維生素K拮抗劑：

抗凝機制：通過抑制維生素K依賴性性凝血因子II、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ在肝臟的合成而抗凝。也抑制具有抗凝作用的蛋白C和蛋白S在肝臟的合成。華法林的抗凝機制是抑制合成，對已合成的凝血因子沒有直接對抗作用，已合成的凝血因子在體內相對耗竭后，才能發(fā)揮抗凝作用，因此起效慢。凝血因子Ⅱ的半衰期最長60h～72h，其它凝血因子Ⅶ、Ⅸ、X的半衰期為6h～24h。服用華法林后2天～3天起效。停藥后，隨著以上各凝血因子的合成而恢復凝血,需多日后逐漸恢復。由于蛋白C和S在體內耗竭速度較快，華法林用藥早期可能會產生促凝作用，發(fā)生短暫的凝血功能增強。至今為止，華法林仍是臨床上必不可少的抗凝藥物，因為它是多種凝血途徑的抑制劑，發(fā)揮對接觸性凝血途徑的抑制作用；而單純的Xa、IIa因子抑制劑沒有對上游步驟的抑制作用，對接觸性凝血途徑的效果相對較差，所以新型口服抗凝藥物不能用于瓣膜性房顫患者。

代表性藥物：華法林。

1、華法林的藥代動力學

華法林有很強的水溶性，口服經胃腸道迅速吸收，生物利用度100%?？诜o藥后9O分鐘達血藥濃度峰值，半衰期36h～42h。該藥奏效慢而持久。華法林的吸收、藥物動力學及藥效學受遺傳和環(huán)境因素（例如藥物、飲食、各種疾病狀態(tài)）影響。

遺傳因素的影響：但目前尚不推薦對所有服用華法林的患者常規(guī)進行基因檢測以決定劑量。如有條件，基因型測定將有助于指導華法林劑量的調整。

環(huán)境因素的影響：

藥物、飲食、各種疾病狀態(tài)均可改變華法林的藥物動力學。服用華法林的患者在加用或停用影響華法林吸收、代謝和清除的藥物均會影響華法林的藥效學。

增強華法林抗凝作用的藥物：保泰松、磺吡酮、甲硝唑及磺胺甲氧嘧啶等抑制華法林S型異構體代謝，胺碘酮是華法林R型和S型兩種異構體代謝清除的強抑制劑，胺碘酮與華法林同時應用的機會較多，應引起注意。阿司匹林、水楊酸鈉、吲哚美辛、奎寧、利尿酸、甲磺丁脲、別嘌呤醇、紅霉素、氯霉素、部分氨基糖苷類抗生素、頭孢菌素類、西米替丁、氯貝丁酯、右旋甲狀腺素、對乙酞氨基酚等也增強華法林的抗凝作用。西咪替丁和奧美拉唑等抑制華法林R型異構體的清除，輕度增強華法林對PT的作用。

減弱華法林抗凝作用的藥物：苯妥英鈉、巴比妥類、口服避孕藥、雌激素、考來烯胺、利福平、卡馬西平，維生素K類、氯噻酮、螺內醋、皮質激素等；

增加出血風險的藥物：與非甾體抗炎類藥物、某些抗生素、抗血小板藥物同時服用，增加出血風險。

其他：長期飲酒可增加華法林清除，但是飲用大量葡萄酒卻幾乎對患者的凝血酶原時間（Prothrombin Time, PT）不產生影響。飲食中攝入的維生素Ｋ是長期服用華法林患者的主要影響因素之一，應建議患者保持較為穩(wěn)定的維生素Ｋ攝入量，發(fā)生明顯變化時應該加強監(jiān)測，注意調整華法林劑量。一些中藥（如丹參、人參、當歸、銀杏等）或食物（如葡萄柚、芒果、大蒜、生姜、洋蔥、海帶、花菜、甘藍、胡蘿卜等）也可增強或減弱華法林的抗凝作用，在用藥過程中也需予以注意。

疾病可以影響華法林作用：肝功能異常、長期腹瀉或嘔吐、乏氧狀態(tài)、化療、發(fā)熱和甲狀腺功能亢進等影響凝血因子合成或代謝，增強華法林的抗凝作用。慢性腎功能不全時華法林的劑量需求也會降低。華法林的清除率隨年齡增長而呈現(xiàn)下降的趨勢，對于老年患者可能會出現(xiàn)藥效增強現(xiàn)象。

了解以上藥物、食物與疾病對華法林的影響固然重要，但更重要的是患者在合并用藥、飲食或疾病變化時，及時監(jiān)測INR并調整劑量。

2.華法林抗凝治療及監(jiān)測：

由于華法林本身的代謝特點及藥理作用使其應用較復雜，加之很多因素也會影響到華法林的抗凝作用，需要密切監(jiān)測凝血指標、反復調整劑量。

1）華法林初始劑量

建議中國人的初始劑量為1 mg～3mg（國內華法林主要的劑型為2.5mg和3mg），每日1次服藥，可在2周～4周達到目標范圍。

某些患者如老年、肝功能受損、充血性心力衰竭和出血高風險患者，初始劑量可適當降低。如果需要快速抗凝，給予普通肝素或低分子肝素與華法林重疊應用5天以上，在給予肝素的第一天或第二天即給予華法林，當國際標準化比值(INR)達到目標范圍后，停用普通肝素或低分子肝素。

為減少過度抗凝，通常不建議給予負荷劑量。隨華法林劑量不同大約口服2天～7天后開始出現(xiàn)抗凝作用。

2）華法林抗凝作用監(jiān)測

華法林的有效性和安全性同其抗凝效應密切相關，而劑量-效應關系在不同個體有很大差異，因此必須密切監(jiān)測防止過量或劑量不足。

監(jiān)測指標： PT是最常用于監(jiān)測華法林抗凝強度的指標。PT反映凝血酶原、VII因子、X因子的抑制程度。國際標準化比值INR是不同實驗室測定的PT經過凝血活酶的國際敏感指數(shù)(international sensitivity index, ISI)校正后計算得到的。INR可使不同實驗室測定凝血指標具有可比性。

抗凝強度：在應用華法林治療過程中，應定期監(jiān)測INR并據(jù)此調整華法林劑量。華法林最佳的抗凝強度為INR2.0～3.0，此時出血和血栓栓塞的危險均最低。INR達到治療目標范圍值時間（Time in Therapeutic Range, TTR）>60%的療效最佳。植入人工機械瓣膜的患者，根據(jù)不同類型的人工瓣膜以及伴隨血栓栓塞的危險來進行抗凝。主動脈瓣置換術后INR目標為2.0～3.0，而二尖瓣置換術后建議INR目標為2.5～3.5，植入兩個瓣膜的患者，建議INR目標為2.5～3.5 。

監(jiān)測頻率：首次服用華法林后2天～3天監(jiān)測INR；治療監(jiān)測的頻率應該根據(jù)患者的出血風險和醫(yī)療條件而定。

住院患者口服華法林2天～3天后開始每日或隔日監(jiān)測INR，直到INR達到治療目標并維持至少兩天。此后，根據(jù)INR結果的穩(wěn)定性數(shù)天至1周監(jiān)測1次，根據(jù)情況可延長，出院后可每4周監(jiān)測1次。

門診患者劑量穩(wěn)定前應數(shù)天至每周監(jiān)測一次，當INR穩(wěn)定后，可以每4周監(jiān)測1次。如果需調整劑量，應重復前面所述的監(jiān)測頻率直到INR再次穩(wěn)定。

由于老年患者華法林清除減少，合并其他疾病或合并用藥較多，應加強監(jiān)測。合用可能影響華法林作用的藥物或發(fā)生其他疾患，則應增加監(jiān)測頻度，并視情況調整華法林劑量。

長期服用華法林患者INR的監(jiān)測頻率受患者依從性、合并疾病、合并用藥、飲食調整以及對抗凝藥物反應的穩(wěn)定性等因素影響。服用華法林INR穩(wěn)定的患者最長可以3個月監(jiān)測一次INR。

3）劑量調整：

初始劑量治療1周INR不達標時，可按照原劑量5%～20%的幅度調整劑量并連續(xù)(每3天～5天)監(jiān)測INR，直至其達到目標值（INR2.0～3.0）。

一次INR輕度升高或降低可以不急于改變劑量，但應尋找原因，并在短期內復查。如果兩次INR位于目標范圍之外應調整劑量?？缮呋蚪档驮瓌┝康?%～20％，調整劑量后注意加強監(jiān)測。

華法林劑量調整幅度較小時，可以采用計算每周劑量，比調整每日劑量更為精確。

下列情況下暫不宜應用華法林治療：1）圍手術期（含眼科與口腔科手術）或外傷；2）明顯肝腎功能損害；3）中重度高血壓（血壓≥160/100mmHg）；4）凝血功能障礙伴有出血傾向；5）活動性消化性潰瘍；6）兩周之內大面積缺血性卒中；7）妊娠；8)其他出血性疾病。

3.對于INR異常升高及/或出血并發(fā)癥的處理

影響INR值有如下因素：INR檢測方法的準確性、維生素K攝入的變化、華法林的吸收、代謝變化、維生素K依賴的凝血因子合成、代謝的變化、其它藥物治療的變化、華法林服藥的依從性等。INR超出治療范圍時應注意查找上述因素，并根據(jù)升高程度及患者出血危險采取不同的方法。

INR升高明顯（5.0～10.0）時，暫停華法林1天或數(shù)天，重新開始用藥時調整劑量并密切監(jiān)測。如果患者有高危出血傾向或者發(fā)生出血，則需要采取更積極的措施迅速降低INR，包括應用維生素K1、輸注新鮮冰凍血漿、凝血酶原濃縮物或重組凝血因子VIIa。應用維生素K1，避免劑量過高，應使其能迅速降低INR至安全范圍而不應低于治療水平，避免重新應用華法林時產生抵抗。維生素K可以靜脈、皮下或口服應用，靜脈注射可能會發(fā)生過敏反應?？诜冒踩?，但起效較慢。當INR范圍在5.0～10.0時，可予維生素K11.0mg～2.5mg，當INR在10.0以上時，則需用更大劑量的維生素K1（5.0mg）。當需要迅速逆轉抗凝作用時，可靜脈內緩慢注射維生素K1。當大劑量應用維生素K1后，繼續(xù)進行華法林治療時，可以給予肝素直至維生素K1的作用被逆轉，恢復對華法林治療的反應。

服用華法林出現(xiàn)輕微出血而INR在目標范圍內時，不必立即停藥或減量，應尋找原因并加強監(jiān)測?；颊呷舫霈F(xiàn)與華法林相關的嚴重出血，首先立即停藥，輸注凝血酶原復合物迅速逆轉抗凝，靜脈注射維生素K1 5.0mg～10.0mg。

凝血酶間接抑制劑：

抗凝機制：通過與抗凝血酶（AT-Ⅲ）的相互作用間接抑制Ⅹa、Ⅱa因子的活性，發(fā)揮抗凝作用，僅對游離凝血酶有抑制作用。普通肝素有很多缺點，但在抑制接觸性凝血方面的作用是不可替代的，大部分導管室在進行介入手術時還會用到普通肝素，因為它也是對多種因子有抑制作用。普通肝素有拮抗劑，易監(jiān)測，但量效關系略差。低分子肝素與普通肝素相比，低分子肝素的分子更小。對Xa因子的抑制作用不變，對IIa因子抑制作用減弱，所以低分子肝素抑制接觸性凝血的作用大大減弱。目前沒有共識認為低分子肝素能夠用于介入手術當中。

代表藥物：肝素（肝素鈉，肝素鈣），低分子肝素（達肝素鈉、依諾肝素、那曲肝素鈣）

1、肝素（UFH）：對凝血酶的抑制作用不完全且不穩(wěn)定，不同個體差異大，存在肝素誘導的血小板減少癥（HIT）等副作用。半衰期短，抗凝作用容易逆轉，能在短時間內達到最大抗凝效果。

2、低分子肝素（LMWH）：具有半衰期長、皮下注射吸收好、生物利用度高、血小板減少發(fā)生率低等特點，一般優(yōu)于普通肝素，嚴重腎功能不全患者（肌酐清除率＜30 ml/min）宜用普通肝素，因其不經腎臟代謝。

凝血酶直接抑制劑：

抗凝機制：通過抑制凝血酶，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，阻斷凝血瀑布的最后步驟及血栓形成，其中單價凝血酶抑制劑（達比加群酯，阿加曲班）可直接抑制凝血酶，二價凝血酶抑制劑（比伐盧定、重組水蛭素）直接抑制凝血酶的同時，還可以將凝血酶和纖維蛋白分離而達到抗凝作用。對與纖維蛋白結合的凝血酶及游離凝血酶均有抑制作用。

代表藥物：達比加群酯，阿加曲班、水蛭素類似物來匹盧定和比伐盧定

1. 達比加群酯

用法用量：

用水送服，餐時或餐后服用均可。請勿打開膠囊。成人的推薦劑量為150mg每日兩次，或110mg每日兩次。

2. 阿加曲班

用法用量：

通常對成人在開始的2日內1日6支（阿加曲班60mg）以適當量的輸液稀釋，經24小時持續(xù)靜脈滴注，其后的5日中1日2支（阿加曲班20mg），以適當量的輸液稀釋，每日早晚各1次，每次1支（阿加曲班10mg），1次以3小時靜脈滴注?？筛鶕?jù)年齡、癥狀適當增減。

3、比伐盧定：是一種IIa因子抑制劑，同時抑制了IIa因子的正反饋作用，因此在接觸性凝血中的地位顯然高于Xa因子抑制劑。靜脈給藥方式使得其對IIa因子的抑制作用強于達比加群，所以在一定程度上能夠抑制接觸性凝血途徑。部分醫(yī)院已在導管室使用，劑量略大于常規(guī)推薦劑量。

Xa因子抑制劑：

抗凝機制：通過抑制Xa因子阻止凝血酶原轉變?yōu)槟付l(fā)揮抗凝作用。Xa 因子抑制劑使凝血瀑布的內源性和外源性途徑中斷，既能阻斷內源性凝血，也能阻斷外源性凝血。

與凝血酶直接抑制劑不同的是，Xa因子抑制劑減少凝血酶生成，但不影響已生成凝血酶的酶活性，對生理性止血功能影響小。此類藥物起效快，但ACT及aPTT不能反映體內藥物濃度，監(jiān)測時需測量抗Xa活性（不在臨床常規(guī)監(jiān)測范圍內）。按是否依賴于抗凝血酶AT-Ⅲ因子可分為間接與直接抑制劑。選擇性Xa因子直接抑制劑包括利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班。選擇性Xa因子間接抑制劑磺達肝葵鈉，與抗凝血酶傷的戊糖結構可逆性結合而抑制Xa因子，并不影響AT對凝血酶（IIa因子）的抑制。

代表藥物：利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班，磺達肝葵鈉等

1. 利伐沙班

全球第一個口服直接Ⅹa 因子抑制劑。

用法用量：

推薦劑量為口服利伐沙班20mg，每日1次。

2. 阿哌沙班

用法用量：

推薦劑量為每次2.5mg，每日兩次口服，以水送服，不受進餐影響。首次服藥時間應在手術后12～24小時之間。

3. 磺達肝葵鈉

戊糖（磺達肝葵鈉）抑制IIa因子的作用完全消失，只有抑制Xa因子的作用，沒有對接觸性凝血的作用。該藥也不能在介入手術中使用。Ⅹa選擇性抑制劑，其抗凝活性是抗凝血酶AT-Ⅲ介導的對因子Xa選擇性抑制的結果。

用法用量：

進行重大骨科手術的患者：本品推薦劑量為每日1次2.5mg，術后皮下注射給藥。初始劑量應在手術結束后6小時給予，并且需在確認已止血的情況下。

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