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撰文 | 師春煥
目前季節(jié)性流感疫情活動強度呈現(xiàn)上升趨勢。今天我們一起學(xué)習(xí)3種口服抗流感病毒有奧司他韋、金剛烷胺、阿比多爾。
01
作用機制[1]
奧司他韋：屬神經(jīng)氨酸酶（NA）抑制劑。對已侵入人體細胞并在細胞中復(fù)制的子代病毒從細胞中釋放至關(guān)重要。奧司他韋的活性代謝產(chǎn)物通過抑制NA活性，阻止病毒從被感染的細胞中釋放,減少流感病毒播散。
金剛烷胺：是M2蛋白抑制藥，主要通過干擾M2蛋白離子通道活性，改變宿主細胞表面電荷，抑制病毒穿入宿主細胞，抑制病毒蛋白加工和RNA的合成，干擾病毒的脫殼和成熟病毒的顆粒釋放，從而抑制了病毒的增殖，同時還能阻斷病毒的裝配，不能形成完整的病毒。
阿比多爾：屬血凝素酶抑制劑。血凝素酶是流感毒表面的一種蛋白酶，流感病毒通過其與人體細胞上的唾液酸受體結(jié)合,隨后經(jīng)內(nèi)吞作用進入細胞內(nèi)?？梢种蒲孛?阻止流感病毒感染人體細胞；還可誘導(dǎo)干擾素生成,發(fā)揮廣譜抗病毒作用。
02
適應(yīng)癥
奧司他韋：預(yù)防+治療，甲流、乙流
金剛烷胺：預(yù)防+治療，甲流
注：由于流感病毒對金剛烷胺已有高度耐藥性，現(xiàn)已不單獨用于抗流感病毒治療，是與其他解熱鎮(zhèn)痛藥和抗組胺藥組成復(fù)方制劑使用，如復(fù)方氨酚烷胺片和小兒氨酚烷胺。
阿比多爾：治療，甲流、乙流
03
兒童用藥
奧司他韋：治療：≥1歲，預(yù)防：≥13歲
金剛烷胺：≥1歲(預(yù)防+治療)
阿比多爾：治療：≥2歲（俄羅斯），我國尚無經(jīng)驗相關(guān)兒童臨床研究數(shù)據(jù)
04
用法用量
奧司他韋 | 金剛烷胺 | 阿比多爾 | ||
劑型 | 膠囊劑、顆粒劑 | 片劑、膠囊劑 | 片劑、膠囊劑、顆粒劑 | |
規(guī)格 | 15mg 25mg 75mg | 100mg | 0.1g | |
成人用法用量 | 治療：75mg，bid，共5天。 預(yù)防：75mg，qd，至少10天. | 200mg，qd或 100mg q12h | 0.2g tid,共5天 | |
兒童用法用量 | 治療(共5天) ≤15 kg 30 mg bid >15~23 kg 45 mg bid >23~40 kg 60 mg bid >40 kg 75 mg bid | 預(yù)防(至少10天) ≤15 kg 30 mg qd >15~23 kg 45 mg qd >23~40 kg 60 mg qd >40 kg 75 mg qd | 1～9歲小兒按體重1.5～3mg/kg，q8h，或2.2～4.4mg/kg，q12h； 9～12歲小兒，100mg q12h； | / |
不良反應(yīng) | 惡心、嘔吐、頭痛,部分患者可能會出現(xiàn)精神障礙并發(fā)癥。 | 常見頭痛、興奮、失眠、震顫、共濟失調(diào)等。 | 惡心、腹瀉、頭暈和血清轉(zhuǎn)氨酶升高。 | |
注意事項 | 可能會有突發(fā)呼吸困難加重對于機械通氣患者,經(jīng)胃管給藥后可被充分吸收。 在使用減毒活流感疫苗兩周內(nèi)不應(yīng)服用奧司他韋，在服用奧司他韋后48小時內(nèi)不應(yīng)使用減毒活流感疫苗。 | 金剛烷胺與抗膽堿藥合用，可增加抗膽堿不良反應(yīng)的危險。 金剛烷胺和抗精神病藥、多潘立酮、甲基多巴、丁苯那嗪、甲氧氯普胺等合用，可增加錐體外系不良反應(yīng)的危險。 | 孕婦及哺乳期婦女、嚴(yán)重腎功能不全者、有竇房結(jié)病變或不全的患者慎用。 | |
05
藥代動力學(xué)[2]
奧司他韋 | 金剛烷胺 | 阿比多爾 | |
半衰期（h） | 6 ~ 10 | 11 ~ 15 | 10.5 |
代謝途徑 | 通過肝酯酶快速轉(zhuǎn)化為活性形式奧司他韋羧酸酯,經(jīng)腎以羧酸原型藥的形式排泄 | 主要由腎臟排泄，90%以上以原形經(jīng)腎隨尿排出，部分可被動再吸收 | 經(jīng)肝臟和小腸代謝,主要代謝酶 是CYP3A4,其與細胞色素 3A4 抑制劑和誘導(dǎo)劑存在相互作用,主要以原型藥從糞便排泄 |
06
特殊人群用藥[3]
奧司他韋
妊娠女性：可以用，妊娠或產(chǎn)后2周內(nèi)女性確診或疑似流感時應(yīng)盡早開始抗病毒治療，推薦的治療劑量與成人相同。
老年人、輕度或中度肝損傷：可以使用，無需調(diào)整劑量
腎功能不全：需調(diào)整劑量。
根據(jù)eGFR[ml/（min·1.73 m2）] 進行抗凝藥物劑量調(diào)整 | ||
＞60 | 30～60 | 10～30 |
無需調(diào)整 | 30mg bid | 30 qd |
金剛烷胺
妊娠女性、老年人:慎用
哺乳期婦女：禁用
肝腎功能不全：尚無數(shù)據(jù)
阿比多爾
孕婦及哺乳期婦女、嚴(yán)重腎功能不全者：慎用
肝功能不全：尚無數(shù)據(jù)
07
有效性及耐藥性
奧司他韋:于1999年研發(fā)上市,臨床上使用普遍。臨床研究表明[4]奧司他韋可使流感患者癥狀緩解時間縮短21%，病情嚴(yán)重程度減輕38%，并發(fā)癥下降44%，住院率下降63%；發(fā)病48h內(nèi)使用時可使甲型H1N1和H5N1重癥病例病死率下降50%。發(fā)病6h內(nèi)應(yīng)用，癥狀持續(xù)時間減少4天。
現(xiàn)有的臨床研究數(shù)據(jù)顯示[5],約1% ~ 1. 5%的A(H1N1) pdm09分離株對奧司他韋具有耐藥性,而對于 A(H3N2)型和乙型流感病毒菌株,奧司他韋的耐藥性一直在較低水平。
金剛烷胺：由1959年研究開發(fā)，最早是用于預(yù)防和治療流感病毒感染?？共《緝H對抗甲型流感病毒有效，可抑制病毒繁殖。與抗生素合用，治療敗血癥、病毒性肺炎，并有退燒作用。對目前流行的流感病毒毒株高度耐藥。
阿比多爾：于1993年批準(zhǔn)上市，2006年在中國獲準(zhǔn)上市。俄羅斯研究發(fā)現(xiàn)[6],阿比多爾治療組對流感和感冒導(dǎo)致的臨床癥狀有加速緩解作用。國內(nèi)阿比多爾流感Ⅲ期臨床研究[7]結(jié)果顯示,阿比多爾組縮短病程1天。
有研究顯示[8]將流感H7N7菌株傳代18代分離出7株病毒突變株，所有突變株均表現(xiàn)出HA2亞型單一突變，未出現(xiàn)高度耐藥株。
08
流感治療給藥時機[1]
急診非重癥流感患者：病原學(xué)確診后應(yīng)及時給予抗病毒治療。
普通型流感(非妊娠女性)、無重癥高危因素者：需充分評估抗病毒治療的風(fēng)險和收益。奧司他韋說明書推薦在流感癥狀開始的第一天或第二天（理想狀態(tài)為36小時內(nèi)）就應(yīng)開始治療。
急診重癥及危重癥流感患者：應(yīng)在發(fā)病48h內(nèi)啟動抗病毒治療, 無需等待病 原學(xué)確診結(jié)果。發(fā)病超過48h的急診重癥及危重癥患者,仍需予以抗病毒治療。
09
治療療程[1]
抗病毒治療療程一般為 5 ~ 7天,療程結(jié)束后如果病情仍很嚴(yán)重、有病毒復(fù)制依據(jù)或有免疫抑制狀態(tài)時,可考慮延長抗病毒療程至 10 ~ 14天。有條件者應(yīng)考慮行奧司他韋流感耐藥性檢測。
目前尚未確定流感重癥患者抗流感治療的合適療程,但對臨床病程較長的流感患者,再次進行病毒學(xué)檢測有助于指導(dǎo)抗病毒治療的持續(xù)時間。
10
流感的預(yù)防[3]
奧司他韋和金剛烷胺可用于流感的預(yù)防，目前最常用的是奧司他韋。但是藥物預(yù)防不能代替疫苗接種。建染議對有重癥流感高危因素的密切接觸者進行暴露后藥物預(yù)防,建議不要遲于暴露后48 h用藥。
疫苗是預(yù)防流感最有效的手段。推薦60歲及以上老老年人、6月齡至5歲兒童、孕婦、6月齡以下兒童家庭成員和看護人員、慢性病和醫(yī)務(wù)人員等重點人群每年優(yōu)先接種流感疫苗。
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