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介紹 危重患者的血流動力學(xué)、代謝和生化紊亂會影響藥物的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)，使劑量優(yōu)化特別具有挑戰(zhàn)性。適當(dāng)?shù)闹委焺┝咳Q于對患者合并癥、基礎(chǔ)疾病、復(fù)蘇策略和聯(lián)合用藥引起的生理變化的了解。危重疾病將導(dǎo)致藥物蛋白結(jié)合、電離和分布體積改變；它還會降低口服藥物吸收、腸道和肝臟代謝以及腎臟清除率。相比之下，復(fù)蘇策略和血管活性藥物的使用可能會導(dǎo)致高動力狀態(tài)，從而增加流向主要器官（包括大腦、心臟、腎臟和肝臟）的血流量，從而對抗這些影響，隨著隨后藥物肝代謝和腎排泄的增加。代謝是藥物清除的主要機(jī)制，是受影響的主要藥代動力學(xué)過程之一；它受患者特定因素的影響，例如合并癥和遺傳；治療特異性因素，包括藥物特性和相互作用；和疾病特異性因素，如器官功能障礙。此外，機(jī)械通氣、腎臟替代療法和體外膜氧合等器官支持可能有助于藥物藥代動力學(xué)的患者間和患者內(nèi)變異性。這些競爭因素的結(jié)合使得很難預(yù)測危重患者的藥物反應(yīng)。針對治療目標(biāo)的藥物治療和治療藥物監(jiān)測是目前危重患者安全救治的最佳選擇。本文的目的是回顧與危重疾病相關(guān)的藥物藥代動力學(xué)變化，并總結(jié)現(xiàn)有證據(jù)。 介紹 重癥監(jiān)護(hù)病房 (ICU) 中適當(dāng)?shù)乃幬飫┝繉τ谥委煶晒χ陵P(guān)重要。然而，ICU 人群中藥物治療的復(fù)雜性水平因患有多種疾病的入院患者的異質(zhì)性而增加 。藥物藥效學(xué) (PD) 將取決于活性化合物在靶位點達(dá)到的濃度。該濃度將是藥物藥代動力學(xué) (PK) 特性的結(jié)果，包括吸收、分布、代謝和排泄 (ADME)。雖然多種因素會影響危重患者的藥物 ADME（表1），但 PK/PD 改變有三個關(guān)鍵決定因素。 首先，在 ICU 患者中，通常需要多種藥物治療基礎(chǔ)疾病和并存疾病，這會增加藥物相互作用 (DDI) 和藥物不良事件 (ADE )的風(fēng)險 。其次，危重疾病會導(dǎo)致可能改變藥物暴露的病理生理學(xué)變化 。例如，重癥患者的血流動力學(xué)、代謝和生化紊亂會改變藥物 PK/PD，使劑量優(yōu)化特別具有挑戰(zhàn)性. 例如，在感染性休克患者中，哌拉西林對肌肉和脂肪組織的滲透受損，導(dǎo)致更高的治療失敗率。最后，機(jī)械通氣 (MV)、腎臟替代療法 (RRT) 和體外膜肺氧合 (ECMO) 等器官支持可導(dǎo)致藥物分布容積 (Vd)、代謝和清除率在患者間和患者體內(nèi)的變異性。  由于上述原因，危重患者需要高度個體化才能實現(xiàn)適當(dāng)?shù)乃幬镏委?。了解危重疾病期間的 PK/PD 變化可能有助于提高治療成功率并減少不良事件。然而，指導(dǎo)床旁臨床醫(yī)生的證據(jù)有限。此外，危重疾病對藥物代謝的影響尤為重要，因為這是藥物清除的主要機(jī)制。本文的目的是回顧與危重疾病相關(guān)的藥物代謝和藥代動力學(xué)改變，并總結(jié)現(xiàn)有證據(jù)。 藥物代謝與肝臟 藥物需要親脂性才能穿過生物膜，因此親脂性是藥物分布容積 (Vd) 的決定因素之一。然而，脂溶性化合物難以排泄。因此，親脂性藥物通常具有高 Vd、高組織滲透和低尿液排泄。藥物代謝是身體用來修飾化合物的過程，并且在大多數(shù)情況下會增加水溶性并增強(qiáng)排泄。絕大多數(shù)藥物代謝發(fā)生在肝臟，小部分發(fā)生在其他器官，如小腸、肺、腦和腎臟. 藥物代謝受患者特異性因素的影響，例如合并癥、肥胖、年齡、性別和遺傳；治療特異性因素，包括藥物特性和藥物相互作用；營養(yǎng)或喂養(yǎng)類型及其對肝臟和腸道血流的影響；和疾病特異性因素，如損害器官灌注和改變藥物 Vd 的循環(huán)變化。 肝臟藥物代謝的程度取決于三個因素：肝血流量、未結(jié)合或游離藥物濃度以及肝細(xì)胞的酶促能力。前兩個因素將決定肝臟攝取率 (ER)。攝取率是藥物通過肝臟后從血液中清除的比例。藥物可分為高 (> 70%)、中等 (30–70%) 或低 (< 30% ) ER 。具有高 ER 的藥物，如丙泊酚和芬太尼，將受肝血流量的高度影響，但受酶功能的影響較小。相反，具有低肝 ER 的藥物，如苯妥英和頭孢曲松，相對流量無關(guān)，清除率與酶活性和蛋白質(zhì)結(jié)合有關(guān)。 代謝的第三個相關(guān)因素，即肝細(xì)胞的酶能力，由代謝反應(yīng)決定。這些反應(yīng)分為兩組：第一階段和第二階段；然而，這些不一定是連續(xù)的。I 期反應(yīng)由細(xì)胞色素 P450 酶 (CYP) 進(jìn)行，該酶催化藥物和內(nèi)源性化合物的氧化、還原和水解 。CYP 酶位于肝細(xì)胞的平滑內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、小腸、肺、腎和腦的絨毛上皮. II 期反應(yīng)包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、甲基化或乙?；磻?yīng)，這些反應(yīng)將大極性分子添加到母體藥物或代謝物中以增加腎臟排泄 。這些 II 期酶主要在肝臟、腎臟和小腸中表達(dá)。 細(xì)胞色素 P450 酶活性導(dǎo)致親水性增加，可能產(chǎn)生不同的影響，包括：通過激活前藥增加療效，通過化合物失活降低藥物活性或毒性，或通過產(chǎn)生有毒代謝物增加毒性。 I 期反應(yīng)的預(yù)測是復(fù)雜的，因為單個 CYP 能夠代謝不同的底物或在不同位點代謝一個分子產(chǎn)生多種代謝物，而且多個 CYP 可能參與一種藥物的代謝（表2）。 細(xì)胞色素 P450 酶 3A4、3A5、2C9、2C19 和 2D6 占 I 期反應(yīng)的 80%，但 CYP3A4 負(fù)責(zé) 50% 目前上市藥物的代謝。  細(xì)胞色素 P450 酶 3A4 底物結(jié)構(gòu)多樣，具有廣泛的大小和親和力，包括具有廣泛誘導(dǎo)或抑制可能性的非典型動力學(xué)特征。有人提出，用 CYP3A4 的底物觀察到的復(fù)雜效應(yīng)歸因于其寬敞的活性位點，允許大分子氧化并在活性位點內(nèi)同時結(jié)合多種底物。因此，底物可能是一個位點的有效抑制劑，但對另一個結(jié)合位點的抑制劑較弱，使臨床假設(shè)不可靠. 當(dāng)被藥物誘導(dǎo)或抑制時，CYP3A4 底物的血漿水平可變化至約 400 倍 。這些復(fù)雜的相互作用在長期使用 CYP 誘導(dǎo)劑（如卡馬西平和苯妥英鈉）治療的患者對阿片類藥物的需求中得到了說明，因為 CYP3A4 負(fù)責(zé)芬太尼和舒芬太尼的脫烷基化，因此接受這些抗癲癇藥治療的患者將需要更高劑量的阿片類藥物。意識到這些相互作用的臨床醫(yī)生可能會在由非特異性血漿酯酶代謝的瑞芬太尼中找到治療替代品 . 另一個需要謹(jǐn)慎的例子是在移植受者中使用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑。抑制 CYP3A4 可導(dǎo)致他克莫司和環(huán)孢菌素水平過高，從而導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥、腎功能衰竭、高血壓和血栓性微血管病。此外，由 CYP3A4 誘導(dǎo)引起的這些藥物水平不足可能會導(dǎo)致移植物排斥。有趣的是，存在使用 CYP3A4 誘導(dǎo)劑（例如苯妥英鈉和苯巴比妥）治療他克莫司過量的病例報告 。當(dāng)患者接受 CYP3A4 誘導(dǎo)劑治療時，如利福平和大環(huán)內(nèi)酯類藥物（如阿奇霉素、紅霉素），需要更高劑量的皮質(zhì)類固醇，如氫化可的松和甲潑尼龍. 接受咪唑類藥物（即咪康唑、氟康唑）和鈣離子拮抗劑（即氨氯地平）治療的患者發(fā)生 QT 間期延長和猝死的風(fēng)險高出五倍 。描述的 CYP3A4 代謝藥物的代謝相互作用列表與藥物組合的可能性一樣廣泛。 此外，CYP 多態(tài)性與多種多樣且有時不可預(yù)測的治療反應(yīng)和失敗有關(guān)。例如，CYP2D6 被描述為 1-3% 的人口是超快代謝者，5-10% 的白種人，以及 2% 的亞洲人和黑人是弱代謝者。因此，當(dāng)帕羅西汀和右美沙芬同時用于 CYP2D6 代謝不良的患者時，會出現(xiàn) 5-羥色胺樣綜合征。相反，由于可待因轉(zhuǎn)化為嗎啡，超快速 CYP2D6 代謝者可能會積累活性代謝物，從而產(chǎn)生呼吸抑制等副作用. 其他相關(guān)的 CYP 多態(tài)性，如 CYP3A5，可能是導(dǎo)致咪達(dá)唑侖羥基化、利多卡因去甲基化、右美沙芬 N-去甲基化和卡馬西平環(huán)氧化異常的原因 。 危重病和疾病特異性異常  肝病 休克、手術(shù)、出血和大量輸血后的缺血再灌注損傷通常伴隨著肝臟代謝、蛋白質(zhì)表達(dá)和 CYP 酶活性的降低 。為了強(qiáng)調(diào)復(fù)雜性，使用正性肌力藥（如多巴酚丁胺）或血管擴(kuò)張劑（如硝普鈉）等藥物會增加門靜脈和肝血流量，而血管加壓藥（如去氧腎上腺素、去甲腎上腺素和腎上腺素）會產(chǎn)生α-腎上腺素能介導(dǎo)的血管收縮導(dǎo)致血流量減少. 雖然肝功能衰竭與 CYP 活性降低有關(guān)，但對于由 CYP2C9 和 CYP3A4 代謝的藥物，僅描述了適度的變化。因此，特定藥物的具體作用將取決于肝病的嚴(yán)重程度和負(fù)責(zé)其代謝的酶。例如，氯胺酮被 CYP 代謝為去甲氯胺酮，這是一種活性代謝物，效力僅為母體化合物的三分之一；因此，肝功能障礙時代謝減少會延長其臨床療效。此外，膽汁淤積會延遲藥物的膽汁排泄并損害 CYP450 功能 。在受肝膽疾病影響的藥物中，羅庫溴銨主要以原形經(jīng)膽汁排泄，因此肝功能障礙導(dǎo)致清除率降低和作用時間延長。芬太尼及其衍生物（即阿芬太尼、舒芬太尼和瑞芬太尼）是高度脂溶性的，被肝臟代謝成無活性的代謝物。因此，當(dāng)存在肝損傷時，這些物質(zhì)也會積累 。 急性腎損傷 高達(dá) 50% 的危重患者會發(fā)生急性腎損傷 (AKI)。急性腎損傷不僅會降低通過尿液排泄水溶性化合物的能力，還會影響與腎臟清除無關(guān)的代謝。例如，CYP3A4活性與血尿素氮 (BUN)濃度呈負(fù)相關(guān)。多項研究說明了這一現(xiàn)象，這些研究顯示透析2小時后 CYP3A4 活性增加27 % ，這可能與尿素濃度降低有關(guān). 此外，許多作者已經(jīng)表明，人類腎臟具有顯著的藥物代謝能力 。據(jù)記載，細(xì)胞色素 P450 酶 2B6、3A4 和 3A5 在腎臟中表達(dá)。丙泊酚清除率提供了腎臟代謝作用的一個很好的例子，因為它的葡萄糖醛酸化作用超過了單獨通過肝血流可能發(fā)生的作用的 3 到 4 倍。同樣，據(jù)報道，嗎啡的全身清除率超過肝臟清除率38 % . 使用免疫組織化學(xué)，已在腎臟中顯示腎單位中 II 期酶的表達(dá)，它們負(fù)責(zé)嗎啡和呋塞米等藥物的葡萄糖醛酸化。 除了清除率降低和半衰期延長外，AKI 患者的 Vd 更高。這些因素的結(jié)合增加了藥物蓄積的風(fēng)險，尤其是接受連續(xù)輸注治療的患者中的苯二氮卓類藥物和阿片類藥物。例如，與非 ICU 患者相比，重癥患者使用咪達(dá)唑侖的 Vd 高兩倍，半衰期延長三倍，Cl 低三倍。嗎啡被代謝為 3- 和 6- 葡糖苷酸，后者是在腎衰竭中積累的活性代謝物?？紤]到這一點，丙泊酚和右美托咪定鎮(zhèn)靜方案可能更適合重癥監(jiān)護(hù)病房 (ICU) 患者。 胃腸道疾病 胃腸道受到病理或藥物引起的血流動力學(xué)改變的影響，隨之而來的是腸道蠕動、粘膜功能和藥物代謝的減少 。由于胃 pH 值變化、腸道水腫、腸道結(jié)構(gòu)喪失、上皮連接喪失和膽汁淤積，危重患者的腸道吸收和藥物利用度無法預(yù)測。此外，細(xì)胞功能障礙會導(dǎo)致酶活性受損和腸道代謝下降 . 這些因素的結(jié)合將導(dǎo)致口服藥物的生物利用度降低。因此，危重患者的口服撲熱息痛峰值濃度延遲和降低，抗菌藥物（即環(huán)丙沙星）吸收減少 50% 以上 。相反，每日蛋白質(zhì)攝入量的增加與肝臟藥物代謝能力的增加有關(guān)。 呼吸衰竭 除了異丙酚和兒茶酚胺（如去甲腎上腺素）等少數(shù)例外，肺不是藥物代謝的主要途徑。然而，呼吸衰竭會產(chǎn)生可導(dǎo)致肝功能障礙和高碳酸血癥的低氧血癥，高碳酸血癥可能導(dǎo)致酸中毒，從而導(dǎo)致腎臟藥物清除率下降和藥物電離改變 。使用機(jī)械通氣來糾正呼吸障礙會產(chǎn)生其自身的生理影響。呼氣末正壓 (PEEP) 水平導(dǎo)致心輸出量和肝血流量成正比下降。 同樣，中度/重度急性呼吸窘迫綜合征 (ARDS) 患者的俯臥位需要在適當(dāng)?shù)闹С窒滦⌒倪M(jìn)行，以避免肝血流量減少。 心力衰竭 心力衰竭 (HF) 中的低灌注和神經(jīng)體液激活會對多個器官的功能產(chǎn)生負(fù)面影響，特別是通過減少胃腸道、肝臟和腎臟的血流量。因此，肝臟代謝活性降低可能會降低高 ER 藥物的清除率，包括丙泊酚、咪達(dá)唑侖和芬太尼。由于 HF 患者的腎流量可能減少，因此藥物清除率可能會與血流動力學(xué)失代償?shù)膰?yán)重程度成比例地減少。例如，心衰患者的丙泊酚清除率降低了 38%，血藥濃度幾乎增加了兩倍 . 除了這些干擾，在充血性心力衰竭中觀察到的液體潴留可能會增加藥物的 Vd。這一點的證據(jù)是，在心臟指數(shù)低于 1.5 L/min/m 2的重癥患者中觀察到的 Vd 增加了四倍，這導(dǎo)致右美托咪定蓄積和半衰期延長。 神經(jīng)損傷 在危重疾病期間，炎癥介質(zhì)與內(nèi)皮受體結(jié)合，導(dǎo)致粘附分子、信號通路和一氧化氮產(chǎn)生發(fā)生改變。這些變化擾亂了血腦屏障并增加了內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，從而導(dǎo)致游離藥物在大腦中積聚的風(fēng)險。例如，在腦膜炎、創(chuàng)傷性腦損傷，甚至非神經(jīng)病學(xué) ICU 患者中，已經(jīng)描述了使用 β-內(nèi)酰胺類藥物會產(chǎn)生直接的神經(jīng)毒性。濃度依賴性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀包括譫妄、意識水平下降、肌陣攣、癲癇發(fā)作、意識模糊、失語和昏迷 。_ 此外，在蛛網(wǎng)膜下腔出血患者中，嗎啡代謝物進(jìn)入大腦的滲透增加 。 長期服用阿片類藥物和鎮(zhèn)靜劑與耐受性、戒斷綜合征、譫妄和較差的患者預(yù)后有關(guān)。耐受性被認(rèn)為是多因素的，它的發(fā)生可能是由于具有不同親和力的藥物轉(zhuǎn)運蛋白表達(dá)增加、內(nèi)部信號傳導(dǎo)脫敏以及 P-糖蛋白上調(diào)增加了藥物從中樞神經(jīng)系統(tǒng)的流出。將鎮(zhèn)痛藥轉(zhuǎn)換為間歇性推注以及鎮(zhèn)靜劑輪換是克服這一問題的可能解決方案 . 工作假設(shè)是讓藥物受體占用較短的時間會降低耐受和戒斷的發(fā)生率。此外，具有不同親和力的受體亞型可以共存，而一種亞型可能會脫敏，而其他亞型可能適用于不同的鎮(zhèn)靜劑 。例如，一項分析從芬太尼到氫嗎啡酮轉(zhuǎn)變的方案與所需鎮(zhèn)靜劑（包括丙泊酚和苯二氮卓類藥物）用量的減少有關(guān)。在兒科患者中，鎮(zhèn)靜輪換方案顯示戒斷發(fā)生率較低，需要持續(xù)輸注阿片類藥物的時間減少，ICU 停留時間縮短。美沙酮腸內(nèi)給藥也與機(jī)械通氣患者早期停用芬太尼有關(guān)。 炎癥、休克和復(fù)蘇 對于大多數(shù)藥物，治療效果是由游離或未結(jié)合的藥物濃度介導(dǎo)的。如果血漿蛋白結(jié)合減少，則游離血漿分?jǐn)?shù)、 Vd和半衰期會增加。在重癥患者中，血漿蛋白水平的變化很常見。血管通透性增加、內(nèi)皮屏障功能障礙和蛋白質(zhì)分解代謝導(dǎo)致低白蛋白血癥；而炎癥會增加 alfa1-酸性糖蛋白 (AAG)和急性期反應(yīng)物濃度]。酸性藥物與前者結(jié)合，而堿性藥物與后者結(jié)合 。由于血清白蛋白低，酸性藥物（如頭孢曲松、達(dá)托霉素、厄他培南和右美托咪定）的游離藥物分?jǐn)?shù)會增加，從而增加毒性風(fēng)險。例如，Boucher 等人證明了游離苯妥英和白蛋白濃度之間的反比關(guān)系。另一項研究表明，當(dāng)白蛋白濃度降至 1.5 g/dL 時，外傷患者的丙戊酸游離分?jǐn)?shù)增加了 6 至 7 倍. 此外，在 AKI 中，由于尿毒癥毒素的競爭性抑制和藥物與白蛋白親和力的降低，血漿蛋白與白蛋白的結(jié)合減少。因此，需要最低濃度才能達(dá)到治療效果的高蛋白結(jié)合藥物可能需要減少劑量，建議監(jiān)測這些藥物的游離濃度 。 休克時，炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子的釋放、代謝性酸中毒和微循環(huán)障礙會導(dǎo)致器官灌注不足、細(xì)胞缺氧、線粒體功能障礙，最終導(dǎo)致多器官功能衰竭。胃腸道血流灌注減少會影響口服藥物吸收，肝血流量減少會降低藥物代謝，腎灌注減少會影響藥物清除。與休克相反，復(fù)蘇策略和血管活性藥物的使用可能通過導(dǎo)致高動力狀態(tài)來抵消這些影響，高動力狀態(tài)會增加流向主要器官（包括大腦、心臟、腎臟和肝臟）的血流量，隨后增加藥物濃度肝臟代謝和腎臟排泄 . 此外，高動力狀態(tài)會增加藥物 Vd，這與親水性抗菌劑（即阿昔洛韋、氨基糖苷類、β-內(nèi)酰胺類、氟康唑和糖肽類）特別相關(guān)。 膿毒癥、外傷、手術(shù)、燒傷和使用血管加壓藥等病癥可導(dǎo)致腎血流量增加和腎臟藥物清除率增加。同樣，具有高 ER 的藥物（即芬太尼、嗎啡）的消除得到增強(qiáng) 。此外，已證明與休克相關(guān)的炎癥反應(yīng)對肝臟 CYP450 酶活性具有不同的影響。在外傷中，CYP 2C19、3A4 和 2E1 活性已被證明顯著降低，而 CYP2C9活性增加。在膿毒癥中，還描述了內(nèi)毒素介導(dǎo)的 CYP 抑制。細(xì)胞色素 P450 酶的表達(dá)也受到發(fā)熱和炎癥介質(zhì)的抑制。負(fù)責(zé)該過程的最重要的促炎細(xì)胞因子是白細(xì)胞介素 6 (IL-6) 和腫瘤壞死因子 α ( TNF - α ) 。CYP 下調(diào)的依據(jù)尚未完全闡明；然而，有人建議是因為減少 mRNA 轉(zhuǎn)錄。白細(xì)胞介素 6 介導(dǎo)的下丘腦-垂體-腎上腺軸激活，也會增加皮質(zhì)醇水平，從而競爭性抑制 CYP 底物的代謝 。相反，體溫過低與流向胃腸道的血流減少、藥物吸收減少、Vd、CYP 活性和肝代謝降低有關(guān)。 ICU干預(yù)和治療 由于ECMO和RRT并不能解決基礎(chǔ)疾病，有效的藥物治療是治療危重病原發(fā)病因的基石。然而，接受這些支持療法的患者常規(guī)藥物劑量可能不足，而積極的治療方案可能會使患者暴露于藥物毒性和不良反應(yīng)中 。其他干預(yù)措施，如機(jī)械通氣，可能會增加 ICU 患者的 PK 和 PD 復(fù)雜性。 機(jī)械通氣 目前，缺乏與使用機(jī)械通氣 (MV) 相關(guān)的 PK 改變的數(shù)據(jù) 。然而，MV 有能力降低患者的心輸出量，從而導(dǎo)致腎臟灌注變化和腎小球濾過率降低 。例如，在機(jī)械通氣患者中，萬古霉素清除率降低了 20%。此外，肝血流量減少可能導(dǎo)致高 ER 藥物的藥物代謝降低。 腎臟替代治療 當(dāng)考慮接受腎臟替代治療 (RRT) 的患者時，ICU 中使用多種模式，包括間歇性或連續(xù)性血液透析、血液濾過和血液透析濾過。溶質(zhì)和藥物去除通過擴(kuò)散和對流實現(xiàn)，而超濾用于液體去除。預(yù)測透析去除的三個關(guān)鍵藥物特性：分子量 (MW)、Vd 和蛋白結(jié)合。環(huán)丙沙星、慶大霉素和左乙拉西坦等小分子親水性藥物很容易通過擴(kuò)散去除，而萬古霉素和達(dá)托霉素等大分子藥物則可通過對流去除。具有大 MW、高 Vd 和蛋白結(jié)合的藥物不太可能被去除，例如肝素、苯二氮卓類和苯妥英鈉]。除了藥物特性和危重疾病外，血液清除率還會受到膜類型、孔徑、表面積、透析液流速、RRT 效率（低與高）、血流速和持續(xù)時間的影響。然而，RRT 對藥物濃度的影響很難預(yù)測，如果可用，治療藥物監(jiān)測 (TDM) 可能是必要的，特別是對于抗菌藥物，因為劑量不足可能導(dǎo)致治療失敗和/或增加耐藥性。例如，一個 6 小時的低效透析過程將去除大約 60% 的哌拉西林他唑巴坦，但僅去除 20% 的美羅培南 。對 RRT 患者抗生素濃度的監(jiān)測顯示 15% 的時間低于治療水平，并且高達(dá) 10% 的過量給藥間隔。透析停止后，由于從外周到中央隔室的重新分布，血漿藥物濃度可能會增加 . RRT 的其他作用包括用于治療有毒酒精攝入和藥物過量，包括水楊酸鹽、鋰、二甲雙胍和丙戊酸。當(dāng)逆轉(zhuǎn)劑依達(dá)賽珠單抗不可用時，也可考慮將其用于達(dá)比加群毒性的管理。在這些情況下使用 RRT 可能會影響同時給藥的藥物的 PK，因此必須考慮調(diào)整劑量。 體外膜肺氧合（ECMO） 與體外回路和輔助裝置相關(guān)的藥代動力學(xué)改變很復(fù)雜。一般而言，增加體外回路會增加 Vd、結(jié)合或螯合藥物，從而降低血漿濃度并減少藥物清除率。結(jié)合強(qiáng)度受藥物特性的影響，例如分子量、血漿蛋白結(jié)合、電離度和親脂性。由于 ECMO 回路飽和，封存會隨著時間的推移而減少，這也可能導(dǎo)致藥物在停止用藥后從ECMO釋放。此外，當(dāng)通過非脈動設(shè)備進(jìn)行心臟支持時，腎素-血管緊張素系統(tǒng)將被激活，隨之而來的是循環(huán)量的增加和藥物消除的減少。對于 ECMO 患者，已經(jīng)描述了治療失敗和抗菌劑、鎮(zhèn)痛劑、鎮(zhèn)靜劑甚至抗癲癇劑濃度不足的情況。然而，這可能不僅反映了 ECMO 引起的變化，還反映了危重疾病 PK的改變。 藥物相互作用（DDI） 藥物相互作用風(fēng)險隨著處方藥數(shù)量的增加而增加，使用七種藥物時風(fēng)險增加四倍，使用十種以上藥物時風(fēng)險增加八倍。在重癥患者中，在 ICU 逗留期間平均服用 30 種不同的藥物。因此，DDI 率高于普通病房，但發(fā)病率報告各不相同，這主要是由于人群廣泛多樣，治療和疾病組合的可能性不計其數(shù) 。此外，DDI 占 ICU 入院人數(shù)的 4%。 大多數(shù) DDI 可以通過代謝改變來解釋。藥物可以沒有影響，或誘導(dǎo)/抑制其他藥物代謝。抑制本身可分為三類：可逆或競爭性、準(zhǔn)不可逆和不可逆抑制。因此，同時服用藥物可能會導(dǎo)致藥物濃度發(fā)生變化。競爭性抑制是短暫的，它取決于抑制劑濃度及其對酶的親和力，一旦抑制劑被排泄就會消失。相反，當(dāng)一種物質(zhì)增強(qiáng)酶的合成或減少酶的破壞，導(dǎo)致活性增加時，就會發(fā)生誘導(dǎo)。這將導(dǎo)致由該酶代謝的藥物作用降低或需要激活的前體藥物作用增加 。 危重病人的藥物相互作用很容易在體外研究，但體內(nèi)的影響很難估計，因為存在顯著的個體差異。已經(jīng)創(chuàng)建了數(shù)據(jù)庫來檢測 DDI；然而，在不同數(shù)據(jù)庫之間進(jìn)行比較時，發(fā)現(xiàn) DDI 的嚴(yán)重程度只有 20% 的一致性。此外，這些旨在考慮兩種并發(fā)藥物的相互作用，而不是多種組合 。 評估危重病的藥物治療 目標(biāo)導(dǎo)向治療和治療藥物監(jiān)測 由于整篇論文中所述的原因，在像危重病人這樣復(fù)雜的患者群體中開發(fā)穩(wěn)健的藥物給藥方案非常具有挑戰(zhàn)性。圖1說明了危重患者 PK/PD 變化中不同因素的復(fù)雜相互作用。作為解決這一問題的方法，TDM 和目標(biāo)導(dǎo)向療法仍然是危重患者個性化和安全藥物劑量的最佳工具。劑量調(diào)整不僅對于實現(xiàn) PK/PD 目標(biāo)很重要，而且對于避免某些患者過度暴露從而增加不良反應(yīng)的風(fēng)險也很重要。  影響 ICU 患者 PK 和 PD 改變的不同因素之間錯綜復(fù)雜的相互作用 ICU 中使用的許多藥物都是按劑量使用的。例如，通常將血管加壓藥滴定至目標(biāo)平均動脈壓；鎮(zhèn)靜劑劑量應(yīng)根據(jù)覺醒量表進(jìn)行指導(dǎo)；鎮(zhèn)痛應(yīng)針對目標(biāo)疼痛評分 。然而，對于沒有可觀察到的臨床反應(yīng)和治療范圍窄的藥物，即抗癲癇藥和抗菌藥，應(yīng)考慮監(jiān)測藥物濃度。這些濃度不僅應(yīng)在血液中測量，而且應(yīng)在目標(biāo)部位測量，因為危重患者的血漿濃度不一定反映組織濃度。 目前，最大的挑戰(zhàn)存在于抗菌治療的管理中。由于危重疾病，許多抗菌藥物的 PK 特性變化難以預(yù)測，TDM 經(jīng)常用作臨床反應(yīng)的替代指標(biāo) 。一項評估 β-內(nèi)酰胺類藥物有效性取決于高于最低抑菌濃度時間的前瞻性研究表明，在測量濃度時，高達(dá) 74% 的 ICU 患者需要調(diào)整藥物劑量；包括由于高藥物濃度導(dǎo)致的劑量減少 . 氨基糖苷類藥物，如慶大霉素和妥布霉素，具有峰值依賴性治療效果和狹窄的治療窗，因此建議監(jiān)測血液濃度。相反，糖肽、氟喹諾酮類和利奈唑胺等其他抗生素表現(xiàn)出時間和劑量依賴性 PD 目標(biāo)的組合。此外，機(jī)構(gòu)特定的劑量指南應(yīng)結(jié)合當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)和抗菌譜數(shù)據(jù)，以保證治療的充分性，同時避免過度治療。 TDM 的臨床應(yīng)用很復(fù)雜，因為它需要連續(xù)采集樣本，測量藥物濃度需要延長周轉(zhuǎn)時間，而且一些特定的檢測方法不容易獲得。除了 TDM 之外，還開發(fā)了計算機(jī)輔助給藥軟件來克服其中的一些 PK 問題；然而，它們的使用需要專門的藥物濃度監(jiān)測，這阻礙了它們的應(yīng)用和使用。 目標(biāo)導(dǎo)向療法和 TDM 可能不足以在 ICU 中安全地進(jìn)行藥物治療，并且已經(jīng)充分證明了讓藥劑師作為跨專業(yè) ICU 團(tuán)隊的一部分的好處。研究表明，將重癥監(jiān)護(hù)藥劑師納入每日 ICU 臨床查房與改善患者預(yù)后、降低死亡率和住院時間有關(guān) 。藥劑師可以通過優(yōu)化用藥安全系統(tǒng)并降低用藥錯誤和 DDI 的風(fēng)險來支持臨床醫(yī)生針對復(fù)雜的患者和情況做出決策。他們的實踐范圍包括使用計算機(jī)輔助 PK 和 PD 模型和預(yù)測、TDM，以及教育和管理活動。 結(jié)論 許多變量影響危重患者的藥物 PK，可能增加或減少藥物的藥理作用，導(dǎo)致治療失敗和/或藥物不良反應(yīng)的高發(fā)生率。大多數(shù)藥物的 PK 和代謝數(shù)據(jù)來自健康志愿者，沒有考慮不同程度的并存器官功能障礙的復(fù)雜相互作用。此外，由于危重患者的異質(zhì)性、小樣本量和多樣化的治療和干預(yù)措施，從危重患者的 PK 研究中推斷結(jié)果具有挑戰(zhàn)性。這些因素使得基于明確目標(biāo)和治療藥物監(jiān)測的藥物治療滴定成為 ICU 患者安全治療的最佳選擇。 來源：
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