心肌收縮力調(diào)節(jié)的發(fā)展歷史、

應(yīng)用現(xiàn)狀和未來展望

Cardiac contractility modulation: development history, current status and future perspective

郭濤

作者單位：650102 昆明，云南省阜外心血管病醫(yī)院心律失常中心

通信作者：郭濤，電子信箱：guotao20@hotmail.com

慢性心力衰竭(簡稱'心衰' )死亡率高、治療棘手，是多種心臟病難以避免的終末階段和醫(yī)學界尚未攻克的最后堡壘，給患者、家庭、社會帶來沉重負擔。近年引入國內(nèi)的心肌收縮力調(diào)節(jié)器(cardiac contractility modulation，CCM)作為糾治慢性收縮性心衰的新型植入性電治療裝置，因可增強心室肌收縮力、改善患者癥狀體征和心功能指標甚至遠期預后，已迅速成為心血管領(lǐng)域倍受關(guān)注的熱點。本文簡述CCM的發(fā)展歷史、應(yīng)用現(xiàn)狀和未來展望，以期為應(yīng)用和研究CCM的讀者提供參考。

1999年P(guān)rutchi、Sabbah等研究發(fā)現(xiàn)，在心室肌絕對不應(yīng)期施加正負雙向方波電刺激可增加心肌收縮力，且不會誘發(fā)動作電位，這種干預方法被命名為'心肌收縮力調(diào)節(jié)' ^[1-3]。此后大量基礎(chǔ)實驗證實，CCM可改善心衰動物模型的血流動力學參數(shù)，顯效機制主要是延長動作電位平臺期增加鈣離子內(nèi)流，后者激活肌鈣蛋白進而增強心肌收縮力，逆轉(zhuǎn)收縮蛋白調(diào)控基因、壓力反應(yīng)相關(guān)基因和肌漿網(wǎng)蛋白的異常表達，改善心衰患者的心室重構(gòu)和心肌收縮功能。2001年美國脈沖動力公司基于上述理論研發(fā)的第一代CCM產(chǎn)品(Optimizer I)獲得San Raffaele醫(yī)院倫理委員會批準，于同年4月完成全球首例CCM植入。隨后Pappone等率先開展了CCM治療慢性心衰可行性的臨床研究，CCM的有效性和安全性陸續(xù)被FIX-HF系列臨床研究所驗證。隨著制造工藝和程序算法不斷改進，性能不斷提升的CCM迭代產(chǎn)品獲歐洲CE認證和美國FDA批準上市(圖1)。截至目前，全球接受CCM治療的患者已超過7 000例。2014年12月，我國首例CCM植入由中國醫(yī)學科學院阜外心血管病醫(yī)院完成。自2021年第五代CCM產(chǎn)品(Optimizer Smart)獲國家藥品監(jiān)督管理局批準上市以來，我國CCM植入量已突破200例。

圖1 美國脈沖動力公司CCM迭代產(chǎn)品

2.1 CCM的系統(tǒng)組成

CCM系統(tǒng)包括刺激發(fā)生器、刺激導線和體外程控儀^[4]，兩條植入右室間隔的電極實時監(jiān)測患者的心室電活動，按程控模式以特定強度和時段向心肌發(fā)放直流電刺激，增強心肌收縮力(圖2)。

圖2 CCM的系統(tǒng)組成及信號發(fā)放

高能量高密度固體可無線充電的鋰電池、超大規(guī)模微功耗集成電路、電極連接插孔和全密封鈦合金外殼組成CCM刺激器，是CCM系統(tǒng)的核心部件。外殼材質(zhì)的組織相容性好，不被組織液腐蝕、有足夠物理強度。鋰電池具有能量密度高、自放電小和不產(chǎn)生氣體等優(yōu)點，內(nèi)置線圈與體外充電手柄內(nèi)線圈偶聯(lián)可反復無線充電，為CCM補充能源。CCM刺激器具有感知心電活動、自動計時、程序電刺激、抗干擾、事件存儲、故障報警、參數(shù)分析、數(shù)據(jù)無線傳輸和遙控遙測等多項功能，使用專用磁鐵或程控儀隨時可從體外關(guān)閉CCM。

雙極主動固定心室刺激導線滿足刺激和感知雙重需求，氮化鈦或氧化銥涂層和電極頂端緩慢釋放的甾體激素有利于減輕局部心肌纖維化、降低極化效應(yīng)，確保起搏閾值低而穩(wěn)定、獲取清晰的腔內(nèi)心電圖(EGM)。螺旋電極表面積>3.6 mm²，導線長度60 cm，導線外徑≤8F，雙極輸出，極間距8 mm，IS-1國際標準插頭，導線發(fā)送電刺激的阻抗≤1 kΩ，多款已上市普通心室起搏導線均滿足上述性能。必要時CCM系統(tǒng)的刺激導線改接普通起搏器即能用于抗心動過緩起搏。

Optimizer Smart系列CCM專用程控儀可實現(xiàn)體外無線程控、遙測CCM工作參數(shù)、訪問CCM運行事件且自動分析故障，優(yōu)化CCM的刺激模式、刺激頻率、脈沖電壓、感知靈敏度、感知窗口、刺激發(fā)放延遲時間和刺激發(fā)放時段等重要參數(shù)，還可讀取電極阻抗等。

體外無線充電系統(tǒng)由交流適配器、連接線、體外充電器和充電手柄組成。向CCM充電前先要對體外充電器充電，將連接充電器的充電手柄貼近患者胸壁埋藏的CCM刺激器并保持穩(wěn)定狀態(tài)，長按充電器啟動開關(guān)后，充電器顯示與CCM無線通信的信號質(zhì)量、充電器電量和CCM電量，信號質(zhì)量滿意則借助交變磁場傳輸電能對CCM實施充電，信號質(zhì)量不滿意則自動斷開，充電完成也會自動斷開。開機和關(guān)機還有報警音提示。如每天工作7 h、一周工作7 d只消耗CCM儲存電量的10%，只需1 h就可將CCM的內(nèi)部電池充滿。患者或家屬接受簡單培訓后可在醫(yī)院外自行完成CCM充電。

2.2 CCM的功能

兩條右心室電極均能感知心電活動，因心室激動在近/遠場電極處出現(xiàn)的時間存在差異，近場電極感知到心電活動后，CCM自動開啟約30 ms的遠場電極感知警戒窗口，窗口期內(nèi)遠場電極也感知到波形滿意的1次心電活動，CCM才自動判為發(fā)生1次正常的心室除極，自動延遲約30 ms輸出單部位和(或)雙部位電刺激并開啟約250 ms的絕對不應(yīng)期，然后CCM自動進入新的感知周期。

CCM可選單/雙部位電刺激，刺激信號由兩正兩負脈寬各5 ms、共歷時20 ms的4個直流方波電脈沖組成，刺激強度在4~7.5 V間可調(diào)，每個治療時段1 h，相鄰兩個治療時段的間隔可調(diào)。為減輕患者不適、節(jié)省耗電，CCM治療通常安排在白天，比如每天早上8點開始發(fā)放刺激1 h，然后暫停刺激1 h，重復這個過程7輪后晚上9點進入夜間休息，完成全天治療。刺激強度和治療時段數(shù)均可程控優(yōu)化。

CCM借助兩個感知系統(tǒng)實現(xiàn)'雙認證' ，如果CCM不能排除感知到的心電活動是室性期前收縮/室性心動過速/心室顫動/P波/T波或噪音干擾，CCM將放棄本次電刺激從而避免誤刺激的不良后果，確?；颊甙踩？倳r長20 ms的雙相直流方波電刺激只在感知到規(guī)律出現(xiàn)的QRS波后30 ms左右、心室肌絕對不應(yīng)期內(nèi)發(fā)放，不干擾患者自身心律和心率。體內(nèi)CCM無線充電的方法易學易用，發(fā)生誤操作也不對患者構(gòu)成危險，符合國際非電離輻射防護委員會關(guān)于磁場暴露的安全標準。全球7 000多例已植入CCM的患者尚未見相關(guān)嚴重不良事件報道，這在心內(nèi)植入式電治療裝置應(yīng)用中實屬罕見，可見CCM安全性極高。CCM不屬于生命支持設(shè)備，停止工作不危害患者僅只不再受益。CCM預置判別程序阻止人為設(shè)定不恰當參數(shù)，所有工作參數(shù)互相兼容時，程控儀向CCM發(fā)送的指令才有效。緊急情況下隨訪醫(yī)生發(fā)現(xiàn)異常借助專用磁鐵或程控儀可一鍵關(guān)閉CCM。Goliasch和Burkhoff報道的動物實驗和臨床試驗均表明，CCM增強心肌收縮力但不增加心肌耗氧量和心臟負擔，即便療效不理想，CCM也不太可能加重心衰。

2.3 CCM的臨床研究

分析近7 000例心衰患者CCM植入前后的臨床數(shù)據(jù)，目前已有20多項臨床注冊試驗的結(jié)果表明，CCM在射血分數(shù)降低的心衰患者中效果優(yōu)于單純優(yōu)化藥物治療(optimal medical treatment，OMT)^[5-7]。

2004年FIX-HF-3^[8]是首個研究CCM長期療效的臨床試驗，共納入歐洲多中心23例植入CCM的心衰患者，結(jié)果顯示非盲法觀察CCM術(shù)后8周患者的生活質(zhì)量、左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)、NYHA心功能分級和6 min步行距離均較術(shù)前顯著改善。在此基礎(chǔ)上，隨機、雙盲、前瞻性的FIX-HF-4臨床試驗^[9]應(yīng)運而生，共納入歐洲15個中心164例CCM患者，納入標準為NYHA心功能Ⅱ~Ⅲ級，LVEF低于35%，且不符合心臟再同步治療(cardiac resynchronization therapy，CRT)植入指征，單純OMT的患者與OMT+CCM的患者比較。隨機將80例患者納入第1組(CCM先開啟3個月，然后關(guān)閉3個月)，84例納入第2組(CCM先停止3個月，然后開啟3個月)。主要終點為峰值攝氧量變化，次要終點為NYHA分級、明尼蘇達心衰生活質(zhì)量評分和6 min步行距離。雙盲設(shè)計排除安慰劑效應(yīng)后，CCM治療組的NYHA分級、峰值攝氧量、明尼蘇達心衰生活質(zhì)量評分和6 min步行距離改善程度均優(yōu)于對照組。兩組的安全性終點無統(tǒng)計學差異，因此，CCM治療不增加不良事件發(fā)生率。此后的FIX-HF-5^[10]是迄今最大規(guī)模的CCM臨床試驗，共納入428例患者，隨機分為OMT組(213例)和CCM組(215例)。經(jīng)1年隨訪，OMT組和CCM組的主要療效終點無氧代謝閾值并無差異(均降低0.14 ml·kg^-1·min^-1)；但CCM組的峰值攝氧量、明尼蘇達心衰生活質(zhì)量評分和NYHA分級等次要終點顯著改善。對150例LVEF>25%的患者行亞組分析，CCM組較OMT組的無氧代謝閾值、峰值攝氧量、NYHA分級、LVEF和6 min步行距離均有改善。該研究提示，CCM對已接受OMT仍有癥狀、射血分數(shù)中等程度降低的患者效果可能更明顯。

迄今為止，尚無以死亡率為主要終點的CCM前瞻性隨機對照試驗，只有以死亡率為主要終點的觀察性研究。Schau等^[11]回顧性評估54例植入CCM的患者，該隊列中患者均為中至重度心衰，伴NYHA心功能Ⅲ或Ⅳ級，平均LVEF 23%±6%，隨訪3年，共有24例患者死亡(18.4%/年)。全因死亡率與西雅圖心衰模型預測的預后水平相似。另外幾項前瞻性注冊研究主要通過心衰預測模型評估CCM對住院率和死亡率的影響。Kuschyk等^[12]分析51個中心503例CCM患者，結(jié)果顯示無論竇性心律或房顫心律，CCM均可降低心衰再住院率，與MAGGIC(Meta-analysis Global Group in Chronic Heart Failure)心衰模型預測的死亡率比較，CCM明顯降低LVEF 26%~34%和LVEF≥35%亞組的3年死亡率。作為FIX-HF-5C研究的延續(xù)，Wiegn等^[13]報道LVEF 25%~45%的心衰患者接受CCM治療后心衰再住院率降低約75%，與西雅圖心衰模型預測的死亡率比較，CCM明顯降低LVEF 35%~45%亞組的3年死亡率。因以上研究的對照組設(shè)置基于預測模型，CCM是否改善長期硬終點還需多中心、隨機、對照、盲法設(shè)計的研究加以證實。

2.4 本中心CCM的應(yīng)用

2022年1月至2023年1月，云南省阜外心血管病醫(yī)院共為14例患者植入CCM，均為男性擴張型心肌病心衰患者，年齡最大72歲、最小33歲、平均53歲，心衰病程最短1年、最長16年、平均3年，術(shù)前左心室舒張末徑最小62 mm、最大82 mm、平均72 mm，LVEF最小15%、最大28%、平均22.7%，隨訪最長12個月、最短半個月、平均8個月。手術(shù)成功率100%，術(shù)后所有患者的心衰癥狀體征和血漿B型利鈉肽水平不同程度改善，左心室舒張末徑平均值減少2 mm，LVEF平均值升至33.0%，對強心、利尿針劑的依賴程度明顯降低，心衰再住院頻次和天數(shù)明顯減少。在此過程中，我們發(fā)現(xiàn)4個值得探討的現(xiàn)象：(1)左心室舒張末徑甚至LVEF僅輕微改善，但癥狀體征和對靜脈應(yīng)用強心利尿劑的依賴則顯著改善；(2)CCM的抗心衰療效與療程呈非直線相關(guān)；(3)在確保參數(shù)滿意的前提下，適當增加右室間隔面近/遠場刺激電極的空間距離，可增加CCM的療效；(4)術(shù)前LVEF小于25%或符合CRT指征的患者也能從CCM療法中獲益。

3.1 獲益人群選擇

美國FDA目前批準CCM用于LVEF 25%~45%、OMT仍癥狀明顯、QRS波不增寬的慢性心衰患者。然而，CCM療法的應(yīng)答率及臨床獲益預測方法需進一步探索，如心肌纖維化程度(尤其是室間隔纖維化程度)、患者對鈣離子增敏劑(左西孟旦)的反應(yīng)性、QRS波寬度、LVEF測值和心衰患者背景疾病對CCM應(yīng)答率的影響等，都可能是CCM植入前篩選適宜人群的重要考量因素。CCM在急性心衰、射血分數(shù)輕度降低或保留的心衰患者中的應(yīng)用尚處研究階段。針對不同類型心律失常(如心房顫動、頻發(fā)室性期前收縮、心臟阻滯)患者，CCM的療效會否減損，如何通過參數(shù)優(yōu)化加以補救，都是臨床尚待深入探討的重要課題。相信未來CCM的適應(yīng)證將不斷更新、完善和擴展。

3.2 多種治療功能兼容

為全面改善心衰患者預后，第六代CCM(超小型)和兼具植入型心律轉(zhuǎn)復除顫器(implantable cardioverter defibrillator，ICD)/抗心動過緩起搏功能的第七代CCM已進入上市前臨床研究階段，預期可降低患者的猝死風險，糾治緩慢性心律失常改善心功能，降低同時植入ICD和CCM兩大系統(tǒng)引發(fā)的并發(fā)癥發(fā)生率，拓寬CCM的應(yīng)用人群，提高患者對藥物治療的耐受性和安全性進而改進抗心衰療效。研發(fā)CCM與CRT雙功能心內(nèi)電治療裝置也存在理論上的可行性和廣闊的臨床應(yīng)用前景。伴隨電源、材料和計算機技術(shù)的飛速發(fā)展，兼有收縮力調(diào)節(jié)、心內(nèi)除顫、心室再同步化治療、抗心動過緩起搏、可體外充電、可遠程隨訪監(jiān)測、可性能自動優(yōu)化、小/輕/薄的新型植入式抗心衰裝置將盡可能針對不同患者的發(fā)病機制和治療需求，實現(xiàn)獲益最大化。

總之，救治常見高危、機制復雜的心衰任重道遠，現(xiàn)有療法尚難延長患者的生存期和改善生命質(zhì)量，CCM可顯著改善心衰患者的臨床轉(zhuǎn)歸，有望成為抗心衰傳統(tǒng)療法重要的替代或補充。