2022年和2023兩年間，新藥批準、新適應證和藥物移除繼續(xù)為血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者增加了新的治療選擇，盡管血液系統(tǒng)惡性腫瘤的擴大適應證和新批準非常令人興奮，但血液系統(tǒng)腫瘤仍有許多未滿足的需求。目前臨床上仍對新療法有巨大需求，我們期待2023年看到更多令人期待的新療法。本文中我們將回顧針對血液系統(tǒng)惡性腫瘤重點藥物的最新批準，幫助大家更好的了解與掌握新興療法在血液系統(tǒng)腫瘤中的臨床效果與使用準則。

1.1  天冬酰胺酶途徑

天冬酰胺對細胞存活過程非常關鍵，而天冬酰胺酶是急性淋巴細胞白血病(ALL)和淋巴母細胞淋巴瘤(LBL)多藥治療方案的核心組成部分天冬酰胺酶將血清天冬酰胺酶轉(zhuǎn)化為天冬氨酸和氨，這反過來又阻止白血病細胞獲得天冬酰胺。沒有天冬酰胺，白血病細胞就不能合成RNA或蛋白質(zhì)，也就不能增殖和存活。因此，維持門冬酰胺酶活性的時間是ALL和LBL治療的關鍵。自1978年首次引入門冬酰胺酶以來，ALL的生存率估計值一直在穩(wěn)步提高。

天冬酰胺酶(Rylaze，Recombinant)被指作為多藥化療方案的一部分，用于對大腸桿菌衍生的門冬酰胺酶有超敏反應的1個月或1個月以上的ALL/LBL成人和兒童患者。該藥物于2021年6月在美國獲批，給藥方案為每48小時25 mg/m2。然而，這一給藥方式對患者具有挑戰(zhàn)性，尤其是因為輸注中心在周末不開放。

許多接受這種治療的患者是兒科患者，每隔一天來一次可能對他們和工作的父母來說都是不現(xiàn)實的。因此，2022年11月，F(xiàn)DA標簽擴大，包括周一/周三/周五給藥時間表。該方案是根據(jù)2/3期臨床試驗JZP458/ AALL1931的數(shù)據(jù)批準的，新的給藥方案為周一上午和周三上午均為25 mg/ mg2，周五下午為50 mg/m2。在試驗中，給藥方案顯示了良好的風險-獲益特征，并且通過模擬，超過90%的患者達到了血清門冬酰胺酶最低活性大于0.1 U/mL。

1.2 IDH突變

約20%的急性髓系白血病(AML)患者可檢測到IDH1或IDH2突變。因此，enasidenib (IDHIFA)于2017年被批準用于治療idh2突變的復發(fā)/難治性(R/R) AML, ivosidenib (Tibsovo)于2018年被批準用于治療idh1突變的R/R AML。2022年5月，Ivosidenib與阿扎胞苷聯(lián)用也被批準用于有IDH1突變且不適合接受強化化療的新診斷乳腺癌患者。本批準同時適用于不能耐受強化治療的75歲及以上患者。

IDH1突變通常存在于7% ~ 14%的AML患者中。此外，骨髓增生異常綜合征患者中約有3% ~ 4%存在這種情況。IDH1通過催化異檸檬酸氧化脫羧生成a-酮戊二酸發(fā)揮作用。

1.2.1 Olutasidenib

美國FDA于2022年12月批準奧魯他尼布用于治療復發(fā)/難治性AML。劑量為每日2次，每次150毫克。奧魯他尼布可以穿過血腦屏障，這使得它不同于其他IDH1抑制劑。它已被納入美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南，并且有一項正在進行中的研究將奧魯他尼布與阿扎胞苷進行比較。

Olutasidenib是一種強效的、選擇性的口服突變型IDH1小分子。這種基于喹啉酮的突變型IDH1變構非競爭性抑制劑結(jié)合在IDH1同型二聚體界面附近的疏水口袋中。它具有恢復正常細胞分化的治療潛力。

Olutasidenib在一項2期試驗中進行了評估，該試驗納入了攜帶IDH1突變的復發(fā)性或難治性AML患者。研究者為這153例idh1抑制劑treatment-na?ve患者開出了每日2次、每次150 mg的奧魯他尼單藥治療。本試驗的主要終點是完全緩解加上外周血計數(shù)部分恢復的完全緩解(CR + CRh)率，結(jié)果為35% (n = 51;95% ci, 27.0% ~ 43.0%)?？傆行?ORR)為48% (n = 71;95% ci, 40.0% ~ 56.7%)。至CR/CRh的中位時間為1.9個月(0.9 ~ 5.6)，中位緩解持續(xù)時間(DOR)為11.7個月(95% CI, 6.9 ~ 25.9)，中位總生存期(OS)為11.6個月(95% CI, 8.9 ~ 15.5) 。

本試驗中任何級別的最常見不良事件(ae)均為胃腸道相關事件，包括惡心(38%)、便秘(26%)和腹瀉(20%)。

以前有3種PI3K抑制劑，但現(xiàn)在只有1種仍在市場上。靜脈給藥的copanlisib (Aliqopa)仍獲得批準，但idelalisib (Zydelig)和duvelisib (Copiktra)在長期確證性研究證明其獲益/風險特征不利后，被從指南中刪除，并失去了批準。

一種EZH2抑制劑他澤司他(tazemetostat, Tazverik)被批準用于R/R濾泡性淋巴瘤，以及兩種cd19導向的CAR t細胞療法。它們是axicabtagene ciloleucel (Yescarta)和tisagenlecleucel (Kymriah)。

2.1 Mosunetuzumab

于2022年底獲批的Mosunetuzumab是首個在這種情況下獲批的CD20/CD3 t細胞結(jié)合雙特異性抗體，代表了一類新的固定療程癌癥免疫療法?；颊呓邮?個周期治療。如果達到CR，則可以“停止觀察”，但如果未達到CR，則可以在停止觀察前繼續(xù)治療17個周期。它是一種現(xiàn)成產(chǎn)品，適用于已經(jīng)接受過2線或2線以上全身性治療的R/R濾泡性淋巴瘤成人患者。

雙特異性抗體是如何工作？就好比它有一只手臂伸出去抓住目標細胞，然后它有一只手臂伸出去抓住你的CD3 T細胞，激活這些T細胞，然后找到并瞄準淋巴瘤細胞。

Mosunetuzumab獲得批準的依據(jù)是一項2期、單組、多中心研究的結(jié)果，該研究共納入了90例1 ~ 3a級濾泡性淋巴瘤患者，這些患者既往接受過≥2線治療(包括CD20單克隆抗體和蒽環(huán)類藥物)。中位隨訪18.3個月后，ORR為80% (95% CI, 70.3 ~ 87.7)， CR率為60% (95% CI, 49.1% ~ 70.2%)。中位CR時間為3個月(1.4 ~ 5.7)，中位無進展生存期(PFS)為17.9個月(95% CI, 10.1-未達到[NR])。中位緩解持續(xù)時間為22.8個月(95% CI, 9.7-NR)。

細胞因子釋放綜合征(CRS)是該療法最令人擔憂的問題。本試驗的90例患者中有40例(44%)發(fā)生了CRS, 26%為1級嚴重程度，17%為2級嚴重程度。CRS多發(fā)生在第1周期的第1天(23%)，也可發(fā)生在第15天。

2.2 Brentuximab vedotin

Brentuximab vedotin于2022年11月首次獲得兒科批準。它被批準與多柔比星、長春新堿、依托泊苷、潑尼松和環(huán)磷酰胺聯(lián)用，用于治療≥2歲的未經(jīng)治療的高危經(jīng)典霍奇金淋巴瘤患兒。

這項批準得到了一項隨機、開放標簽、積極對照3期試驗結(jié)果的支持，該試驗納入了600例患者，分別接受維布妥昔單抗(brentuximab vedotin)或博來霉素(與多柔比星、長春新堿、依托泊苷、潑尼松和環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療)。高危疾病的定義為Arbor分期ⅱb期伴大面積病變、ⅲb期、ⅳa期和ⅳb期。

在42.1個月(范圍，0.1 ~ 80.9)隨訪時，brentuximab組和標準治療組的3年無事件生存率(EFS)分別為92.1% (95% CI, 88.4% ~ 94.7%)和82.5% (95% CI, 77.4% ~ 86.5%) (HR, 0.41, 95% CI, 0.25 ~ 0.67)。兩組均未達到中位EFS，但維布妥昔單抗組的3年OS率為99.3%，而標準治療組為98.5%。據(jù)報道，兩組的毒性特征相似。

2.3 Zanubrutinib

SEQUOIA研究是一項3期試驗，在年齡較大、有合并癥且疾病不攜帶高?；蚪M異常del(17)的患者中，評估了在未經(jīng)治療的CLL或SLL中，澤布替尼與利妥昔單抗和苯達莫司汀(R-benda)的比較。本試驗是基于之前證明zanubrutinib在這一情況下具有優(yōu)效性的研究。共納入590例患者，其中241例接受贊布替尼治療，238例接受R-benda治療。中位隨訪時間為26.2個月.

總體而言，與R-benda相比，zanubrutinib顯著改善了中位PFS(風險比，0.42;95%CI:0.28 - -0.63)。值得注意的是，兩組均未達到獨立審查委員會規(guī)定的中位PFS。zanubrutinib組的中性粒細胞減少發(fā)生率遠低于R-Benda組(分別為11% vs 51%)。這些數(shù)據(jù)促使贊布替尼被批準用于CLL或SLL患者的一線治療。

zanubrutinib有許多實際意義。對于化療免疫治療有困難的患者，它是一種口服治療選擇。此外，在ASPEN和ALPINE試驗中，與伊布替尼治療復發(fā)性心房顫動相比，澤布替尼與心房顫動低發(fā)生率(3%)相關。與在這種情況下批準的其他一些方案相比，它被認為毒性較小。

多發(fā)性骨髓瘤是一種不可治愈的惡性腫瘤，其特征是漿細胞失控增殖。這些惡性漿細胞會分泌m蛋白進入血液或尿液，與終末器官功能障礙有關。這是一種罕見的惡性腫瘤，但它是第二常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤。

然而，在多發(fā)性骨髓瘤的治療方面看到了顯著的增長，特別是自從硼替佐米(Velcade)在21世紀初獲得批準以來。在獲得批準之前，由于自體或異基因干細胞移植是唯一的標準治療，因此估計5年相對生存率接近25.5%。然而，自那時起，許多藥物有適應證，包括2015年以來的許多適應證。目前MM的5年相對生存率可以達到57.9%。

3.1 Teclistamab

MajesTEC-1試驗是一項1/2期研究設計，納入了165例既往未接受過bcma指導的治療的R/R多發(fā)性骨髓瘤患者，其中77.8%患三級難治性疾病?；颊呓邮苊恐芤淮?.5 mg/kg的teclistamab皮下給藥，遞進劑量分別為0.06 mg/kg和0.3 mg/kg。主要終點是ORR。次要終點包括PFS、OS、微小殘留病(MRD)陰性和dor。

結(jié)果顯示ORR為63%，包括58.8%非常好的部分緩解率和39.4%的CR率。中位DOR為18.4個月，至首次緩解的中位時間為1.2個月，至最佳緩解的中位時間為3.8個月。MRD陰性為26.7%，中位PFS為11.3個月，中位OS為11.3個月。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA批準將既往接受過至少4線治療(包括抗cd38單克隆抗體、蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑)的R/R多發(fā)性骨髓瘤患者用于治療 。      

NCCN指南針對這一情況添加了該指標。確證性3期試驗仍在進行中。

關于teclistamab的安全性，最大的問題將是CRS。安全級別CRS發(fā)生率為72.1% (n = 119)。中位發(fā)病時間為2 d(1 ~ 6)，中位持續(xù)時間為2 d(1 ~ 9)。

此外，由于CRS的風險和神經(jīng)毒性，該藥物僅在風險評估和緩解策略(REMS)下可獲得，稱為Tecvayli REMS。

3.2 Belantamab mafodotin

Belantamab mafodotin于2022年11月22日從美國市場下架。3期dream -3試驗表明，該藥物未達到主要終點pfs。

然而，belantamab mafodotin仍可通過同情用藥獲得，因此RNs和APPs應意識到該藥物與角膜病變相關。接受該藥治療的患者應在基線時、每次給藥前以及給藥后出現(xiàn)黑麥眼、視力模糊等癥狀時立即接受眼科檢查。還應建議患者使用不含防腐劑的潤滑劑滴眼液，并避免佩戴隱形眼鏡，除非在眼科醫(yī)師的指導下。她強調(diào)，預防性使用類固醇滴眼液并不能預防或降低角膜病變的風險。如果發(fā)生角膜病變，應堅持治療直至好轉(zhuǎn)。根據(jù)嚴重程度，治療可以恢復，也可以永久停止。