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1. COVID-19與IL-6 COVID-19是由嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）引起的病毒感染，在15%的情況下會(huì)導(dǎo)致急性呼吸窘迫綜合癥（ARDS）。COVID-19死亡率約為3.4-5.5%之間，顯著高于流感病毒引起的季節(jié)性流感（死亡率約為1%），低于嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥（SARS）（15%）和中東呼吸系統(tǒng)綜合癥（34%），但COVID-19的傳播率遠(yuǎn)高于中東呼吸綜合癥或SARS。 白細(xì)胞介素-6（IL-6）水平升高被認(rèn)為是預(yù)測(cè)疾病不良病程和需要有創(chuàng)供氧的相關(guān)參數(shù)。IL-6是一種多功能細(xì)胞因子。IL-6通過多種免疫刺激機(jī)制調(diào)節(jié)宿主防御，控制單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞分化，增加B細(xì)胞產(chǎn)生IgG，抑制Th1極化促進(jìn)Th2反應(yīng)。多項(xiàng)研究顯示血清中IL-6水平與即將發(fā)生的呼吸衰竭密切相關(guān)。研究表明，IL-6水平中度升高，高于80pg/mL時(shí)足以確定COVID-19感染患者為呼吸衰竭高危患者。IL-6的連續(xù)測(cè)量可預(yù)測(cè)SARS-CoV-2感染患者即將發(fā)生的呼吸衰竭或無癥狀疾病。 2. IL-6在病毒性肺部感染中的作用 IL-6是發(fā)生感染時(shí)，關(guān)鍵的促炎因子之一。IL-6通過刺激CD8+T細(xì)胞和B細(xì)胞，促進(jìn)適應(yīng)性免疫的高度特異性反應(yīng)。IL-6促進(jìn)吞噬性嗜中性粒細(xì)胞存活，并通過細(xì)胞外基質(zhì)失調(diào)引起組織損傷。IL-6也是一種熱原細(xì)胞因子，有助于調(diào)節(jié)體溫，可有效進(jìn)行抗病毒應(yīng)答。（Fig.2）
Fig.2 IL-6 在呼吸道病毒感染中的作用 3. IL-6與細(xì)胞因子風(fēng)暴 細(xì)胞因子風(fēng)暴是由免疫系統(tǒng)廣泛激活而引起的一種情況，可導(dǎo)致多器官衰竭。在下呼吸道SARS-CoV-2主要感染2型肺泡上皮細(xì)胞。在肺上皮層復(fù)制和脫離后，病毒進(jìn)入底層組織，被巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和中性粒細(xì)胞捕獲后，感染其他細(xì)胞，造成病毒進(jìn)一步擴(kuò)散。病毒的復(fù)制造成器官進(jìn)一步損傷以及炎癥介質(zhì)不受控制的過度表達(dá)。同時(shí)血管滲透性增加，浸潤(rùn)效應(yīng)細(xì)胞，產(chǎn)生額外炎癥因子，加劇細(xì)胞因子過量產(chǎn)生。在炎癥因子持續(xù)作用下，炎性滲出物和紅細(xì)胞進(jìn)入肺泡數(shù)量增加，導(dǎo)致肺損傷和呼吸衰竭綜合癥。 重癥COVID-19誘導(dǎo)的肺炎以免疫系統(tǒng)過度激活和IL-6過量產(chǎn)生為特征。致病性IL-6主要來源為髓系細(xì)胞，其數(shù)量在COVID-19患者的PBMC和BALF中顯著增加。細(xì)胞因子風(fēng)暴的另一個(gè)特征是鐵穩(wěn)態(tài)的改變和高鐵血癥，鐵蛋白的升高，提示可能存在溶血癥。（Fig.3）
Fig.3 COVID-19 中的細(xì)胞因子釋放綜合癥 4. ACE2 血管緊張素-腎素系統(tǒng)由兩條通路組成，一條為ACE2-血管緊張素II-血管緊張素1受體軸，激活血管收縮和炎癥反應(yīng)；另一條為ACE2-血管緊張素1-7-Mas受體軸，支持血管舒張和抑制炎癥，都在動(dòng)態(tài)平衡下發(fā)揮作用。腎素血管緊張素系統(tǒng)活性的變化與高血壓和炎癥性肺病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，尤其是病毒感染引起的急性肺損傷。SARS-CoV-2使用 ACE2 作為進(jìn)入位點(diǎn)，因此降低了ACE2的可用性，促進(jìn)了ACE2-血管緊張素II-血管緊張素1受體軸和ACE2-血管緊張素1-7-Mas受體軸之間的失衡。血管緊張素 II 通過 NF-kB 轉(zhuǎn)錄因子的多效性激活以劑量依賴性方式顯著增加 IL-6 的表達(dá)。 IL-6 促進(jìn)血管緊張素 1 受體表達(dá)，使血管壁對(duì)血管緊張素 II 依賴性信號(hào)機(jī)制敏感。（Fig.4）
Fig.4 ACE2 下調(diào)可能以血管緊張素 II 依賴性方式驅(qū)動(dòng) IL-6 的產(chǎn)生 5. 細(xì)胞因子風(fēng)暴 在冠狀病毒感染過程中，炎性因子具有雙重作用：一方面有效刺激免疫反應(yīng)的激活，使機(jī)體積極對(duì)抗外來入侵的病毒；另一方面，它們會(huì)介導(dǎo)放大全身炎癥的發(fā)展，導(dǎo)致免疫功能反應(yīng)失調(diào)，引起細(xì)胞因子風(fēng)暴，最終導(dǎo)致急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）。 IL-6 是一種調(diào)節(jié)體液和細(xì)胞反應(yīng)的多功能細(xì)胞因子，在感染和退行性疾?。▌?dòng)脈粥樣硬化、癌癥）的炎癥和組織損傷中發(fā)揮關(guān)鍵作用。IL-6通過與受體復(fù)合物IL-6Rb（也稱為 gp130）相互作用，將IL-6效應(yīng)傳導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)。然而，IL-6介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)可能驅(qū)動(dòng)感染造成不良影響。 COVID-19感染伴隨著侵襲性炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生的細(xì)胞因子風(fēng)暴釋放大量促炎細(xì)胞因子。宿主對(duì)SARS-CoV-2病毒的免疫反應(yīng)過度活躍，導(dǎo)致過度的炎癥反應(yīng)。細(xì)胞因子風(fēng)暴與肺損傷、多器官衰竭和嚴(yán)重COVID-19的不良預(yù)后反應(yīng)直接相關(guān)。 免疫系統(tǒng)具有能夠應(yīng)答各種病原體的精密機(jī)制。正常的抗病毒免疫反應(yīng)需要激活免疫系統(tǒng)的炎癥通路。在針對(duì)病毒感染的先天免疫反應(yīng)期間，模式識(shí)別受體（PRR）識(shí)別入侵病毒所特有的不同分子結(jié)構(gòu)。這些分子結(jié)構(gòu)被稱為病原體相關(guān)分子模式（PAMP）。PAMPs與PRRs結(jié)合觸發(fā)了針對(duì)入侵病毒的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致幾種信號(hào)通路和隨后轉(zhuǎn)錄因子的激活。 6. IL-6及其受體復(fù)合物的結(jié)構(gòu) IL-6是一種單鏈磷酸化糖蛋白，主要由四個(gè)螺旋束（A-D組成）。螺旋A和B沿一個(gè)方向延伸，而C和D沿反方向延伸。IL-6通過表面Ⅰ型受體復(fù)合物傳遞其信號(hào)，該復(fù)合物由IL-6受體（IL-6R）的配體結(jié)合糖蛋白和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)成分gp130組成。 7. IL-6的生理作用 IL-6刺激誘導(dǎo)急性期反應(yīng)的產(chǎn)生，刺激各種免疫球蛋白的合成和分泌，并誘導(dǎo)胸腺和外周T細(xì)胞的增殖。IL-6與IL-1結(jié)合，導(dǎo)致T細(xì)胞分化為溶細(xì)胞性T細(xì)胞，進(jìn)一步激活自然殺傷細(xì)胞。殺傷細(xì)胞參與導(dǎo)致炎癥或免疫系統(tǒng)變化的相關(guān)疾病致病機(jī)制。 8. IL-6對(duì)炎癥和免疫力的生物學(xué)作用 炎癥初期局部病灶合成IL-6后，通過血流進(jìn)入肝臟，迅速誘導(dǎo)急性期蛋白，如C反應(yīng)蛋白（CRP）、血清淀粉樣蛋白A（SAA）、纖維蛋白原、觸珠蛋白和α1-抗胰凝乳蛋白酶。另一方面，IL-6減少纖連蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白的產(chǎn)生。IL-6還通過控制轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白參與血清鐵和鋅的調(diào)節(jié)。當(dāng)IL-6達(dá)到骨髓時(shí)，它會(huì)促進(jìn)巨核細(xì)胞成熟，導(dǎo)致血小板釋放。
SARS-CoV-2上調(diào)血漿IL-6、TNF-α和PAI-1水平。經(jīng)呼吸道感染SARS-CoV-2肺部的重癥和危重癥COVID-19患者血清中IL-6、PAI-1和TNF-α水平顯著升高。 9. IL-6增加PAI-1的表達(dá) COVID-19患者的嚴(yán)重凝血障礙與死亡風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)，低纖維蛋白溶解是血液粘度增加的主要原因，并且與PAI-1水平升高有關(guān)。 IL-6的受體/配位體 IL-6有兩種形式的IL-6受體（IL-6Rs），分別為可溶性的sIL-6R和膜結(jié)合的mIL-6R。IL-6相關(guān)的信號(hào)通路有反式信號(hào)通路和順式信號(hào)通路。在順式信號(hào)傳導(dǎo)中，IL-6與mIL-6R結(jié)合形成復(fù)合物，該復(fù)合物進(jìn)一步與跨膜蛋白糖蛋白130（gp-130）結(jié)合完成信號(hào)傳導(dǎo)，即發(fā)揮促炎作用。在反式信號(hào)傳導(dǎo)中，IL-6與sIL-6R相互作用，復(fù)合物進(jìn)一步與gp-130結(jié)合。最終復(fù)雜的相互作用通過JAK激酶、信號(hào)換能器及轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)傳導(dǎo)信號(hào)。在細(xì)胞質(zhì)中，gp-130結(jié)合的JAK激酶參與STAT3的磷酸化，磷酸化的STAT3傳至細(xì)胞核中發(fā)揮轉(zhuǎn)錄激活因子的功能。活化的STAT3促進(jìn)靶基因的轉(zhuǎn)錄，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和缺氧誘導(dǎo)因子（HIF?1α）。VEGF是一種具有促血管生成活性的炎性調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，HIF-1α是嚴(yán)重或急性缺氧的關(guān)鍵介質(zhì)。（Fig.1 ab）
Fig.1白介素- 6受體/配體相互作用 |
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