華法林、低分子肝素、阿加曲班......抗凝藥如何選擇？出血怎么處理？

素問鏡聽 2022-03-01

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作為神經(jīng)科醫(yī)生，本人一直對(duì)于抗凝藥物的使用，包括凝血相關(guān)指標(biāo)的解讀有很多疑問。因此，通過這篇文章來梳理一下神經(jīng)科常用的抗凝藥物的作用機(jī)制、用法用量、并發(fā)癥、停換藥的處理等。

凝血途徑及凝血相關(guān)化驗(yàn)指標(biāo)的意義

凝血途徑分為內(nèi)源性及外源性凝血途徑（圖 1）。

圖 1. 凝血途徑

再來看看各個(gè)凝血項(xiàng)指標(biāo)的作用。

1）凝血酶原時(shí)間（PT）

PT 指在受檢血漿中加入 Ca²⁺和組織因子或組織凝血活酶情況下，觀察血漿凝固時(shí)間。

是反應(yīng)外源性凝血途徑的重要指標(biāo)，反應(yīng) I、II、V、VII、X 各個(gè)因子的活性。測(cè)定值超過正常對(duì)照值 3 秒以上即為異常。

2）活化部分凝血酶時(shí)間測(cè)定（APTT）

APTT 是指在被檢血漿中加入活化部分凝血活酶時(shí)間試劑（包括接觸因子激活劑）和 Ca²⁺情況下，血漿凝固所需的時(shí)間。

是反應(yīng)內(nèi)源性凝血途徑的重要指標(biāo)，反應(yīng)凝血因子 XII、XI、IX、VIII、X、V、II 等的活性，也可以反應(yīng)肝素抗凝的效果。測(cè)定值超過正常對(duì)照值 10 秒以上即為異常。

3）凝血酶時(shí)間測(cè)定（TT）

TT 指在血漿中加入「標(biāo)準(zhǔn)化」凝血酶，到出現(xiàn)纖維蛋白絲所需的時(shí)間。

測(cè)定值超過正常對(duì)照值 3 秒以上即為延長(zhǎng)，提示低（無）纖維蛋白原血癥，異常纖維蛋白原血癥及血中纖維蛋白原降解產(chǎn)物增高；血液中含有肝素或者類似肝素的物質(zhì)（如肝素治療中、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等）?？s短無明顯臨床意義。

4）纖維蛋白原（FIB）

纖維蛋白原是在受檢血漿中加入一定量凝血酶，使血漿中的纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，從而計(jì)算纖維蛋白原的含量，通常為 2～4 g/L。

FIB 降低提示 DIC、原發(fā)性纖溶癥、重癥肝炎、肝硬化等，升高提示糖尿病、急性心肌梗死、急性腎小球腎炎、休克、大手術(shù)等。

5）國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比比值（INR）

患者凝血酶原時(shí)間與正常凝血酶原時(shí)間經(jīng)過矯正后的值，可減少不同廠家凝血活酶試劑對(duì)于結(jié)果的影響，因而可用于對(duì)于華法林等抗凝藥物抗凝水平的監(jiān)測(cè)。

6）纖維蛋白原降解產(chǎn)物（FDP）

纖維蛋白原和纖維蛋白被分解后的產(chǎn)物，反應(yīng)纖維蛋白的溶解功能。正常值為 0~5 μg/mL。升高反應(yīng)纖溶系統(tǒng)亢進(jìn)。

7）D-二聚體（D-D）

交聯(lián)的纖維蛋白經(jīng)纖溶酶水解后產(chǎn)生的一種特異性降解產(chǎn)物，可用于輔助深靜脈血栓、肺栓塞及 DIC 的診斷。

常用的抗凝藥物

常用的抗凝藥物都分為口服及注射制劑。口服藥物包括維生素 K 拮抗劑華法林（凝血因子 II、VII、IX、X），Xa 因子抑制劑（利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班）以及 II 因子（凝血酶）抑制劑（達(dá)比加群）。

注射藥物包括 Xa 因子抑制劑（磺達(dá)肝癸鈉），抗凝血酶激活劑（普通肝素，增加抗凝血酶對(duì)于 II、IX、X、XI、XII 因子的抑制作用）以及低分子肝素（II、Xa 因子抑制劑）。

此外，還有凝血酶的直接抑制劑（比伐盧定及阿加曲班）也可起到抗凝的作用。

圖 2. 常用抗凝藥物的作用機(jī)制

01. 華法林

1）機(jī)制：作為維生素 K 拮抗劑，華法林可以抑制凝血因子 II、VII、IX、X 的羧化過程。

2）起效時(shí)間：華法林經(jīng)胃腸道吸收，半衰期為 36～42 小時(shí)，經(jīng)肝臟代謝。口服后 2～7 天出現(xiàn)抗凝作用。

3）劑量：建議 1～3 mg 起始口服，可在 2～4 周達(dá)到目標(biāo)范圍，不建議負(fù)荷量使用。對(duì)于需要快速抗凝的患者，可以疊加使用普通肝素或者低分子肝素 5 天以上。待 INR 達(dá)到目標(biāo)值 2 天以上后，停用肝素。

4）監(jiān)測(cè)指標(biāo)及頻率：住院患者口服華法林 2～3 天后開始每 1～2 天監(jiān)測(cè) INR，至達(dá)到目標(biāo)值后至少 2 天，此后根據(jù)穩(wěn)定性調(diào)整頻率，出院后每 4 周監(jiān)測(cè) 1 次，最長(zhǎng)可以 3 個(gè)月監(jiān)測(cè) 1 次。

5）基因型：需要檢測(cè) VKORC1 及 CYP2C9 基因，GG 及 *1/*1 為快代謝型，AA 及 *2/*2 或 *3/*3 為慢代謝型，劑量相對(duì)減少。

02. 新型口服抗凝藥

1）以下是 3 種 Xa 因子抑制劑及 IIa 因子抑制劑的藥理特點(diǎn)，均通過腎臟清除。除達(dá)比加群外，均不同程度依賴肝臟細(xì)胞色素 P 系統(tǒng)進(jìn)行代謝。

因此，肝腎功能中重度損害的患者，上述藥物慎用或禁用。肌酐清除率小于 15 mL/min 時(shí)，禁用相關(guān)藥物。

表 1. 新型口服抗凝藥的藥理學(xué)特點(diǎn)

來源：參考文獻(xiàn)

2）藥物的相互作用

達(dá)比加群是無活性的前體藥物，在肝臟經(jīng)酯酶水解代謝，與細(xì)胞色素 P 系統(tǒng)無關(guān)。Xa 因子抑制劑均不同程度經(jīng)細(xì)胞色素 P 系統(tǒng)代謝，其中依度沙班影響相對(duì)較小。

表 2. 藥物相互作用對(duì)抗凝藥物濃度的影響

來源：參考文獻(xiàn)

3）藥物的劑量

表 3. 新型口服抗凝藥的常用劑量

來源：參考文獻(xiàn)

03. 低分子肝素

1）劑量：那屈肝素鈣（低分子肝素鈣，速碧林）使用劑量為 0.1 mL/10 kg，治療性用藥為每日 2 次，預(yù)防性用藥為每日 1 次注射。依諾肝素鈉（低分子肝素鈉，克賽）使用劑量為 0.4 mL 日一次或日兩次皮下注射。建議治療不超過 10 天。

2）注意事項(xiàng)：肝素及低分子肝素使用可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)血小板減少癥，普通肝素使用后發(fā)病率更高，通常發(fā)生于應(yīng)用肝素后 5～14 天。表現(xiàn)為血小板計(jì)數(shù)異常減低，可能同時(shí)出現(xiàn)血栓形成，即肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HTT）。

針對(duì)此類患者，應(yīng)暫停肝素類藥物治療，改用比伐盧定、阿加曲班等其他抗凝藥物。

04. 凝血酶抑制劑（阿加曲班）

1）劑量：缺血性腦梗死后 2 日內(nèi) 60 mg/日持續(xù)靜脈滴注，后 5 日 10 mg 日兩次緩慢靜脈輸液。

2）注意事項(xiàng)：阿加曲班主要由肝臟代謝，因此，肝功能異常需減量，僅有腎功能異常無需調(diào)整劑量。

臨床應(yīng)用

抗凝藥物的主要應(yīng)用場(chǎng)景為房顫及換瓣術(shù)后，靜脈系統(tǒng)血栓，如肺靜脈栓塞、靜脈竇血栓等以及部分骨科大手術(shù)后。本文主要探討神經(jīng)系統(tǒng)常見的類型，即房顫、靜脈血栓患者。

01. 房顫

對(duì)于房顫患者，首先應(yīng)該使用 CHADS₂ 或 CHADS2-VASc 量表進(jìn)行評(píng)分：評(píng)分為 0 分的患者，可以使用抗板治療；≥ 2 分的患者，如果沒有明顯禁忌，都應(yīng)該使用抗凝治療。

同時(shí)，可以采用 HAS-BLED 量表對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估：≥ 3 分的患者，出血風(fēng)險(xiǎn)較高。

對(duì)于合并機(jī)械性瓣膜患者，尤其是風(fēng)濕性二尖瓣病合并房顫或植入人工瓣膜的患者優(yōu)先考慮華法林。二尖瓣及植入兩個(gè)瓣膜患者 INR 控制于 2.5～3.5；主動(dòng)脈瓣置換術(shù)患者 INR 控制于 2～3。

對(duì)于非瓣膜性房顫的患者，可考慮換用新型抗凝藥物，不需要監(jiān)測(cè) INR，如服用華法林，INR 控制于 2～3。

02. 靜脈竇血栓

對(duì)于靜脈竇血栓的患者，早期使用肝素或者低分子肝素（按公斤體重調(diào)整劑量：體重 < 50 kg，4000 U，0.4 mL；體重 50～70 kg，6250 U，0.6 mL；體重 > 70 kg，10000 U，0.8 mL，均為皮下注射，2 次/d），常規(guī)使用 2 周。

同期口服華法林，控制 INR 至 2～3。臨床癥狀改善明顯患者，可繼續(xù)口服華法林 3 個(gè)月，病因不明的高凝狀態(tài)患者，可口服 6～12 個(gè)月。復(fù)發(fā)患者可終身服藥。

03. 深靜脈血栓

對(duì)于非腫瘤的下肢靜脈血栓或者肺栓塞患者，建議直接使用新型口服抗凝藥，或使用低分子肝素合并華法林，在 INR 達(dá)標(biāo)后 24 小時(shí)，停用低分子肝素。腫瘤源性患者首選低分子肝素抗凝，也可以使用華法林或新型口服抗凝藥。

服用時(shí)間上，不伴有腫瘤、繼發(fā)于手術(shù)或者一過性危險(xiǎn)因素的下肢深靜脈血栓或者肺栓塞患者，建議抗凝 3 個(gè)月。無明顯誘因或伴有腫瘤的患者，建議抗凝 3 個(gè)月后，進(jìn)一步進(jìn)行評(píng)估是否需要延長(zhǎng)抗凝時(shí)間。

抗凝出血后處理

01. 新型抗凝藥

對(duì)于新型抗凝藥，口服時(shí)不需要常規(guī)檢測(cè)凝血指標(biāo)。目前，PT 延長(zhǎng)可以定性反應(yīng)存在 Xa 因子抑制劑，APTT 延長(zhǎng)可以定性反應(yīng)存在達(dá)比加群，但是尚不能用于定量監(jiān)測(cè)。

一般情況下，停藥 12～24 小時(shí)候凝血功能恢復(fù)正常，對(duì)于腎功能重度損害或者危及生命的患者可以輸注凝血酶原復(fù)合物濃縮物等。服用達(dá)比加群的患者，可以考慮血液透析治療。

圖 3. 新型抗凝藥出血并發(fā)癥處理

注：NOAC = 新型口服抗凝藥；PCC = 凝血酶原復(fù)合物濃縮物；aPCC = 活化的 PCC；rFⅦa = 活化的基因重組 Ⅶ 因子

圖源：參考文獻(xiàn)

02. 華法林

表 4. INR 異常升高或出血的處理

來源：參考文獻(xiàn)

03. 肝素

肝素過量的患者，可以靜注或者靜點(diǎn)硫酸魚精蛋白。

換藥及停藥

01. 換藥

注意：由于新型抗凝藥可能對(duì)于 INR 值有一定影響，因此，尤其是華法林替換新型抗凝藥時(shí)，建議在下一次藥物服用前取血測(cè)量 INR。

1）華法林替換新型抗凝藥：

由于華法林需要等待 5～10 天，才能得到目標(biāo)范圍，因此推薦將華法林與新型抗凝藥疊用一段時(shí)間至 INR 達(dá)到目標(biāo)范圍。停用新型抗凝藥后 24 小時(shí)再次測(cè)量 INR，以保證達(dá)到目標(biāo)范圍。

2）新型抗凝藥替換華法林：

INR 小于 2.0 時(shí)，可以直接換用新型抗凝藥；INR 2.0～2.5 時(shí)，第二天開始；INR ＞ 2.5 時(shí)，建議考慮華法林的半衰期（36～42 小時(shí)）待 INR 降至 2.5 以下，再行換藥。

3）肝素及低分子肝素與新型抗凝藥：

停用新型口服抗凝藥后，下一次計(jì)劃使用時(shí)可開始肝素治療。停用肝素后可以直接開始新型抗凝藥口服。

4）新型抗凝藥不同種類間的替換：

計(jì)劃服用下一次藥物時(shí)，可直接開始其他種類藥物。

5）抗板藥與新型抗凝藥：

停用抗板藥物后，可以直接開始使用抗凝藥物。

02. 停藥

1）手術(shù)治療，一般術(shù)前 5 天停用華法林，根據(jù)血栓風(fēng)險(xiǎn)選擇是否使用橋接治療。

① 血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)較低的患者，可以不采用橋接治療；

② 中度血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)患者，術(shù)前使用低劑量普通肝素或者預(yù)防劑量的低分子肝素皮下注射，術(shù)后開始低劑量肝素與華法林重疊；

③ 高度血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)患者，INR 下降時(shí)（約術(shù)前 2 日），開始全劑量普通肝素或者低分子肝素治療，術(shù)前持續(xù)靜脈應(yīng)用普通肝素至術(shù)前 6 小時(shí)停藥，或皮下注射普通肝素或低分子肝素，術(shù)前 24 小時(shí)停用。

2）妊娠，華法林有較強(qiáng)的致畸作用。因此，妊娠前 3 個(gè)月華法林相對(duì)禁忌，如經(jīng)濟(jì)條件許可，可考慮換為低分子肝素治療。

03. 漏服或者過量

1）華法林漏服或者過量后，立即檢測(cè) INR 值，根據(jù)結(jié)果回報(bào)調(diào)整口服劑量。對(duì)于新型抗凝藥，漏服 1 次，下次服藥正常服用。

2）對(duì)于新型抗凝藥，原計(jì)劃日一次的患者，漏服后 12 h 內(nèi)可補(bǔ)充漏服的劑量，如果已超過 12 h，無需補(bǔ)服，按原計(jì)劃服下一次藥。原計(jì)劃日兩次的患者，漏服后 6 h 內(nèi)可補(bǔ)充漏服的劑量。如果已超過 6 h，無需補(bǔ)服，按原計(jì)劃服下一次藥。

3）如果 1 次誤服雙倍劑量，停服 1 次即可，如果超服劑量很大或不確定，必要時(shí)應(yīng)住院，按藥物過量和中毒處理，密切觀察和處理藥物可能導(dǎo)致的出血并發(fā)癥。

策劃 | 時(shí)間膠囊

投稿 | zhangjing3@dxy.cn

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