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時(shí)光總是匆匆易逝，2019年已經(jīng)接近尾聲，迎接我們的將是嶄新的2020年，在即將過去的2019年里，我國(guó)科學(xué)家們?cè)诙鄠€(gè)研究領(lǐng)域取得了多項(xiàng)意義重大、影響深遠(yuǎn)的研究成果。本文中小編就對(duì)2019年中國(guó)科學(xué)家發(fā)表的重要研究成果進(jìn)行整理和解讀，分享給各位讀者！
圖片來源：Cell, doi:10.1016/j.cell.2018.12.030 【1】Cell：揭示新型抗病毒因子抑制HIV-1程序性-1核糖體移碼機(jī)制 中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所 Xinlu Wang，Yifang Xuan，Yuling Han，et al. Regulation of HIV-1 Gag-Pol Expression by Shiftless， an Inhibitor of Programmed -1 Ribosomal Frameshifting， Cell 24 January 2019， doi：10.1016/j.cell.2018.12.030 病毒的基因組大小通常相對(duì)較小，為了增加基因組的信息內(nèi)容，許多病毒采用一種稱為程序性核糖體移碼的翻譯記錄機(jī)制。-1PRF機(jī)制存在于所有的生物界中，在真核生物中，-1PRF也可能導(dǎo)致終止密碼子過早出現(xiàn)，這可能導(dǎo)致mRNA降解。-1PRF機(jī)制在基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控中起重要作用；然而，-1PRF機(jī)制如何受到宿主因子調(diào)節(jié)在很大程度上是未知的。 2019年1月，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Cell上的研究報(bào)告中，來自中國(guó)的科學(xué)家們通過研究報(bào)道了一種抑制-1PRF的新型宿主抗病毒因子，研究者將其稱之為“Shiftless”。為了探究Shiftless的作用機(jī)制，高光俠課題組分析了Shiftless與-1PRF RNA和翻譯中的核糖體之間的相互作用，其中后兩者是-1PRF過程中的兩個(gè)關(guān)鍵因素。Shiftless與后兩者之間相互作用?；谶@一結(jié)果，他們猜測(cè)Shiftless與翻譯中的核糖體和-1PRF RNA同時(shí)結(jié)合可能使核糖體陷入一種非生產(chǎn)性狀態(tài)，從而停滯在-1PRF RNA上。停滯的核糖體應(yīng)當(dāng)通過質(zhì)量控制機(jī)制加以拯救，從而導(dǎo)致過早翻譯終止。 【2】Nature：發(fā)現(xiàn)早期肝細(xì)胞癌的新治療靶標(biāo) 中國(guó)軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院 Jiang， Y.， Sun， A.， Zhao， Y. et al. Proteomics identifies new therapeutic targets of early-stage hepatocellular carcinoma. Nature 567， 257–261 (2019) doi：10.1038/s41586-019-0987-8 2019年3月，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Nature上的研究報(bào)告中，來自中國(guó)的科學(xué)家們通過進(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)分析和磷酸蛋白質(zhì)組學(xué)分析，描述了110對(duì)與乙型肝炎病毒（HBV）感染相關(guān)的臨床早期肝細(xì)胞癌的腫瘤組織和非腫瘤組織，由此獲得的定量蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)突出了早期肝細(xì)胞癌的異質(zhì)性。 文章中，研究人員利用這種異質(zhì)性將這些早期肝細(xì)胞癌分為三種不同的亞型：S-I、S-II和S-III，每種亞型具有不同的臨床結(jié)果?；诨颊邅碓吹母渭?xì)胞癌腫瘤異種移植小鼠模型，研究人員發(fā)現(xiàn)利用一種稱為阿伐麥布（avasimibe）的SOAS1抑制進(jìn)行治療顯著減少了具有高水平SOAT1表達(dá)的腫瘤的大小。這項(xiàng)研究中提出的早期肝細(xì)胞癌的蛋白質(zhì)組學(xué)分型對(duì)這種癌癥的腫瘤生物學(xué)特征提供了新的見解，并提出了靶向它的個(gè)性化治療的機(jī)會(huì)。 【3】Cell Rep：發(fā)現(xiàn)腸道菌群或能幫助人類抵御寒冷 中國(guó)科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所 Baoguo Li， Li Li， Min Li， et al. Microbiota Depletion Impairs Thermogenesis of Brown Adipose Tissue and Browning of White Adipose Tissue， Cell Reports， 5 March 2019， doi：10.1016/j.celrep.2019.02.015 2019年3月，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Cell Reports上的研究報(bào)告中，來自中國(guó)的科學(xué)家們通過研究揭示了腸道菌群在機(jī)體溫度調(diào)節(jié)（thermoregulation）中扮演的關(guān)鍵角色，及溫度調(diào)節(jié)時(shí)動(dòng)物對(duì)寒冷環(huán)境做出的反應(yīng)。 在寒冷暴露中，動(dòng)物能夠通過激活棕色脂肪組織（BAT）來產(chǎn)生熱量，同時(shí)通過促進(jìn)白色脂肪組織“褐變”的方式來維持體溫；為了能夠分析腸道菌群在激活BAT過程中發(fā)揮的功能，研究人員利用不同的抗生素清除掉了動(dòng)物機(jī)體中的腸道菌群，隨后他們發(fā)現(xiàn)，缺少腸道菌群的動(dòng)物會(huì)出現(xiàn)機(jī)體溫度調(diào)節(jié)功能的損傷。此外，研究者發(fā)現(xiàn)，移除腸道菌群能夠抑制BAT中解偶聯(lián)蛋白1（UCP1）表達(dá)的增加，同時(shí)還會(huì)降低白色脂肪組織褐變的水平；引發(fā)這種效應(yīng)的原因或許是機(jī)體完整微生物組的缺失，以至于動(dòng)物無法消化足夠的食物來滿足寒冷狀態(tài)下能量需求的上升，而且這對(duì)BAT的影響也是一種繼發(fā)效應(yīng)。 【4】Nature：揭示癌細(xì)胞通過p53調(diào)節(jié)氨代謝的機(jī)制 清華大學(xué) Li， L.， Mao， Y.， Zhao， L. et al. p53 regulation of ammonia metabolism through urea cycle controls polyamine biosynthesis. Nature 567， 253–256 (2019) doi：10.1038/s41586-019-0996-7 2019年3月，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Nature上的研究報(bào)告中，來自中國(guó)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，作為人類腫瘤中最常發(fā)生突變的腫瘤抑制基因，p53通過抑制尿素循環(huán)來調(diào)節(jié)氨代謝。通過對(duì)基因CPS1、OTC和ARG1進(jìn)行轉(zhuǎn)錄下調(diào)，p53在體外和體內(nèi)抑制尿素生成（ureagenesis）和氨清除，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。反過來，這些基因的下調(diào)通過MDM2介導(dǎo)的機(jī)制來激活p53。 研究者指出，氨的累積導(dǎo)致多胺生物合成限速酶ODC的mRNA翻譯顯著下降，從而抑制多胺的生物合成和細(xì)胞增殖。因此，這些研究發(fā)現(xiàn)將p53與尿素生成和氨代謝相關(guān)聯(lián)在一起，并進(jìn)一步揭示氨在控制多胺生物合成和細(xì)胞增殖中的作用。 【5】Science：解析出人甲狀旁腺激素受體-1的三維結(jié)構(gòu) 中國(guó)科學(xué)院、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院、復(fù)旦大學(xué)和美國(guó)匹茲堡大學(xué)、文安德爾研究所、麻省總醫(yī)院、哈佛醫(yī)學(xué)院 Li-Hua Zhao， Shanshan Ma， Ieva Sutkeviciute， et al. Structure and dynamics of the active human parathyroid hormone receptor-1， Science 12 Apr 2019：Vol. 364， Issue 6436， pp. 148-153 doi：10.1126/science.aav7942 2019年4月，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Science上的研究報(bào)告中，來自中國(guó)和美國(guó)的科學(xué)家們通過研究構(gòu)建出了一種分子復(fù)合物的三維圖片，這或有助于開發(fā)出更好地治療骨質(zhì)疏松癥和癌癥但具有更少副作用的藥物，這些近原子分辨率圖片描述了人甲狀旁腺激素受體-1（PTH1R）的結(jié)構(gòu)。 PTH1R是一種給細(xì)胞傳遞信號(hào)的分子，可與兩種關(guān)鍵信使相互作用，其中的一種信使是一種模擬甲狀旁腺素（PTH）的分子，可調(diào)節(jié)體內(nèi)的鈣水平，另一種信使是一種刺激性的G蛋白，可調(diào)節(jié)骨轉(zhuǎn)換。這種分子復(fù)合物是由人PTH1R、PTH模擬物和刺激性的G蛋白組成的。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)給科學(xué)家們提供了一個(gè)更好的藍(lán)圖，或有望用來開發(fā)治療骨質(zhì)疏松癥以及惡病質(zhì)等其它疾病的藥物，其中惡病質(zhì)可引起嚴(yán)重的虛弱和體重減輕，這對(duì)癌癥患者來說可能是致命的。
圖片來源：Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aau7116 【6】Sci Transl Med：發(fā)現(xiàn)恩他卡朋有望治療肥胖和糖尿病 中國(guó)科學(xué)院、、清華大學(xué) Shiming Peng， Wen Xiao， Dapeng Ju， et al. Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1， Science Translational Medicine 17 Apr 2019： Vol. 11， Issue 488， eaau7116 doi：10.1126/scitranslmed.aau7116 如今研究人員發(fā)現(xiàn)，基因FTO能夠參與諸如肥胖和糖尿病之類的代謝紊亂，然而，F(xiàn)TO調(diào)節(jié)代謝的精確分子機(jī)制仍然未知。2019年5月，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Science Translational Medicine上的研究報(bào)告中，來自中國(guó)的科學(xué)家們通過研究對(duì)FDA批準(zhǔn)的藥物進(jìn)行了基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩選，鑒定出恩他卡朋或能作為一種潛在的FTO抑制劑。 通過開展結(jié)構(gòu)和生化研究，研究人員發(fā)現(xiàn)恩他卡朋直接結(jié)合FTO并在體外抑制FTO活性，此外，在飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠中，恩他卡朋給藥減輕了體重并降低了空腹血糖濃度，研究者鑒定出轉(zhuǎn)錄因子FOXO1 mRNA是FTO的直接底物，并證實(shí)恩他卡朋通過作用于FTO-FOXO1調(diào)節(jié)軸，對(duì)小鼠肝臟中的糖異生和脂肪組織中的生熱作用產(chǎn)生影響。 【7】Nat Sci Rev：成功將人類大腦基因插入到了獼猴基因組中 中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所 Lei Shi，Xin Luo，Jin Jiang，et al. Transgenic rhesus monkeys carrying the human MCPH1 gene copies show human-like neoteny of brain development， National Science Review (2019). DOI： 10.1093/nsr/nwz043 2019年5月，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志National Science Review上的研究報(bào)告中，來自中國(guó)的科學(xué)家們通過將參與大腦生長(zhǎng)的人類基因插入到猴子的基因組中，制造出了多個(gè)轉(zhuǎn)基因獼猴，文章中，研究人員描述了他們?nèi)绾卧讷J猴出生后對(duì)其進(jìn)行相關(guān)的實(shí)驗(yàn)。 為了將基因整合到猴子基因組中，研究人員將攜帶該基因的病毒注射到獼猴胚胎中，并促進(jìn)獼猴自然發(fā)育，最后11只攜帶修飾后基因組的獼猴出生了，但僅有5只存活了下來，研究人員對(duì)這5只獼猴進(jìn)行了檢測(cè)來闡明人類基因?qū)ζ浒l(fā)育和機(jī)體能力會(huì)產(chǎn)生什么影響。研究者表示，沒有一直獼猴的大腦比正常水平大，但在記憶測(cè)試和處理能力方面，所有獼猴都要比平均水平表現(xiàn)得更好。 【8】PLoS Biol：開發(fā)出能有效抑制甲型肝炎病毒的藥物 清華大學(xué)、四川大學(xué)、中國(guó)科學(xué)院 Cao L， Liu P， Yang P， Gao Q， Li H， Sun Y， et al. (2019) Structural basis for neutralization of hepatitis A virus informs a rational design of highly potent inhibitors. PLoS Biology 17(4)： e3000229. doi：10.1371/journal.pbio.3000229 2019年5月，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志PLoS Biology上的研究報(bào)告中，來自中國(guó)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，過去研究用于治療頭頸癌的一種藥物或能作為先導(dǎo)化合物，來幫助開發(fā)治療甲肝病毒感染的藥物。 在這項(xiàng)新的研究中，作者報(bào)道了四種強(qiáng)效的甲型肝炎病毒特異性中和抗體，以及他們之前報(bào)道的一種抗體，它們可以通過抑制病毒附著在宿主細(xì)胞上的能力來有效抑制甲型肝炎病毒的感染。研究人員使用高分辨率低溫電子顯微鏡來觀察與抗體結(jié)合的甲型肝炎病毒的結(jié)構(gòu)，這讓他們對(duì)抗體如何中和病毒的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)有了更深入的了解，為高效抑制劑的合理設(shè)計(jì)提供了依據(jù)。利用分子模型，研究者從藥物庫數(shù)據(jù)庫中找到了一種前景良好的抑制劑（golvatinib），他們通過體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)了其阻斷病毒感染的能力，并揭示了其中和機(jī)制；這種實(shí)驗(yàn)和計(jì)算相結(jié)合的方法可以為合理設(shè)計(jì)治療小核糖核酸病毒感染的有效藥物提供參考。 【9】Cell：揭示環(huán)狀RNA在先天性免疫中扮演重要角色 中國(guó)科學(xué)院、上海交通大學(xué) Chu-Xiao Liu， Xiang Li， Fang Nan， et al. Structure and Degradation of Circular RNAs Regulate PKR Activation in Innate Immunity， Cell， 2 May 2019， doi：10.1016/j.cell.2019.03.046 在真核生物中，共價(jià)閉合的環(huán)狀RNA（circRNA）是由前體mRNA反向剪接數(shù)千個(gè)基因的外顯子產(chǎn)生的。2019年5月，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Cell上的研究報(bào)告中，來自中國(guó)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)被研究的circRNA傾向于在分子內(nèi)形成長(zhǎng)16～26bp的不完美的RNA雙鏈體（dsRNA），此外，circRNA會(huì)優(yōu)先結(jié)合dsRNA激活的蛋白激酶（PKR），并且起著PKR抑制劑的作用。 研究者表示，circRNA表達(dá)失調(diào)和PKR激活與一種稱為系統(tǒng)性紅斑狼瘡的自身免疫疾病有關(guān)。鑒于circRNA在正常條件下在被研究的細(xì)胞和組織中是穩(wěn)定的，這些研究人員試圖確定它們是否能夠在某些類型的細(xì)胞應(yīng)激下遭受降解，他們發(fā)現(xiàn)poly(I：C)和腦心肌炎病毒（EMCV）dsRNA都能夠在病毒感染時(shí)通過激活的RNase L觸發(fā)全局性的circRNA降解。 【10】Cell：揭示人FcRn是B族腸道病毒的細(xì)胞脫衣殼受體 中國(guó)科學(xué)院微生物研究所、北京大學(xué)、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院 Xin Zhao， Guigen Zhang， Sheng Liu，et al. Human Neonatal Fc Receptor Is the Cellular Uncoating Receptor for Enterovirus B， Cell， 30 May 2019， doi：10.1016/j.cell.2019.04.035 B族腸道病毒（EV-B）包括?？刹《镜龋涫切NA病毒科中腸道病毒屬的主要組成部分；盡管科學(xué)家們已鑒定出B族腸道病毒中柯薩奇病毒B的細(xì)胞受體，但是介導(dǎo)病毒進(jìn)入的受體，特別介導(dǎo)?？刹《竞推渌鸅族腸道病毒脫衣殼過程的受體，仍然并不清楚。2019年5月，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Cell上的研究報(bào)告中，來自中國(guó)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)了人新生兒Fc受體（human neonatal Fc receptor， FcRn）或是主要的B族腸道病毒的脫衣殼受體。 研究者發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)cRn通過它的FCGRT亞基與B族腸道病毒顆粒表面上的“峽谷”（Canyon）樣結(jié)構(gòu)部位結(jié)合。通過在原子或近原子分辨率下在病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞的不同階段獲得多種低溫電鏡結(jié)構(gòu)，研究人員破解了腸道病毒附著和脫衣殼的內(nèi)在機(jī)制；這些結(jié)構(gòu)揭示了與附著受體CD55不同的是，F(xiàn)cRn與B族腸道病毒顆粒顆粒的結(jié)合誘導(dǎo)了在酸性條件下“口袋因子（pocket factor）”的高效釋放，并啟動(dòng)了病毒顆粒的構(gòu)象變化，這就為理解腸道病毒進(jìn)入機(jī)制提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。
圖片來源：Advanced Science, 2019, doi:10.1002/advs.201900319 【11】Adv Sci：發(fā)現(xiàn)砒霜或可用于治療HIV感染 中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院、廣州醫(yī)科大學(xué)廣州第八人民醫(yī)院、中山大學(xué)、英國(guó)倫敦國(guó)王學(xué)院 Qing Yang et al. Arsenic Trioxide Impacts Viral Latency and Delays Viral Rebound after Termination of ART in Chronically SIV-Infected Macaques. Advanced Science， 2019， doi：10.1002/advs.201900319. 2019年5月，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Advanced Science上的研究報(bào)告中，來自中國(guó)和英國(guó)的科學(xué)家們通過研究證實(shí)，作為一種砷類礦物質(zhì)，臨床上已被批準(zhǔn)用于治療急性早幼粒細(xì)胞白血病（APL）的三氧化二砷（砒霜的主要成分）或能重新激活來自HIV-1感染者和受到猿猴免疫缺陷病毒（SIV）感染的獼猴的CD4+ T細(xì)胞中的潛伏前病毒（provirus，也譯為原病毒），且不會(huì)發(fā)生全身T細(xì)胞活化和炎癥反應(yīng)。 研究人員發(fā)現(xiàn)，三氧化二砷與ART治療聯(lián)合使用延遲了ART治療停止后的病毒反彈，減少了CD4+ T細(xì)胞中整合的SIV DNA拷貝，并恢復(fù)了體內(nèi)CD4+ T細(xì)胞數(shù)量；一半的接受三氧化二砷治療的獼猴在ART治療停止后至少80天內(nèi)未顯示血漿中可檢測(cè)到的病毒反彈。從機(jī)制上講，這項(xiàng)新的研究表明CD4+ T細(xì)胞的CD4受體和CCR輔助受體在三氧化二砷治療后受到顯著下調(diào)，這就降低了前病毒重新激活后對(duì)感染的易感性。 【12】Nano Letters：開發(fā)出DNA納米機(jī)器人 或能高效靶向殺滅特殊類型的乳腺癌細(xì)胞 四川大學(xué) Wenjuan，MaYuxi，ZhanYuxin Zhang， et al. An Intelligent DNA Nanorobot with in Vitro Enhanced Protein Lysosomal Degradation of HER2，Nano Letters (2019) doi：10.1021/acs.nanolett.9b01320 2019年6月，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Nano Letters上的研究報(bào)告中，來自中國(guó)的科學(xué)家們通過研究開發(fā)了一種DNA納米機(jī)器人，其能有效識(shí)別乳腺癌細(xì)胞表面的HER2蛋白，并靶向摧毀癌細(xì)胞。 這項(xiàng)研究中，研究人員設(shè)計(jì)出了一種DNA納米機(jī)器人，其由攜帶附加HER2適配體的tFNA組成，當(dāng)注射到小鼠體內(nèi)后，這種納米機(jī)器人在機(jī)體血液中存留的時(shí)間是游離適配體的兩倍多，隨后研究者在培養(yǎng)皿中將納米機(jī)器人加入到三種乳腺癌細(xì)胞系中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，納米機(jī)器人僅能夠殺滅HER2陽性的細(xì)胞系，額外加入的tFNA能夠促進(jìn)更多適配體結(jié)合HER2蛋白，從而降低細(xì)胞表面HER2的水平。相比單克隆抗體而言，盡管納米機(jī)器人能夠輕松廉價(jià)地制造，但在其應(yīng)用于臨床中治療乳腺癌之前仍然需要進(jìn)一步改進(jìn)。 【13】Nature：揭示尿苷二磷酸葡萄糖抑制肺癌轉(zhuǎn)移的機(jī)制 中國(guó)科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所、中國(guó)科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所、中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所、溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)、廣州大學(xué) Wang， X.，Liu，R.，Zhu，W. et al. UDP-glucose accelerates SNAI1 mRNA decay and impairs lung cancer metastasis. Nature 571， 127–131 (2019) doi：10.1038/s41586-019-1340-y 尿苷二磷酸葡萄糖（UDP-glucose，UDP-葡萄糖）是糖醛酸途徑中的一種代謝中間物。2019年6月，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Nature上的研究報(bào)告中，來自中國(guó)的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了UDP-葡萄糖的一種新功能，即其能通過加快SNAI1 mRNA的降解來抑制肺癌的轉(zhuǎn)移。 研究人員發(fā)現(xiàn)，在表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）受到激活后，尿苷二磷酸葡萄糖脫氫酶（UGDH）在473位點(diǎn)的酪氨酸（Y）上發(fā)生磷酸化。UGDH是糖醛酸途徑中的限速酶。它催化UDP-葡萄糖產(chǎn)生UDP-葡萄糖醛酸并參與糖胺聚糖的生物合成。磷酸化的UGDH與HuR結(jié)合并將UDP-葡萄糖轉(zhuǎn)化為UDP-葡糖醛酸，這會(huì)減弱UDP-葡萄糖介導(dǎo)的對(duì)HuR與SNAI1 mRNA結(jié)合的抑制，從而增強(qiáng)SNAI1 mRNA穩(wěn)定性；增加的Snail（由SNAI1編碼）表達(dá)接著啟動(dòng)腫瘤細(xì)胞的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，因而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移和肺癌轉(zhuǎn)移。 【14】Diabetes Care：攝入更多的亞油酸或能降低2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn) 中國(guó)科學(xué)院、哈佛醫(yī)學(xué)院 Geng Zong， Gang Liu， Walter C. Willett， et al. Associations Between Linoleic Acid Intake and Incident Type 2 Diabetes Among U.S. Men and Women， Diabetes Care 2019 Jun； dc190412.doi：10.2337/dc19-0412 2019年7月，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Diabetes Care上的研究報(bào)告中，來自中國(guó)、美國(guó)和荷蘭的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，亞油酸(LA)的攝入量與2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)關(guān)聯(lián)。 研究者表示，膳食中的n-6多不飽和脂肪酸（n-6 PUFAs）平均占總能量的4.4%到6.8%，主要由亞油酸組成。在多變量調(diào)整模型中比較極端n-6 PUFA五分位數(shù)(時(shí)，總n-6 PUFA的2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)比為0.91 ，LA的2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)比為0.92 。在考慮等熱量替代的模型中，當(dāng)LA等熱量替代飽和脂肪時(shí)2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)降低14%，替代反式脂肪時(shí)降低17%，替代碳水化合物時(shí)降低9%。 【15】Sci Immunol：開發(fā)出新型抗體納米顆粒 有望破解腫瘤免疫耐受難題 中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所 Dangge Wang， Tingting Wang， Haijun Yu， et al. Engineering nanoparticles to locally activate T cells in the tumor microenvironment， Science Immunology 12 Jul 2019： Vol. 4， Issue 37， eaau6584 doi：10.1126/sciimmunol.aau6584 2019年7月，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Science Immunology上的研究報(bào)告中，來自中國(guó)的科學(xué)家們通過研究開發(fā)出了一種用于癌癥免疫治療的腫瘤酶微環(huán)境活化的抗體納米顆粒。 文章中，研究者通過將anti-PD-L1抗體(αPDL1)和吲哚菁綠(ICG)整合到一個(gè)納米平臺(tái)上獲得了工程化的抗體納米顆粒。ICG是一種經(jīng)臨床批準(zhǔn)用于活體手術(shù)熒光成像的熒光團(tuán)，及用于光動(dòng)力治療的光敏劑(PDT)?？贵w納米顆?？梢栽谘貉h(huán)并保持惰性，從而保護(hù)αPDL1不與正常組織相互作用。一旦通過增強(qiáng)滲透性和保留(EPR)效應(yīng)累積在腫瘤部位，抗體納米粒子被腫瘤特異性的微環(huán)境激活，釋放αPDL1 來抑制PD-L1。
圖片來源：Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1377-y 【16】Nature：揭示鈣調(diào)蛋白調(diào)節(jié)RyR2受體機(jī)制 為治療心臟病奠定基礎(chǔ) 清華大學(xué)、卡爾加里大學(xué) Gong， D.， Chi， X.， Wei， J. et al. Modulation of cardiac ryanodine receptor 2 by calmodulin. Nature 572， 347–351 (2019) doi：10.1038/s41586-019-1377-y 分子量為17kDa的鈣調(diào)蛋白（CaM）是一種重要的鈣傳感器，在大多數(shù)鈣信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)事件中起著重要作用。心肌收縮是由鈣離子流入細(xì)胞質(zhì)觸發(fā)的，最初是由Cav1.2介導(dǎo)的細(xì)胞外環(huán)境中的鈣離子流入觸發(fā)的，隨后是由蘭尼堿受體2（RyR2）介導(dǎo)的肌漿網(wǎng)鈣庫中的鈣離子流入觸發(fā)的。2019年7月，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Nature上的研究報(bào)告中，來自中國(guó)和加拿大的科學(xué)家們?yōu)榱岁U明CaM對(duì)RyR2的調(diào)節(jié)，通過研究揭示了RyR2的低溫電鏡（cryo-EM）結(jié)構(gòu)，研究人煙共同地揭示了不同形式的CaM對(duì)分子識(shí)別特征，并針對(duì)CaM對(duì)RyR2通道門控的調(diào)節(jié)提供了新的見解。 研究人員通過解析出RyR2在8種條件下的結(jié)構(gòu)，揭示出人CaM對(duì)豬RyR2的調(diào)控機(jī)制。apo-CaM和Ca2+-CaM結(jié)合在一個(gè)由手柄、螺旋和中心結(jié)構(gòu)域形成的狹長(zhǎng)裂縫中，但是它們的結(jié)合位點(diǎn)是不同的，但存在一定的重疊；RyR2上的CaM結(jié)合位點(diǎn)轉(zhuǎn)移是由鈣離子結(jié)合到CaM而不是RyR2上來控制的。 【17】Nat Med：揭示腸道菌群調(diào)控多囊卵巢綜合征的新機(jī)制 北京大學(xué)第三醫(yī)院、北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部 Qi， X.， Yun， C.， Sun， L. et al. Gut microbiota–bile acid–interleukin-22 axis orchestrates polycystic ovary syndrome. Nat Med 25， 1225–1233 (2019) doi：10.1038/s41591-019-0509-0 多囊卵巢綜合征(PCOS)以雄激素過多、排卵功能障礙和多囊卵巢為特征，常伴有胰島素抵抗性，目前研究人員并不清楚PCOS患者發(fā)生排卵功能障礙和胰島素抵抗的機(jī)制，這嚴(yán)重限制了相關(guān)藥物和治療方法的發(fā)展，有研究人員發(fā)現(xiàn)，代謝健康的改善與較高的微生物群基因含量和微生物多樣性增加有關(guān)；2019年7月，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Nature Medicine上的研究報(bào)告中，來自中國(guó)的科學(xué)家們通過研究揭示了腸道微生物群及其代謝產(chǎn)物對(duì)PCOS相關(guān)卵巢功能障礙和胰島素抵抗的調(diào)節(jié)作用。 文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)，PCOS患者腸道菌群普通類桿菌的含量顯著升高，同時(shí)伴有糖脫氧膽酸和牛磺酸脫氧膽酸水平降低；研究人員給正常小鼠移植了患有多囊卵巢綜合征(PCOS)或B. vulgatus感染小鼠的糞便微生物群后，會(huì)導(dǎo)致卵巢功能紊亂、胰島素抵抗、膽汁酸代謝改變、白細(xì)胞介素-22分泌減少和不孕。研究結(jié)果表明，改變腸道微生物群、改變膽汁酸代謝和/或增加IL-22水平都可能對(duì)PCOS的治療有價(jià)值。 東南大學(xué) Yuan Zhang， Rongrong Huang， Mengjing Cheng， et al. Gut microbiota from NLRP3-deficient mice ameliorates depressive-like behaviors by regulating astrocyte dysfunction via circHIPK2， Microbiome (2019) doi：10.1186/s40168-019-0733-3 2019年9月，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Microbiome上的研究報(bào)告中，來自中國(guó)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)體腸道菌群的變化可能導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生，而通過菌群移植或許就能顯著改善患者的抑郁樣癥狀。 這項(xiàng)研究中，研究人員通過研究比較了野生型和NLRP3被敲除的同窩出生的小鼠鼠崽機(jī)體腸道菌群的差異，他們想以此評(píng)估是否腸道菌群的改變與抑郁癥樣行為之間存在一定關(guān)聯(lián)，同時(shí)研究者還想知道NLRP3敲除的小鼠機(jī)體的腸道菌群如何影響遭受慢性壓力的小鼠機(jī)體的行為，尤其是腸道菌群是否是通過調(diào)節(jié)circRNAs來促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞功能的關(guān)鍵因素。 研究者發(fā)現(xiàn)，敲除NLRP3基因的小鼠與野生型同窩小鼠相比會(huì)表現(xiàn)出顯著的抑郁樣行為差異，并且它們的腸道微生物群的組成顯著改變，提示這種行為的差異很有可能是腸道菌群的變化引起的，同時(shí)NLRP3炎性小體的缺失會(huì)影響小鼠腸道菌群的組成，NLRP3敲除的小鼠機(jī)體的運(yùn)動(dòng)活性顯著高于野生型小鼠，而且NLRP3敲除的小鼠的腸道菌群的共存和移植還能避免敲除NLRP3對(duì)小鼠一般運(yùn)動(dòng)功能的影響；與此同時(shí)研究者還發(fā)現(xiàn)，移植NLRP3被敲除后的小鼠機(jī)體的腸道菌群就能夠減緩慢性壓力所誘導(dǎo)的小鼠機(jī)體的抑郁癥行為。 【19】Nature：利用單粒子低溫電子顯微鏡成功揭示T細(xì)胞受體復(fù)合物的分子結(jié)構(gòu) 哈爾濱工業(yè)大學(xué)、北京大學(xué) De Dong， Lvqin Zheng， Jianquan Lin， et al. Structural basis of assembly of the human TCR–CD3 complex， Nature (2019). DOI：10.1038/s41586-019-1537-0 2019年9月，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Nature上的研究報(bào)告中，來自中國(guó)的科學(xué)家們通過研究成功利用單粒子低溫電子顯微鏡（single-particle cryogenic electron microscopy）對(duì)人類T細(xì)胞受體復(fù)合物進(jìn)行了研究。 T細(xì)胞主要扮演著在機(jī)體感染過程中發(fā)揮免疫反應(yīng)的角色；研究者表示，T細(xì)胞受體包括8個(gè)蛋白質(zhì)，其中6個(gè)都是CD3蛋白，另外兩個(gè)則是TCR蛋白。在一個(gè)既定的T細(xì)胞中，TCR蛋白存在于細(xì)胞膜外部，這就意味著，其是負(fù)責(zé)檢測(cè)外源性蛋白受體的一部分，CD3蛋白則存在于細(xì)胞膜上（呈螺旋狀），其能充當(dāng)細(xì)胞和TCR蛋白之間的交流系統(tǒng)，這項(xiàng)研究中，研究人員利用特殊類型的電子顯微鏡研究了TCR和CD3蛋白相互作用和交流的多種方式。本文研究結(jié)果或能為后期科學(xué)家們深入研究機(jī)體免疫反應(yīng)的分子機(jī)制提供一個(gè)更好的平臺(tái)，也有望幫助開發(fā)諸如自身免疫性疾病等多種人類疾病的新型療法。 【20】Sci Adv：利用神奇“藥水”快速修復(fù)牙釉質(zhì) 浙江大學(xué)、廈門大學(xué) Changyu Shao， Biao Jin， Zhao Mu，et al. Repair of tooth enamel by a biomimetic mineralization frontier ensuring epitaxial growth， Science Advances (2019). doi： 10.1126/sciadv.aaw9569 2019年9月，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Science Advances上的研究報(bào)告中，來自中國(guó)的科學(xué)家們通過聯(lián)合研究開發(fā)了一種修復(fù)牙釉質(zhì)的新方法，同時(shí)他們還在文章中闡明了這種新方法作用的原理。 這項(xiàng)研究中，研究人員首次開發(fā)了尺寸僅有1.5納米直徑的碳酸鈣簇，這種微型的碳酸鈣簇證實(shí)天然牙釉質(zhì)的主要成分，隨后研究者利用化合物三乙胺來制備每一個(gè)微小簇結(jié)構(gòu)，這樣就能防止其聚集在一起，當(dāng)制備好之后，研究者將碳酸鈣簇結(jié)構(gòu)與應(yīng)用在晶體羥基磷灰石樣品上的凝膠混合在一起，晶體羥基磷灰石是一種與人類牙釉質(zhì)非常相似的材料，研究結(jié)果表明，與牙齒進(jìn)行融合的碳酸鈣簇狀結(jié)構(gòu)能形成覆蓋樣品的保護(hù)層，進(jìn)一步研究后研究者發(fā)現(xiàn)，新形成的層狀結(jié)構(gòu)比以往工作中得到的層狀結(jié)構(gòu)都要緊密，這種緊密性能使得新材料與舊材料融合在一起，而并不非是形成多個(gè)晶體區(qū)域。 目前研究者可以將牙釉質(zhì)再生策略擴(kuò)展為構(gòu)建具有結(jié)構(gòu)復(fù)雜性材料的一般策略，這能夠通過建立連續(xù)和外延構(gòu)造的仿生礦化邊界所實(shí)現(xiàn)，其中離子簇扮演著基本模塊的角色，這一研究成果不僅加深了研究人員對(duì)于生物礦化過程的理解，對(duì)于后期開發(fā)修復(fù)牙釉質(zhì)的新方法也提供了新的思路。 【21】Nature：“連續(xù)左右拳擊”可殺死癌細(xì)胞 上海交通大學(xué)、荷蘭癌癥研究所 Wang， C.， Vegna， S.， Jin， H. et al. Inducing and exploiting vulnerabilities for the treatment of liver cancer. Nature 574， 268–272 (2019) doi：10.1038/s41586-019-1607-3 作為一個(gè)經(jīng)典的拳擊動(dòng)作，“連續(xù)左右拳擊”也可能對(duì)癌癥有效：左拳將癌細(xì)胞擊昏，緊接著是右拳將癌細(xì)胞擊倒。2019年10月，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Nature上的研究報(bào)告中，來自中國(guó)和荷蘭的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞很容易受到這種方法的攻擊。 這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)了一種在肝癌細(xì)胞中實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)（“連續(xù)左右拳擊”）的方法，這是雙重有用的：這些癌細(xì)胞停止增殖，并且它們有一個(gè)可以利用的弱點(diǎn)，這是因?yàn)樗麄冞€發(fā)現(xiàn)了一種打擊這些“進(jìn)入睡眠狀態(tài)”的癌細(xì)胞的方法；通過研究肝癌細(xì)胞，他們最終確定了一種在小鼠中具有良好效果的藥物組合。 北京大學(xué)-清華大學(xué)生命科學(xué)聯(lián)合中心、解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院 Lei XuJun Wang，Yulin Liu，et al. CRISPR-Edited Stem Cells in a Patient with HIV and Acute Lymphocytic Leukemia， N Engl J Med 2019； 381：1240-1247 doi：10.1056/NEJMoa1817426 2019年10月，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志The New England Journal of Medicine上的研究報(bào)告中，來自中國(guó)的科學(xué)家們通過聯(lián)合研究發(fā)表了題為“CRISPR-Edited Stem Cells in a Patient with HIV and Acute Lymphocytic Leukemia”（利用CRISPR基因編輯的成體造血干細(xì)胞在患有艾滋病合并急性淋巴細(xì)胞白血病患者中的長(zhǎng)期重建）的研究論文，這項(xiàng)研究成果標(biāo)志著世界上首例通過基因編輯干細(xì)胞治療艾滋病和白血病患者的案例由我國(guó)科學(xué)家成功完成了！ 這項(xiàng)研究中，研究人員報(bào)道了利用CRISPR-Cas9基因編輯的CCR5突變的HSPCs成功對(duì)感染HIV-1合并ALL的患者進(jìn)行同種異體移植的案例，供體細(xì)胞完全嵌合，移植HSPCs后患者的ALL在19個(gè)月內(nèi)能夠保持完全緩解的狀態(tài)，在此期間，經(jīng)過修飾的CCR5基因能夠持續(xù)存在，在骨髓細(xì)胞中CCR5突變的范圍為5.20%-8.28%，研究結(jié)果證明了研究者能夠?qū)崿F(xiàn)CRISPR編輯的同種異體HSPCs的長(zhǎng)期移植，然而移植后受體的反應(yīng)效率或許還不足以達(dá)到治愈HIV-1感染的目標(biāo)。 總而言之，中國(guó)科學(xué)家的這項(xiàng)最新研究描述了同種異體干細(xì)胞移植后CCR5 CRISPR基因編輯的CD34+細(xì)胞的長(zhǎng)期移植狀況，其對(duì)循環(huán)骨髓細(xì)胞基因組的基因干擾比率不到8%，而且并不存在基因編輯的脫靶效應(yīng)。這項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)多年的工作目前已經(jīng)初步證實(shí)了基因編輯造血干細(xì)胞在臨床應(yīng)用中的可行性與安全性，未來將會(huì)促進(jìn)和推動(dòng)該技術(shù)的臨床應(yīng)用。 【23】Science：從結(jié)構(gòu)上揭示RSC復(fù)合物作用機(jī)制 有助產(chǎn)生治療癌癥的新思路 清華大學(xué)、北京大學(xué)、猶他大學(xué)醫(yī)學(xué)院 Youpi Ye， Hao Wu， Kangjing Chen， et al. Structure of the RSC complex bound to the nucleosome， Science 15 Nov 2019：Vol. 366， Issue 6467， pp. 838-843 doi：10.1126/science.aay0033 控制染色體結(jié)構(gòu)的細(xì)胞機(jī)器(比如RSC復(fù)合物)在大約五分之一的人類癌癥中發(fā)生突變。2019年11月，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Science的研究報(bào)告中，來自中國(guó)和美國(guó)的科學(xué)家們通過研究首次構(gòu)建出RSC復(fù)合物的高分辨率視覺圖，闡明了這種多蛋白機(jī)器的工作原理及其在健康細(xì)胞和癌細(xì)胞中的作用。 這項(xiàng)研究中，研究人員確定了這種復(fù)合物如何與染色體協(xié)同發(fā)揮作用。這些發(fā)現(xiàn)將會(huì)對(duì)某些癌癥的產(chǎn)生方式提供非常重要的新見解。鑒于RSC復(fù)合物在健康細(xì)胞和癌細(xì)胞中都起著重要作用，如今他們可以準(zhǔn)確地可視化觀察RSC復(fù)合物的高分辨率圖，包括它的所有組分。他們能夠觀察到這種復(fù)合物如何與染色體和DNA相互作用以及如何移動(dòng)。 本文研究對(duì)科學(xué)家們理解健康細(xì)胞和癌細(xì)胞中的染色體基因如何被暴露和表達(dá)的能力具有至關(guān)重要的意義，相關(guān)信息也是科學(xué)家們用來開發(fā)新藥物和了解腫瘤基因組特征的過程中的一個(gè)關(guān)鍵步驟。 【24】Science：解析非洲豬瘟病毒的高分辨率三維結(jié)構(gòu)及其組裝機(jī)制 中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所、中國(guó)科學(xué)院大學(xué)、中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院、上海科技大學(xué)、清華大學(xué)、南開大學(xué) Nan Wang， Dongming Zhao， Jialing Wang， et al. Architecture of African swine fever virus and implications for viral assembly， Science 01 Nov 2019：Vol. 366， Issue 6465， pp. 640-644 doi：10.1126/science.aaz1439 非洲豬瘟（African swine fever， ASF）于1921年在肯尼亞首次被發(fā)現(xiàn)，是一種高度傳染性的豬病毒性疾病，依據(jù)強(qiáng)毒性的病毒分離株測(cè)得的死亡率接近100％；ASFV是非洲豬瘟病毒科的唯一成員，也是唯一已知的DNA蟲媒病毒。2019年11月，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Science的研究報(bào)告中，來自中國(guó)的科學(xué)家們通過研究成功解析出了非洲豬瘟病毒的高分辨率三維結(jié)構(gòu)及其組裝機(jī)制。 文章中，研究人員從30～40天大的無特定病原體（specific pathogen-free， SPF）豬中分離出豬骨髓細(xì)胞（PBM細(xì)胞），然后在原代PBM細(xì)胞中進(jìn)行ASFV（從中國(guó)一個(gè)爆發(fā)ASF流行病的農(nóng)場(chǎng)的豬脾樣本中分離出的毒株HLJ-2018）增殖，從細(xì)胞上清液中純化出細(xì)胞外ASFV病毒顆粒，然后用甲醛滅活這些病毒顆粒。他們利用低溫電鏡（研究了這些純化出的病毒顆粒。細(xì)胞外ASFV病毒顆粒的平均直徑為260～300 nm，比以前的觀察結(jié)果大得多，這可能是由于病毒顆粒不完整或在低溫電鏡觀察之前對(duì)樣品進(jìn)行了脫水處理。 這項(xiàng)研究中，研究人員報(bào)道的近原子分辨率的ASFV結(jié)構(gòu)使其能夠了解驅(qū)動(dòng)衣殼組裝的機(jī)制及其保持穩(wěn)定性的基礎(chǔ)；此外，這些結(jié)構(gòu)細(xì)節(jié)（特別是p72原子結(jié)構(gòu)）也能幫助指導(dǎo)基于抗原表位的免疫原的合理設(shè)計(jì)，這或?qū)⒂绊戓槍?duì)ASFV感染的疫苗干預(yù)新策略的開發(fā)。 【25】Science：揭示靈長(zhǎng)類動(dòng)物的胚胎發(fā)育之謎 中國(guó)科學(xué)院、昆明理工大學(xué)、深圳華大基因研究院 Yuyu Niu， Nianqin Sun， Chang Li， et al. Dissecting primate early post-implantation development using long-term in vitro embryo culture， Science 15 Nov 2019： Vol. 366， Issue 6467， eaaw5754 doi：10.1126/science.aaw5754 Huaixiao Ma， Jinglei Zhai， Haifeng Wan， et al. In vitro culture of cynomolgus monkey embryos beyond early gastrulation， Science 15 Nov 2019： Vol. 366， Issue 6467， eaax7890 doi：10.1126/science.aax7890 2019年11月，兩項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Science的研究報(bào)告中，來自中國(guó)的科學(xué)家們通過研究揭示了靈長(zhǎng)類動(dòng)物胚胎的發(fā)育之謎；文章中，研究人員開發(fā)出了一種體外培養(yǎng)（in vitro culture， IVC）系統(tǒng)來研究食蟹猴胚胎植入后發(fā)育到原腸胚形成階段和超過原腸胚形成階段（受精后第9～20天）。 在第一項(xiàng)研究中，研究人員開發(fā)出一種可在受精后長(zhǎng)達(dá)20天的時(shí)間內(nèi)支持食蟹猴胚胎在體外培養(yǎng)的系統(tǒng)。通過將組織學(xué)染色和免疫熒光染色與單細(xì)胞RNA測(cè)序（RNA-seq）分析相結(jié)合，他們發(fā)現(xiàn)這些體外培養(yǎng)的猴子胚胎的發(fā)育超過了早期的原腸胚形成階段，并概述了靈長(zhǎng)類動(dòng)物體內(nèi)胚胎植入后早期發(fā)育的關(guān)鍵事件。 在第二項(xiàng)研究中，研究人員開發(fā)出另外一種新型體外培養(yǎng)系統(tǒng)，其能在實(shí)驗(yàn)室中研究靈長(zhǎng)類動(dòng)物胚胎的生長(zhǎng)過程，同時(shí)也能幫助研究人員首次觀察到胚胎關(guān)鍵發(fā)育過程中的分子細(xì)節(jié)。這項(xiàng)研究是在非人類的靈長(zhǎng)類動(dòng)物細(xì)胞中進(jìn)行的，其對(duì)于人類早期發(fā)育的研究也具有重要的意義；能提供早期胚胎發(fā)育的信息，并提供關(guān)鍵信息來改善人類再生醫(yī)學(xué)的研究進(jìn)度。（生物谷Bioon.com） 本文研究?jī)H僅是2019年我國(guó)科學(xué)家發(fā)表的部分重磅級(jí)研究成果，相信2020年我國(guó)科學(xué)家會(huì)再創(chuàng)輝煌，取得更多重要的研究成果！ 生物谷2019年終盤點(diǎn)正在進(jìn)行，更多精彩盤點(diǎn)，敬請(qǐng)期待！ |
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