摘  要  本文回顧了王伯祥教授肝病尤重瘀血的學(xué)術(shù)思想和善用活血化瘀藥物的臨床經(jīng)驗(yàn)及其指導(dǎo)作用，總結(jié)了該團(tuán)隊(duì)在“肝病血瘀證”臨床和實(shí)驗(yàn)研究的成果，闡述了該團(tuán)隊(duì)在此基礎(chǔ)上構(gòu)建“毒損肝絡(luò)”假說的具體內(nèi)容和臨床應(yīng)用，以及以分期辨證取代分型辨證診療體系的戰(zhàn)略構(gòu)想。

關(guān)鍵詞  肝病血瘀證；毒損肝絡(luò)假說；分型辨證；分期辨證

最近，中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)肝膽病專業(yè)委員會(huì)要筆者就“毒損肝絡(luò)假說”^[1]做個(gè)介紹。回首往事，正是王伯祥教授對“肝病血瘀證”的重視及第一手臨床資料，為大家提供了研究思路。1995年，筆者在“王伯祥教授論治乙型肝炎的經(jīng)驗(yàn)”一文中^[2]談到他的臨床思路：慢性乙型肝炎全程均有血絡(luò)瘀阻之征，僅輕重程度差別而已，活血通絡(luò)可減輕肝臟瘀血狀態(tài)，活躍肝臟微循環(huán)，促進(jìn)肝臟膠原代謝和纖維吸收，減輕肝細(xì)胞變性和壞死，抑制炎癥反應(yīng)，調(diào)整機(jī)體免疫功能，解除膽汁瘀積，改善蛋白、脂肪代謝和肝組織病理等等。因而他常以活血化瘀藥物為先導(dǎo)，鱉甲、炮穿山甲、土鱉蟲、地龍、僵蠶、蜈蚣、牡蠣、三棱、莪術(shù)、丹參等藥，并根據(jù)不同病情分別配合解毒、疏肝、養(yǎng)陰、化痰、祛濕、消滯諸法，臨床多有效驗(yàn)。

1  研究背景

1.1  肝病血瘀證的臨床與實(shí)驗(yàn)研究  20世紀(jì)70年代，王伯祥教授在湖北中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院籌備成立了“臟象肝病研究室”，最初以中醫(yī)肝病為研究對象，開展了大量的研究工作。80年代起，在他的領(lǐng)導(dǎo)下，醫(yī)院承擔(dān)了病毒性肝炎國家“六五”到“九五”攻關(guān)項(xiàng)目，研究室也相繼發(fā)展成為“臟象肝病研究所”和“國家中醫(yī)肝病中心”。在此期間，根據(jù)“慢性肝病三部曲”，他指導(dǎo)筆者以肝纖維化、肝硬化、肝癌前病變、肝細(xì)胞癌等病理改變，探討“肝病血瘀證”的臨床檢測指標(biāo)和中醫(yī)藥干預(yù)的實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)表了系列論文（表1）。隨后，以“肝絡(luò)瘀阻證治研究”為題獲得中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)2008年度科學(xué)技術(shù)三等獎(jiǎng)、深圳市2008年度科技創(chuàng)新獎(jiǎng)，成為該研究方向的一枝獨(dú)秀。

表1  肝病血瘀證的臨床與實(shí)驗(yàn)研究

什么是“肝病血瘀證”？根據(jù)全國活血化瘀研究學(xué)術(shù)會(huì)議制定的血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)及《中醫(yī)證候鑒別診斷學(xué)》所描述的肝病血瘀證候，筆者擬定了肝病血瘀證的主要臨床表現(xiàn)^[3-5]：①肝區(qū)或兩脅疼痛（隱痛或刺痛）；②肝脾腫大或有壓痛；③毛細(xì)血管擴(kuò)張、肝掌、蜘蛛痣（紅絲赤縷）；④腹壁靜脈曲張、食道或胃底靜脈曲張；⑤經(jīng)常齒衄、鼻衄；⑥皮膚粘膜瘀點(diǎn)、瘀斑；⑦嘔血、黑便、腹水；⑧肝病面容，肌膚甲錯(cuò)；⑨舌質(zhì)紫暗或舌上瘀點(diǎn)、舌下脈絡(luò)迂曲；⑩脈澀或結(jié)代無脈。具有以上項(xiàng)目中 3項(xiàng)者可診為肝病血瘀證。

在上述診斷標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上，系列研究（表1）提示：（1）肝臟病理改變：主要為碎屑壞死、橋形壞死、界板大破壞及纖維組織增生或假小葉形成。（2）肝功能：白蛋白減少、球蛋白特別是γ-球蛋白升高，A/G比值下降甚或倒置。（3）血液流變學(xué)：高血粘度、血沉、血沉方程K值增高，全血粘度的變化無規(guī)律。進(jìn)一步分析為非陰（血）虛型血瘀表現(xiàn)為血粘度、紅細(xì)胞壓積增高，而陰（血）虛型血瘀上述指標(biāo)降低。（4）器官血流量：肝血流圖波型、波幅及比值明顯異常。（5）外周微循環(huán)：舌尖微循環(huán)微血管擴(kuò)張及血流量減少，甲皺微循環(huán)微血管畸形、血流紊亂及管絆出血；但其改變與血瘀證有時(shí)并不平行。（6）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：以肝臟病理學(xué)、電鏡、免疫組化、肝組織及血清中反映膠原代謝的酶和代謝產(chǎn)物等方面，均證實(shí)活血化瘀藥及復(fù)方不僅可抑制（阻斷）肝內(nèi)纖維組織的增生，而且可使已形成的纖維化重吸收。提示肝病血瘀證候產(chǎn)生的直接原因是Dise間隙ECM成分，尤其是間質(zhì)性膠原沉積增加，沿竇周呈連續(xù)分布，使肝竇毛細(xì)血管化，增加了肝臟彌散屏障，使肝細(xì)胞營養(yǎng)受限；同時(shí)，造成肝竇組織結(jié)構(gòu)和血流改變，最終導(dǎo)致門脈高壓。

實(shí)際上，肝病血瘀證的組織病理學(xué)改變主要表現(xiàn)在炎癥活動(dòng)度、肝纖維化、假小葉形成、異性肝細(xì)胞增生和癌結(jié)節(jié)形成等。肝病血瘀證的肝功能慢性損害表現(xiàn)突出，與纖維化指標(biāo)、門靜脈高壓引起的改變密切相關(guān)，肝病血瘀證不僅存在著全身血流動(dòng)力學(xué)和血液流變學(xué)異常，肝臟局部的血液循環(huán)障礙也十分明顯，肝病血瘀證與病毒標(biāo)志物密切相關(guān)。

因此，當(dāng)時(shí)歸納肝病血瘀證的基本內(nèi)涵^[3-5]為：肝病血瘀證主要是邪毒內(nèi)侵、正邪交爭所導(dǎo)致的肝內(nèi)氣血凝滯、絡(luò)脈瘀阻所引起的一系列組織病理學(xué)、病理生理學(xué)改變，以及相應(yīng)的證候表現(xiàn)。

1.2  肝病血瘀證客觀化研究的反思  在研究過程中，筆者發(fā)現(xiàn)肝病血瘀證不是一種固定狀態(tài)，而是一個(gè)動(dòng)態(tài)的發(fā)展變化過程，在不同個(gè)體、不同病證、不同階段，其組織病理學(xué)和病理生理學(xué)改變存在著較大的差異。例如肝臟從炎癥、壞死和纖維增生過渡到假小葉形成，以乃異性肝細(xì)胞增生和癌結(jié)節(jié)形成，它經(jīng)歷了慢性肝炎-肝硬變-肝癌三個(gè)步驟，其病理改變存在質(zhì)的差異，但從中醫(yī)角度講，都是肝絡(luò)瘀阻，是肝病血瘀證的漸進(jìn)過程^[3-5]。

1.2.1  病理表現(xiàn)的多態(tài)性  ①炎癥所致的組織滲出、變性、壞死、萎縮或增生等；②血流動(dòng)力學(xué)或血液流變學(xué)改變所致的缺血、出血、血栓和腹水等，如肝纖維化和肝硬化所致的肝內(nèi)動(dòng)靜脈阻塞、狹窄扭曲變窄、毛細(xì)血管化，肝竇毛細(xì)血管化所致的肝細(xì)胞缺血、缺氧，門靜脈高壓所致的側(cè)枝循環(huán)建立、靜脈曲張、消化性潰瘍、胃粘膜病變和脾臟充血性腫大，凝血機(jī)制障礙所致的出血和出血傾向等等；③組織無限制增生或細(xì)胞分化不良，如肝纖維化、肝癌前病變和肝癌等。

1.2.2  檢測指標(biāo)的非特異性  我們在眾多生化指標(biāo)的普篩過程中發(fā)現(xiàn)，雖然某些指標(biāo)與肝病血瘀證有一定的相關(guān)性，但離散度大，特異性差，無法實(shí)現(xiàn)其診斷價(jià)值。原因包括：①肝病血瘀證的臨床表現(xiàn)包括10個(gè)方面的內(nèi)容，我們規(guī)定具有3項(xiàng)者可診斷，可見不同樣本之間存在明顯的差異性，從癥狀鑒別診斷學(xué)的角度看，每一種臨床表現(xiàn)都可能存在不同的病理生理學(xué)意義，進(jìn)一步的排列組合則差別更大；②關(guān)于對照組的設(shè)立，往往采用瘀血證和非瘀血證進(jìn)行對照，而臨床實(shí)際是二者并無明確的界限，即純粹的肝病血瘀證是不存在的，無論處于肝臟疾病的何種階段，它都會(huì)兼夾其他表現(xiàn)如氣虛、氣滯、陰虛、陽虛等，這是證本質(zhì)研究的“通病”；③肝病血瘀證診斷來源于疾病表象，但臨床表象具有異質(zhì)性，要弄清楚其中的差異，必須找出臨床表現(xiàn)與病理解剖學(xué)、病理生理學(xué)之間的內(nèi)在因果關(guān)系。例如，白蛋白合成不足或門脈高壓所致腹水和水腫，肝細(xì)胞壞死或膽汁淤積形成的黃疸，病理生理學(xué)機(jī)制不同。

1.2.3  內(nèi)涵外延的非確定性  從上述肝病血瘀證的定義看，似乎是中西醫(yī)結(jié)合概念，實(shí)際上非中非西，難以通約：①邪毒內(nèi)侵、正邪交爭是中醫(yī)病因?qū)W、發(fā)病學(xué)理念，缺乏確定性內(nèi)容以便實(shí)證；②肝內(nèi)氣血凝滯、絡(luò)脈瘀阻，是脫離肝病發(fā)生組織學(xué)基礎(chǔ)的思辨，并不符合客觀的病理學(xué)表現(xiàn)；③肝病血瘀證的證候表現(xiàn)，并未結(jié)合機(jī)體組織病理學(xué)、病理生理學(xué)改變進(jìn)行相應(yīng)的實(shí)證研究，缺乏相對的規(guī)律性認(rèn)識(shí)。上述可見，肝病血瘀證并非是一個(gè)定義明確、可操作、可檢驗(yàn)的科學(xué)概念。

1.2.4  證候造模的籠統(tǒng)性  在湖北省自然科學(xué)基金課題“鴨乙型肝炎肝纖維化模型的研究”過程中，雖然鴨肝纖維化形成過程中表現(xiàn)的一系列血瘀證征象，如鴨肝腫大，質(zhì)地變硬，鴨體瘦小，羽毛稀疏，食少納減，舌下絡(luò)脈迂曲，舌質(zhì)紫暗等^[6-8]，但它就是鴨肝病血瘀證動(dòng)物模型嗎^[9]？顯然是不夠的：①中醫(yī)病因本身比較模糊，乙型肝炎病毒與二乙基亞硝胺、四氯化碳、牛血清白蛋白等所致的肝纖維化雖然大同小異，但差異畢竟是存在的；②肝病血瘀證的歸屬主要根據(jù)臨床表現(xiàn)，動(dòng)物缺乏主訴，體征也不明顯，無法吻合病證的實(shí)際情況；③動(dòng)物模型在不同階段存在著不同程度、不同性質(zhì)的差異，不可以肝病血瘀證模糊處之；④由于方藥作用機(jī)制的復(fù)雜多樣性和證、治對應(yīng)關(guān)系的不確定性，導(dǎo)致方藥反證法在肝病血瘀證動(dòng)物模型上的無能為力。

1.3  從肝病血瘀證研究到“毒損肝絡(luò)”假說  基于以上，筆者當(dāng)時(shí)提出了并不切實(shí)可行的研究設(shè)想^[3-5]：①針對病理表現(xiàn)的多態(tài)性，應(yīng)該考慮“以病統(tǒng)證”的思路，使肝病血瘀證在不同疾病甚至不同分期基礎(chǔ)上進(jìn)行診斷，從而減少由于診斷依據(jù)不充分帶來的誤差，可能提高檢測指標(biāo)的特異性；②引入半定量計(jì)分方法，根據(jù)古代文獻(xiàn)及國內(nèi)外既往研究，嘗試對主次癥進(jìn)行定量賦值，累積得分以明確血瘀輕重程度，使證的規(guī)范化向量化邁進(jìn)；③在研究中，應(yīng)嚴(yán)格病證診斷標(biāo)準(zhǔn)及納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，設(shè)立對照，用反映檢驗(yàn)準(zhǔn)確性的敏感度、特異度等評價(jià)對證的診斷價(jià)值必要時(shí)，運(yùn)用聯(lián)合試驗(yàn)，以提高診斷的敏感度及特異度。

伴隨著諸如此類的矛盾心理，筆者期望通過現(xiàn)代肝病病理組織學(xué)、病理生理學(xué)成果，結(jié)合中醫(yī)病因病機(jī)理論，在提出邪毒致“肝病血瘀證”基礎(chǔ)上^[3-5]，以“毒損肝絡(luò)”假說為中心，構(gòu)筑當(dāng)代的中西醫(yī)結(jié)合肝病臨床診療體系。

“毒損肝絡(luò)”假說由北京中醫(yī)藥大學(xué) 2003級博士生孟捷提出^[10]，他在“藥物性肝病與毒損肝絡(luò)辨識(shí)”（《中醫(yī)藥學(xué)刊》2005年第2期）一文中闡述了該假說的 5個(gè)要素：①藥毒侵入是直接致病因素；②病變部位在肝之絡(luò)脈；③脾胃虛弱是發(fā)病的內(nèi)在因素；④毒損肝絡(luò)是病機(jī)關(guān)鍵；⑤解毒通絡(luò)是重要治則。隨后，姚乃禮教授發(fā)表了“慢性乙型肝炎毒損肝絡(luò)病機(jī)探討”^[11]結(jié)合古今文獻(xiàn)論述了慢性乙型肝炎的病機(jī)特點(diǎn)；王亞平發(fā)表了“痰瘀'伏毒’損傷肝絡(luò)說在脂肪性肝炎臨床辨治中的意義”^[12]，認(rèn)為痰瘀'伏毒”為脂肪性肝炎的主要病因，“毒損肝絡(luò)”廣泛存在于脂肪性肝炎的病理損害過程中，解毒化痰通絡(luò)法能有效改善其病理損害，在脂肪性肝炎的防治中有較高的實(shí)用價(jià)值；于淼等發(fā)表了“2型糖尿病胰島素抵抗從毒損肝絡(luò)論治的理論初探”^[13]，在中醫(yī)文獻(xiàn)研究、臨床實(shí)踐，并結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展的基礎(chǔ)上提出“毒損肝絡(luò)”為2型糖尿病、IR的病理基礎(chǔ)；牛建昭教授等發(fā)表了“酒精性肝纖維化'毒損肝絡(luò)’病機(jī)假說的形成及臨床意義”^[14]，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的技術(shù)手段和研究成果，深化和發(fā)展傳統(tǒng)中醫(yī)“絡(luò)病學(xué)”理論，提出了酒精性肝纖維化的“毒損肝絡(luò)”病機(jī)假說。我們在以上探索下，從以下幾個(gè)方面進(jìn)一步延伸“毒損肝絡(luò)”假說的實(shí)際范圍和應(yīng)用價(jià)值^[1]。