(gè)大型回顧性研究表明ICIs提高了黑色素瘤患者的總體生存率，但是對(duì)于60歲以上患者的提升幅度更為明顯，盡管60歲以上患者接受ICIs的可能性更小。同樣，小于45歲且被診斷為非小肺細(xì)胞癌（Non-small lung cell carcinoma, NSCLC）患者預(yù)后顯著差于相對(duì)高齡的對(duì)照組。這種差異似乎反映了多種因素，包括吸煙情況、疾病診斷分期和就醫(yī)延誤。雖然在不同年齡組之間，接受靶向抗癌藥物或免疫治療的轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌患者的總體生存率似乎沒(méi)有變化，但根據(jù)報(bào)道，50歲以下患者會(huì)縮短無(wú)進(jìn)展生存期（Progression-free survival, PFS），而70歲以上患者的治療毒性風(fēng)險(xiǎn)則會(huì)增加。相似地，年齡似乎并不會(huì)影響通過(guò)手術(shù)切除了肝癌的患者的總體生存率或無(wú)進(jìn)展生存期，但是老齡患者發(fā)生2級(jí)甚至更高級(jí)別術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加。對(duì)在胰腺癌患者隊(duì)列中（以50歲為分界）的發(fā)現(xiàn)也表明，年齡因素對(duì)總體生存率的影響較小，盡管50歲以下的患者始終比老齡對(duì)照組接受更多的放療或化療。因此，至少在某些腫瘤條件下，主要影響標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理療法和疾病轉(zhuǎn)歸敏感性的并不是年齡。腫瘤或宿主的免疫生物學(xué)參數(shù)對(duì)這些關(guān)聯(lián)的實(shí)際貢獻(xiàn)可能隨年齡變化，然而，由于一些潛在的混雜因素，大多情況仍待進(jìn)一步闡明（圖5）。首先，在許多情況下，年齡會(huì)給治療方式、持續(xù)時(shí)間和治療強(qiáng)度造成相當(dāng)大的改變，反應(yīng)了老年個(gè)體普遍下降的身體機(jī)能。這在腫瘤適應(yīng)癥中最為突出，通常采用高強(qiáng)度的治療程序，包括造血干細(xì)胞移植（Hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）和劇烈的化療。其次，一些最終可能影響治療結(jié)果的行為可能會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而改變。例如，老年人通常比年輕人更頻繁地接受醫(yī)療照顧，特別是對(duì)于可能由腫瘤引起的相對(duì)輕微的癥狀（例如，肺癌患者持續(xù)咳嗽）。這可能產(chǎn)生這樣一種情況，即年輕人從出現(xiàn)癥狀到診斷（因此開始治療）的周數(shù)/月數(shù)可能比老年人高得多。第三，老年人的定義隨著預(yù)期壽命的增加而演變，同一惡性腫瘤的不同研究可能采用不同的臨界值來(lái)區(qū)分老年和年輕患者。最后，許多試圖將癌癥患者的年齡與治療反應(yīng)和疾病結(jié)局聯(lián)系起來(lái)的研究都存在方法學(xué)問(wèn)題，包括缺乏適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)評(píng)估（多變量回歸分析）以及在缺乏疾病特異性生存（Disease-specific survival, DSS）信息的情況下，使用全因死亡作為總體生存率的指標(biāo)。仔細(xì)考慮這些(以及潛在的其他)因素將使我們能夠?qū)夏耆四[瘤免疫生物學(xué)及其對(duì)治療的反應(yīng)之間的聯(lián)系獲得更深入的了解。圖中展示了一些影響治療效果與衰老之間關(guān)系的多種因素。特別強(qiáng)調(diào)了可能的混雜因素，這些因素使得年輕和年老患者治療效果的比較存在問(wèn)題。衰老和癌癥之間錯(cuò)綜復(fù)雜的聯(lián)系，主要體現(xiàn)在日益失調(diào)的生物體內(nèi)（前）惡性細(xì)胞的矛盾激增中，它們經(jīng)歷達(dá)爾文選擇的過(guò)程，適應(yīng)性逐漸提高。惡性細(xì)胞通常是在衰老相關(guān)的菌群失調(diào)、免疫監(jiān)視功能衰退、炎癥和代謝偏差等共同促進(jìn)腫瘤發(fā)生的背景下，由于在基因組和表觀基因組水平上細(xì)胞身份維持的失敗而產(chǎn)生的。同時(shí)，癌細(xì)胞必須克服一些衰老相關(guān)的機(jī)制，這些機(jī)制通常限制細(xì)胞的適應(yīng)性、增殖和可塑性，如自噬抑制、細(xì)胞衰老、干細(xì)胞耗竭和端?？s短。正如本文所述，衰老與癌癥之間的關(guān)系非常復(fù)雜。一些衰老特征無(wú)疑會(huì)促進(jìn)癌癥（衰老與癌癥的元特征），比如基因組不穩(wěn)定性、表觀遺傳改變、慢性炎癥和生態(tài)失調(diào)，這意味著對(duì)這些特征的預(yù)防性抑制（例如通過(guò)避免DNA損傷或刺激DNA修復(fù)、調(diào)節(jié)表觀遺傳酶、抗炎藥物或從年輕供體到老年受體異時(shí)糞菌移植）可產(chǎn)生預(yù)防癌癥的效果。其他衰老特征主要起到抑制腫瘤的作用。這些拮抗特征包括端?？s短以及干細(xì)胞耗竭，因?yàn)榘┘?xì)胞必須（重新）激活端粒修復(fù)機(jī)制才能無(wú)限增殖，而惡性細(xì)胞必須恢復(fù)干細(xì)胞特征才可獲得表型可塑性。因此，抑制端粒修復(fù)或促進(jìn)干細(xì)胞耗竭可以被用于預(yù)防或治療癌癥，盡管代價(jià)是會(huì)加速衰老。然而這種推測(cè)目前還處于理論階段，并沒(méi)有在癌癥治療方面取得任何實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。其他衰老特征與癌癥之間的關(guān)系更加模糊，如自噬抑制和細(xì)胞衰老。自噬是抑制腫瘤的，因?yàn)閷?duì)它的暫時(shí)性抑制有利于細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化和逃避免疫監(jiān)視，但惡性細(xì)胞前體必須重新激活自噬來(lái)增加它們的適應(yīng)性。這引發(fā)了兩種相反的主張，即通過(guò)增強(qiáng)或抑制自噬來(lái)治療癌癥。細(xì)胞衰老以細(xì)胞自發(fā)的方式阻止初始癌變，但組織內(nèi)衰老細(xì)胞的積累刺激了慢性炎癥，將腫瘤轉(zhuǎn)化為“不愈合的傷口”。因此，誘導(dǎo)細(xì)胞衰老和消除衰老細(xì)胞（Senolysis）都被提出作為可能的抗癌策略。與衰老相關(guān)的營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)失調(diào)可能為癌細(xì)胞的代謝重編程奠定基礎(chǔ)，然而，這通常會(huì)激活一組由致癌基因和（表觀）遺傳擾動(dòng)驅(qū)動(dòng)的獨(dú)立代謝變化，損害腫瘤抑制功能。因此，嘗試逆轉(zhuǎn)營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)失調(diào)可能具有腫瘤預(yù)防作用，但對(duì)已確診癌癥的單獨(dú)治療方法可能效果不佳。總的來(lái)說(shuō)，衰老特征與癌癥特征之間的這些相同、拮抗或矛盾的關(guān)系，可能解釋了癌癥與衰老之間特殊的流行病學(xué)關(guān)聯(lián)，即惡性腫瘤的發(fā)生率在老年人中隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，但在九十多歲和年齡更大的百歲老人中卻下降。然而目前的生物學(xué)和臨床知識(shí)并不足以理解年齡對(duì)治療結(jié)果的影響，這意味著時(shí)序年齡（而不是生物學(xué)年齡）幾乎不能被用作指導(dǎo)個(gè)性化醫(yī)學(xué)治療策略的一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。事實(shí)上，腫瘤學(xué)家很少或從不在他們的患者中研究生物學(xué)衰老時(shí)鐘。然而在臨床研究中測(cè)量這些時(shí)鐘（例如甲基化時(shí)鐘、CHIP、基因組異質(zhì)性和正常組織活檢中衰老細(xì)胞占比、循環(huán)代謝物和蛋白質(zhì)、炎癥生物標(biāo)志物等）將有助于理解生物學(xué)年齡（而不是時(shí)序年齡）對(duì)治療結(jié)果和患者預(yù)后的真正影響。最重要的是，腫瘤學(xué)家和老年醫(yī)學(xué)專家之間的合作應(yīng)該加強(qiáng)，不僅因?yàn)榇蠖鄶?shù)癌癥是在老年人中診斷出來(lái)的，而且因?yàn)槟[瘤本身以及它的治療都可以加速衰老過(guò)程。我們?cè)诒揪C述中提出的所有12個(gè)衰老特征和14個(gè)癌癥特征都與從分子到個(gè)體（包括微生物群）的8個(gè)機(jī)體組織層次密切相關(guān)，構(gòu)成了一個(gè)復(fù)雜而多維的相互作用網(wǎng)絡(luò)，這可能有助于進(jìn)一步理解和靶向衰老與癌癥的新方法（圖6）。未來(lái)的臨床前研究和臨床試驗(yàn)必須確定哪些延緩衰老的措施可以與抗腫瘤治療安全地結(jié)合使用，而不會(huì)降低后者的效果。本文可能為這種延緩衰老-抗腫瘤的聯(lián)合策略奠定了（部分）理論基礎(chǔ)。圖6. 衰老和癌癥特征在機(jī)體組織層次的整合。本文討論的12個(gè)衰老特征和14個(gè)癌癥特征通過(guò)提出的八個(gè)機(jī)體組織層次相互聯(lián)系，構(gòu)成了一個(gè)復(fù)雜的相互作用網(wǎng)絡(luò)，這可能為衰老和癌癥的實(shí)驗(yàn)探索和治療提供新的方法。
“老頑童說(shuō)”致力于傳播衰老及相關(guān)疾病的科研進(jìn)展和趣味科普，解讀衰老背后的科學(xué)故事。
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