導語：2020年06月05日，來自美國國家癌癥研究所的Mark Roschewski等在Science Immunology上發(fā)表了題為“Oncometabolites suppress DNA repair by disrupting local chromatin signalling”的研究文章，該研究通過臨床實驗揭示了BTK抑制劑acalabrutinib可以緩解新冠肺炎重度患者體內巨噬細胞介導的過度炎癥反應，從而改善患者狀況。Acalabrutinib治療后，額外供氧組有8/11 (72.7%)的患者恢復室內空氣呼吸；機械通氣組有4/8 (50%)的患者拔管，2/8 (25%)的患者恢復室內空氣呼吸。體外實驗也表明來自重度COVID-19患者血液單核細胞中BTK活性顯著提高。因此，該研究提示通過BTK抑制劑acalabrutinib靶向COVID-19患者的過度炎癥反應可能是一種治療策略，且推動了國際隨機對照臨床試驗進行驗證。

背景：

COVID-19是一種全新的由單鏈RNA病毒SARS-CoV-2導致的大流行性疾病。臨床表現(xiàn)異質性較大：有的表現(xiàn)為輕微的呼吸性疾??；有的表現(xiàn)為急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），死亡率高。COVID-19患者被報道能夠表現(xiàn)出雙階段性：先改善；隨后惡化（遲發(fā)性、增強性免疫激活）。

病毒誘導的過度炎癥反應被認為是ARDS的主要致病機理，該過程主要有肺部巨噬細胞、樹突狀細胞和/或中性粒細胞參與。在COVID-19患者中，也確實出現(xiàn)了高水平的炎癥因子和趨化因子（IL-1β, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IP-10, MCP-1, and MIP-1α），ICU中的COVID-19患者甚至有更高水平的這些因子。COVID-19患者的這一過度炎癥反應的臨床特征與巨噬細胞激活綜合癥類似，提示靶向固有免疫系統(tǒng)可能是一種有效的COVID-19治療策略。

BTK對固有免疫很重要，BTK缺陷小鼠無法控制曲霉菌感染，而曲霉菌通常由單核/巨噬細胞和中性粒細胞清除。這提示抑制BTK可以調節(jié)巨噬細胞導致的炎癥反應。此外，BTK對于炎癥小體NLRP3的激活也很重要，進而導致IL-1b的成熟和分泌。而且，在小鼠流感模型中，BTK的抑制能夠降低炎癥介導因子的下調，并恢復小鼠的致死性急性肺損傷。這更進一步提示抑制BTK能夠緩和病毒誘導的過渡炎癥反應造成的肺損傷。

關鍵科學問題：

1.  BTK依賴的巨噬細胞信號失調在SARS-CoV-2感染致病過程中是否很重要？

2. 高度特異性的BTK抑制劑acalabrutinib是否能用于COVID-19的治療？
   

結果：

Fig.1 COVID-19重癥患者中BTK依賴的過度炎癥反應模型。

Fig.2 Acalabrutinib治療的插管患者的臨床特征及炎癥marker的變化。

Fig.3 Acalabrutinib治療的機械通氣患者的臨床特征及炎癥marker的變化。

Fig.4 肺功能及Acalabrutinib治療后的炎癥反應間的相關性。

Fig.5 COVID-19患者中BTK的激活及IL-6的產(chǎn)生。

討論：

• 該研究中臨床試驗的患者數(shù)量有限，且缺乏對照組，因而可能導致Acalabrutinib的有效性及安全性評估不準確。

• BTK抑制劑調節(jié)COVID-19免疫病理的機制需要更全面的研究，包括使用臨床前的模型，以及患者治療前和治療過程中更加詳盡的免疫特征數(shù)據(jù)。

• 最優(yōu)的BTK抑制劑？

• BTK也對中性粒細胞、巨核細胞和血小板有信號調控作用，它們對COVID-19的免疫病理也可能有貢獻，所以，使用BTK抑制劑時也需要對它們進行檢測。

• 感染時，固有免疫記憶的存在對炎癥反應有增強效果，因此，SARS-CoV-2感染時是否會惡化COVID-19患者的合并癥，以及BTK抑制劑能否預防這一效果仍有待探究。
  

通訊作者：

• Wyndham Wilson

Wyndham Wilson, M.D., Ph.D.

Senior Investigator，Lymphoid Malignancies Branch, National Cancer Institute, Bethesda。

主要經(jīng)歷：

1975：B.A. and M.S. in biology，Stanford University；

1981：Ph.D. in neurobiology and M.D.，Stanford；

1984：residency training，internal medicine at Stanford；

1984 to 1987：clinical associate in the Medicine Branch, NCI；

1988 to 1995：special assistant to the director, Division of Cancer Treatment, NCI；

1995：former Medicine Branch，senior oncologist.

主要研究：

• Clinical Treatment Strategies and Biology of Lymphomas

1. strategies to reverse drug resistance; 

2. schedule dependence of cytotoxic agents and dose intensity;

3. development of novel agents, with a focus on T cell toxins; 

4. identification of clinical mechanisms of drug resistance.