結(jié)核病是嚴(yán)重危害兒童健康的傳染性疾病,而結(jié)核性腦膜炎(tuberculous meningitis,TBM)是兒童最常見的肺外結(jié)核病的嚴(yán)重類型,兒童TBM臨床癥狀缺乏特異性,病原檢出率低,早期診斷困難,病死率高,在存活患兒中其神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥發(fā)生率亦高達(dá)53.9%[1,2,3]。兒童TBM的早期診斷是合理治療、降低病死率、改善預(yù)后的關(guān)鍵[4]。因此,為了提高兒科醫(yī)師和結(jié)核病診療人員對(duì)兒童TBM的早期識(shí)別,加強(qiáng)兒童TBM診斷規(guī)范性,中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì)兒童結(jié)核病專業(yè)委員會(huì)、中國研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)專業(yè)委員會(huì)、國家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心、兒童呼吸感染性疾病研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室組織國內(nèi)專家,在參考國外兒童TBM診斷指南的基礎(chǔ)上,結(jié)合國內(nèi)外兒童TBM的診斷進(jìn)展和臨床經(jīng)驗(yàn),編寫了本專家共識(shí)。
1 臨床表現(xiàn)[5,6]
1.1 癥狀和體征
包括神經(jīng)系統(tǒng)和結(jié)核病全身中毒表現(xiàn),也可伴有顱外其他系統(tǒng)結(jié)核病表現(xiàn)。顱外其他系統(tǒng)結(jié)核病的臨床表現(xiàn),尤其是活動(dòng)性肺結(jié)核癥狀和體征有助于TBM的診斷。結(jié)核病全身中毒癥狀包括發(fā)熱、食欲減退、體質(zhì)量減輕或體質(zhì)量不增、盜汗、乏力和生長(zhǎng)發(fā)育延遲等。神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)包括以下6個(gè)方面:(1)腦膜刺激征:有頭痛、惡心、嘔吐癥狀;腦膜病變時(shí)脊髓膜受到刺激并影響到脊神經(jīng)根,當(dāng)牽拉刺激時(shí)引起相應(yīng)肌群反射性痙攣的一種病理反射,包括頸強(qiáng)直、克氏征、布氏征陽性。(2)腦神經(jīng)損害癥狀及體征:顱底炎性滲出物的刺激、黏連、壓迫,可致腦神經(jīng)損害,以面神經(jīng)、外展神經(jīng)、動(dòng)眼神經(jīng)和視神經(jīng)最易受累。面神經(jīng)受累早期可表現(xiàn)為面容不對(duì)稱,隨病情進(jìn)展出現(xiàn)面神經(jīng)麻痹;外展神經(jīng)受累可表現(xiàn)為眼球內(nèi)斜、外展受限,可出現(xiàn)復(fù)視;動(dòng)眼神經(jīng)受累可表現(xiàn)為瞳孔不等大、眼瞼下垂、外斜視、對(duì)光反射和調(diào)節(jié)反射遲鈍或消失、眼球活動(dòng)受限、復(fù)視等;視神經(jīng)受累可表現(xiàn)為視力減退、視野缺損或失明等。(3)腦實(shí)質(zhì)受損癥狀及體征:腦實(shí)質(zhì)內(nèi)結(jié)核灶,或由于繼發(fā)腦血管病變引起腦組織缺血、水腫、腦軟化甚至出血,臨床表現(xiàn)多種多樣,可有肌張力增高和癲癇樣發(fā)作、癱瘓、去大腦強(qiáng)直、去皮質(zhì)強(qiáng)直、四肢手足徐動(dòng)、震顫、舞蹈樣運(yùn)動(dòng)。癱瘓如因結(jié)核性動(dòng)脈炎所致,可呈卒中樣發(fā)病,出現(xiàn)偏癱、交叉癱等,如由結(jié)核瘤或蛛網(wǎng)膜炎引起,表現(xiàn)為類似腫瘤的慢性癱瘓;去大腦強(qiáng)直時(shí),意識(shí)障礙表現(xiàn)為醒狀昏迷,但無任何意識(shí)活動(dòng),對(duì)各種刺激不反應(yīng),尿便失禁,強(qiáng)痛刺激后,四肢強(qiáng)直性伸直;去皮質(zhì)強(qiáng)直時(shí),雙眼凝視或無目的的活動(dòng),無任何自發(fā)性語言,呼之不應(yīng),實(shí)無意識(shí);強(qiáng)痛刺激后,雙上肢屈曲,雙下肢強(qiáng)直性伸直。(4)顱內(nèi)壓增高癥狀及體征:顱內(nèi)壓增高在早期由于腦膜、脈絡(luò)叢和室管膜炎性反應(yīng),腦脊液(cerebrospinal fluid,CSF)生成增多,蛛網(wǎng)膜顆粒吸收下降,形成交通性腦積水所致。顱內(nèi)壓多為輕、中度增高,通常持續(xù)1~2周。晚期蛛網(wǎng)膜、脈絡(luò)叢黏連,呈完全或不完全性梗阻性腦積水,顱內(nèi)壓多明顯增高,表現(xiàn)為頭痛、噴射性嘔吐(晨起為著,可無惡心,常伴頭痛)、視乳頭水腫、意識(shí)障礙(如嗜睡與煩躁交替、躁動(dòng)、昏睡、意識(shí)模糊、譫妄,甚至昏迷等)、呼吸循環(huán)障礙(如血壓升高、心率增快、心律失常、呼吸節(jié)律不整、呼吸暫停等),嚴(yán)重者可出現(xiàn)腦疝。嬰兒顱內(nèi)壓增高癥狀(如嘔吐)不顯著,而顱縫開裂、前囟隆起、頭圍增大等代償表現(xiàn)突出。(5)脊髓障礙癥狀及體征:為脊神經(jīng)受刺激和脊髓受壓迫癥狀及體征,如神經(jīng)根痛、受損平面以下傳導(dǎo)束型感覺障礙,伴有運(yùn)動(dòng)障礙和尿便障礙。(6)自主神經(jīng)功能障礙:自主神經(jīng)中樞受累可出現(xiàn)自主神經(jīng)功能紊亂表現(xiàn),如感覺過敏、體溫調(diào)節(jié)障礙、呼吸異常、胃腸紊亂,還可表現(xiàn)為肥胖、尿崩癥和腦性失鹽綜合征等。 此外,嬰幼兒TBM臨床表現(xiàn)不典型,早期不易識(shí)別,起病急,病情進(jìn)展快,可能以驚厥為首發(fā)癥狀,并且發(fā)熱、生長(zhǎng)遲滯、體質(zhì)量下降等結(jié)核感染癥狀較為明顯。
1.2 臨床分期
根據(jù)病情進(jìn)展可分為前驅(qū)期、腦膜刺激征期、昏迷期和遷延期。(1)前驅(qū)期(早期):持續(xù)1~2周。表現(xiàn)為非特異性結(jié)核病全身中毒癥狀。年長(zhǎng)兒可訴頭痛,多較輕微,嬰幼兒可表現(xiàn)為納差、嗜睡、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩。腦膜刺激征不明顯。(2)腦膜刺激征期(中期):持續(xù)1~2周。頭痛持續(xù)并加重,伴嘔吐,多為噴射性嘔吐,易激惹,煩躁或嗜睡交替出現(xiàn),可有癲癇樣發(fā)作。腦膜刺激征陽性,可出現(xiàn)腦神經(jīng)損害、腦實(shí)質(zhì)受損、顱內(nèi)壓增高、脊髓受損癥狀、體征及自主神經(jīng)功能障礙。(3)昏迷期(晚期):持續(xù)1~3周。以上癥狀加重,意識(shí)障礙加深進(jìn)入昏迷,臨床表現(xiàn)反復(fù)癲癇樣發(fā)作、呼吸節(jié)律不整、去大腦或去皮質(zhì)強(qiáng)直,可出現(xiàn)腦疝危象,多因呼吸和循環(huán)中樞麻痹而死亡。(4)遷延期(慢性期):以上3期是TBM在無化療時(shí)自然發(fā)展的臨床過程,而慢性期是指TBM經(jīng)化療后,特別是經(jīng)不規(guī)則化療后(也可因原發(fā)耐藥,治療效果不顯著而致),使病情遷延數(shù)月之久。此時(shí)頭痛、嘔吐可不顯著或間斷出現(xiàn),意識(shí)可清楚,CSF改變也相對(duì)輕。但慢性期伴急性惡化時(shí),臨床癥狀及CSF改變又可重新加劇。
1.3 臨床分型
TBM的分型目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。國內(nèi)學(xué)者多采用1964年張世榮根據(jù)病理改變并結(jié)合臨床表現(xiàn)的分型方法,分為以下4型:(1)腦膜炎型:最常見,病變主要在腦膜,根據(jù)滲出物的多少、蛛網(wǎng)膜下隙有無阻塞及腦室擴(kuò)大、積水的程度分為3類:①無明顯梗阻:腦底結(jié)核性滲出物較少,腦室內(nèi)及蛛網(wǎng)膜下隙CSF循環(huán)通路無明顯阻塞,腦室無或僅有輕度擴(kuò)大。②有梗阻:蛛網(wǎng)膜下隙結(jié)核性滲出物較多,影響CSF的流通或?qū)茏儶M窄,腦室有輕度或中度擴(kuò)張。③重度梗阻:蛛網(wǎng)膜下隙有大量結(jié)核性肉芽組織,嚴(yán)重影響CSF的流通,有重度腦室擴(kuò)張、積水。(2)腦內(nèi)結(jié)核瘤型:腦實(shí)質(zhì)內(nèi)有明顯的結(jié)核病灶(瘤),而蛛網(wǎng)膜下隙內(nèi)僅有輕度的結(jié)核性炎癥或未侵犯蛛網(wǎng)膜下隙,即以腦實(shí)質(zhì)內(nèi)結(jié)核灶為主的臨床病理改變。(3)脊髓型:脊髓的病變較突出(與腦膜病變相對(duì)而言),脊髓外有厚層滲出物和結(jié)核病變,少數(shù)脊髓內(nèi)有結(jié)核灶(瘤)。(4)混合型:腦內(nèi)有結(jié)核灶(瘤),同時(shí)腦膜的結(jié)核性滲出物也較多。臨床上難以確定是以腦膜或腦內(nèi)結(jié)核灶的病變?yōu)橹鳌?/p> 然而,隨著病情進(jìn)展及治療,TBM的分型不是固定不變的,應(yīng)動(dòng)態(tài)地判定上述分型。
2 實(shí)驗(yàn)室檢查
2.1 CSF常規(guī)、生化檢查
2.1.1 腰椎穿刺術(shù)的適應(yīng)證
(1)臨床有疑似TBM的癥狀、體征者;(2)有TBM的相關(guān)危險(xiǎn)因素,如進(jìn)展期人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染或存在免疫抑制狀態(tài)的患兒、營養(yǎng)不良、有結(jié)核病高風(fēng)險(xiǎn)地區(qū)旅居史、1年內(nèi)與活動(dòng)性結(jié)核病患者密切接觸者、年齡<1歲的原發(fā)性肺結(jié)核患兒、血行播散性肺結(jié)核患兒(尤其是5歲以下)。
2.1.2 TBM的CSF特點(diǎn)
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表1
結(jié)核性腦膜炎腦脊液特點(diǎn)
Table 1
Characteristics of cerebrospinal fluid in tuberculous meningitis
表1
結(jié)核性腦膜炎腦脊液特點(diǎn)
Table 1
Characteristics of cerebrospinal fluid in tuberculous meningitis
注:1 mmH2O=0.009 8 kPa;ADA:腺苷脫氨酶 ADA:adenosine deaminase
2.2 免疫學(xué)診斷方法
2.2.1 皮膚試驗(yàn)
包括傳統(tǒng)的結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)(tuberculin skin test,TST)和重組結(jié)核桿菌融合蛋白(recombinant Mycobacterium tuberculosisfusion protein,EC)皮膚試驗(yàn)。具體參見《兒童肺結(jié)核診斷專家共識(shí)》[7]。
2.2.2 γ-干擾素釋放試驗(yàn)(interferon-gamma release assays,IGRAs)
適宜的標(biāo)本類型是血液標(biāo)本,具體參見《兒童肺結(jié)核診斷專家共識(shí)》[7]。在兒童TBM臨床診斷中,血液標(biāo)本的IGRAs檢測(cè),其敏感度為70%~80%[8]。一項(xiàng)成人TBM的Meta分析結(jié)果顯示,分別采用血液和CSF標(biāo)本,其IGRAs的敏感度兩者相似,分別為78%和77%;特異度分別為61%和88%[9],CSF的IGRAs檢測(cè)在兒童TBM診斷中的價(jià)值仍缺乏大樣本研究支持,但對(duì)于證據(jù)不足的TBM患兒,有一定的補(bǔ)充和輔助性診斷作用。同時(shí)目前仍缺乏CSF進(jìn)行IGRAs檢測(cè)的統(tǒng)一操作流程和判定標(biāo)準(zhǔn)[10]。
2.3 細(xì)菌學(xué)和分子生物學(xué)診斷方法
CSF是TBM首選標(biāo)本類型,其他包括痰液、胃液、糞便、尿液、血液等。常用細(xì)菌學(xué)(涂片抗酸染色顯微鏡檢查、分枝桿菌培養(yǎng))和分子生物學(xué)方法(核酸擴(kuò)增實(shí)驗(yàn)、高通量測(cè)序技術(shù))與肺結(jié)核采用診斷方法相同。具體參見《兒童肺結(jié)核診斷專家共識(shí)》[7]。 CSF中結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis,MTB)載菌量低,故CSF涂片抗酸染色鏡檢和MTB培養(yǎng)的敏感度較低[11]。MTB培養(yǎng)陽性是確診TBM的金標(biāo)準(zhǔn),但耗時(shí)長(zhǎng)、病原檢出率低,限制了其在兒童TBM早期診斷中的應(yīng)用。目前有兩項(xiàng)研究報(bào)道顯示,Xpert MTB/RIF可應(yīng)用于TBM患兒的CSF檢測(cè),其敏感度為26%~50%,特異度為100%[12,13]。盡管二代測(cè)序(next-generation sequencing,NGS)已經(jīng)用于結(jié)核病的診斷,目前NGS技術(shù)在兒童TBM的CSF中應(yīng)用的研究報(bào)道較少。在成人TBM中,NGS的敏感度為59%~84%,特異度為100%[14,15],具有較好臨床應(yīng)用價(jià)值。
3 影像學(xué)檢查
3.1 頭顱影像學(xué)
計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography,CT)和磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)是TBM常用的影像學(xué)檢查手段。二者均可顯示顱底腦膜強(qiáng)化、腦積水、腦梗死、腦內(nèi)結(jié)核瘤(球)、增強(qiáng)前顱底高密度或高信號(hào)、顱底腦池變窄或閉塞、腦膜增厚黏連、腦出血、腦實(shí)質(zhì)內(nèi)多發(fā)或單發(fā)的結(jié)核性腦炎及膿腫等改變。 與CT相比,MRI的優(yōu)勢(shì):(1)可顯示CT不能或不容易觀察到的部位,如視交叉、顱底腦池、腦干、腦神經(jīng)、顳極等部位的病變;(2)可顯示更大范圍、更多數(shù)目的腦膜結(jié)節(jié)以及環(huán)狀、條狀及片狀強(qiáng)化;(3)可顯示較早期或較小的病變,如腦實(shí)質(zhì)內(nèi)粟粒結(jié)節(jié)和小梗死灶。MRI的缺點(diǎn):掃描時(shí)間長(zhǎng),嬰幼兒及不合作患兒需深度鎮(zhèn)靜或麻醉下進(jìn)行,操作復(fù)雜?!?019中國中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核病診療指南》[16]推薦在治療前及治療后48 h對(duì)疑似中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核病患者進(jìn)行頭顱MRI增強(qiáng)或CT增強(qiáng)掃描,以診斷疾病、評(píng)估手術(shù)適應(yīng)證和監(jiān)測(cè)治療效果。 此外,非對(duì)比劑頭顱磁共振血管成像(MRA MRV)、MRI增強(qiáng)、CT增強(qiáng)掃描可用于顱內(nèi)血管的狹窄、閉塞、側(cè)枝血管形成等血管病變的評(píng)估[17,18],更加準(zhǔn)確判斷病情及進(jìn)行有效干預(yù)。
3.2 其他系統(tǒng)的影像學(xué)
胸部影像學(xué)檢查(X線/CT)發(fā)現(xiàn)活動(dòng)性肺結(jié)核,和/或影像學(xué)檢查(CT/MRI/超聲)提示存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)外的肺外結(jié)核征象,如骨關(guān)節(jié)、淋巴結(jié)、腹部、胸壁、盆腔等部位的相應(yīng)征象改變,有助于TBM的診斷。
4 病理學(xué)檢查[19]
病理組織的獲?。耗X組織可在結(jié)核瘤手術(shù)治療時(shí)或尸檢時(shí)獲得。病理結(jié)果陽性判定:(1)組織形態(tài)學(xué)符合結(jié)核病病理基本變化,具體參見《兒童肺結(jié)核診斷專家共識(shí)》[7];(2)病理分子生物學(xué)鑒定為MTB。
5 診斷
5.1 診斷依據(jù)
根據(jù)患兒流行病學(xué)及結(jié)核病相關(guān)病史(參見《兒童肺結(jié)核診斷專家共識(shí)》[7])、臨床表現(xiàn)、CSF特點(diǎn)、免疫學(xué)、細(xì)菌學(xué)和分子生物學(xué)、影像學(xué)、病理學(xué)特征,結(jié)合TBM的臨床診斷評(píng)分系統(tǒng)(表2),將TBM診斷分為臨床疑似病例、臨床診斷病例、確診病例[20]。 ![]()
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表2
結(jié)核性腦膜炎的臨床診斷評(píng)分系統(tǒng)
Table 2
Diagnostic criteria for classification of tuberculous meningitis
表2
結(jié)核性腦膜炎的臨床診斷評(píng)分系統(tǒng)
Table 2
Diagnostic criteria for classification of tuberculous meningitis
注:TST:結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn);EC:重組結(jié)核桿菌融合蛋白;IGRAs:γ-干擾素釋放試驗(yàn);CT:計(jì)算機(jī)斷層掃描;MRI:磁共振成像;MTB:結(jié)核分枝桿菌 TST:tuberculin skin test;EC:recombinant Mycobacterium tuberculo-sisfusion protein;IGRAs:interferon-gamma release assays;CT:computed tomography;MRI:magnetic resonance imaging;MTB:Mycobacterium tuberculosis6 臨床分級(jí)
5.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)
5.2.1 臨床疑似病例
經(jīng)鑒別診斷排除其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病,CSF檢查未獲得病原學(xué)陽性結(jié)果,同時(shí)符合下列條件之一者:(1)TBM診斷評(píng)分系統(tǒng)總評(píng)分6~9分(無頭顱影像學(xué)結(jié)果);(2)TBM診斷評(píng)分系統(tǒng)總評(píng)分6~11分(有頭顱影像學(xué)結(jié)果)。
5.2.2 臨床診斷病例
經(jīng)鑒別診斷排除其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病,CSF檢查未獲得病原學(xué)陽性結(jié)果,同時(shí)符合下列條件之一者:(1)TBM診斷評(píng)分系統(tǒng)總評(píng)分≥10分(無頭顱影像學(xué)結(jié)果),總評(píng)分中至少2分是來自CSF評(píng)分;(2)TBM診斷評(píng)分系統(tǒng)總評(píng)分≥12分(有頭顱影像學(xué)結(jié)果),總評(píng)分中至少2分是來自CSF或頭顱影像學(xué)評(píng)分。
5.2.3 確診病例
具有TBM臨床表現(xiàn),符合下列條件之一者:(1)CSF涂片抗酸染色陽性;(2)CSF分枝桿菌培養(yǎng)陽性,且菌種鑒定為MTB復(fù)合群;(3)CSF的MTB核酸檢測(cè)陽性;(4)腦或脊髓組織病理學(xué)檢查符合結(jié)核病病理學(xué)改變,且抗酸染色陽性或病理分子生物學(xué)鑒定為MTB。
5.3 耐藥TBM的診斷依據(jù)及診斷標(biāo)準(zhǔn)
同兒童肺結(jié)核診斷依據(jù)及診斷標(biāo)準(zhǔn),參見《兒童肺結(jié)核診斷專家共識(shí)》[7]。 根據(jù)改良的英國醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)(British Medical Research Council,MRC)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)TBM患者進(jìn)行分級(jí),以評(píng)估病情的嚴(yán)重程度及預(yù)后[16]:Ⅰ級(jí):Glasgow昏迷評(píng)分為15分且無局灶性神經(jīng)損傷表現(xiàn);Ⅱ級(jí):Glasgow昏迷評(píng)分11~14分或評(píng)分為15分伴有局灶性神經(jīng)損傷表現(xiàn);Ⅲ級(jí):Glasgow昏迷評(píng)分≤10分。 (劉芳 焦偉偉 孫琳 申阿東 朱渝 萬朝敏 執(zhí)筆) 參與本共識(shí)討論和審閱的專家(按單位漢語拼音排序):北京大學(xué)第一醫(yī)院(葉樂平);保定市兒童醫(yī)院(畢晶);重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院(許紅梅);復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院(曾玫);貴州省人民醫(yī)院(崔玉霞);貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院(朱曉萍);廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院(蔣敏);國家兒童醫(yī)學(xué)中心,國家呼吸系統(tǒng)疾病(兒童)臨床醫(yī)學(xué)研究中心,首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院,河南省兒童醫(yī)院鄭州兒童醫(yī)院,北京兒童醫(yī)院保定醫(yī)院(申阿東);國家兒童醫(yī)學(xué)中心,國家呼吸系統(tǒng)疾病(兒童)臨床醫(yī)學(xué)研究中心,首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院(徐保平、焦安夏、劉鋼、彭蕓、段曉岷、劉芳、孫琳、焦偉偉);河南省兒童醫(yī)院鄭州兒童醫(yī)院(湯昱);湖南省兒童醫(yī)院(陳艷萍);湖南省人民醫(yī)院(鐘禮立);湖南省胸科醫(yī)院(王玉梅);昆明市兒童醫(yī)院(劉曉梅、王艷春、李明);涼山彝族自治州第一人民醫(yī)院(方敏);山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院(陳星);沈陽市第十人民醫(yī)院(陳禹);四川大學(xué)華西第二醫(yī)院(萬朝敏、朱渝);天津市兒童醫(yī)院(徐勇勝);溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院(張海鄰);西安市胸科醫(yī)院(漆沄、任斐);中南大學(xué)湘雅醫(yī)院(鄭湘榕) |
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