默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(DMN)是最重要的內(nèi)在連接網(wǎng)絡(luò)，是大腦功能組織的關(guān)鍵架構(gòu)。相反，失調(diào)的DMN是主要神經(jīng)精神疾病的特征。然而，該領(lǐng)域仍然缺乏對(duì)DMN調(diào)控的機(jī)制和對(duì)DMN調(diào)控失調(diào)的有效干預(yù)。目前的研究通過(guò)操縱神經(jīng)同步來(lái)解決這個(gè)問(wèn)題，特別是α(8-12Hz)振蕩，這是一種主要的內(nèi)在振蕩活動(dòng)，在功能和生理上與DMN越來(lái)越相關(guān)。使用高分辨率α-頻率經(jīng)顱交流電流刺激(α-tACS)刺激皮層α振蕩源，結(jié)合同時(shí)腦電圖和功能MRI(EEG- fMRI)，我們證明了α-tACS(與偽對(duì)照相比)不僅增強(qiáng)了腦電圖α振蕩，還增強(qiáng)了DMN核心內(nèi)的fMRI和(源水平)α連接。重要的是，α振蕩的增加介導(dǎo)了DMN連接的增強(qiáng)。因此，這些發(fā)現(xiàn)確定了α振蕩和DMN功能之間的機(jī)制聯(lián)系。經(jīng)顱α調(diào)制可以上調(diào)DMN，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了一種有效的非侵入性干預(yù)，以使各種疾病中的DMN功能正?；?/p>

1. 簡(jiǎn)介

大腦自組織成大規(guī)模的內(nèi)在網(wǎng)絡(luò)已被廣泛認(rèn)識(shí)。這種內(nèi)在組織對(duì)正常的神經(jīng)功能是如此的基礎(chǔ)，它控制著大腦60%到80%的能量。兩種主要機(jī)制內(nèi)在區(qū)域間連接和神經(jīng)元間同步被認(rèn)為是支撐大腦組織的基礎(chǔ)。默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(DMN)，產(chǎn)生于內(nèi)在區(qū)域間連接，縱橫交錯(cuò)的大腦的大部分，占據(jù)內(nèi)在連接網(wǎng)絡(luò)的頂點(diǎn)和支配大腦內(nèi)在活動(dòng).因此，DMN支持高級(jí)的人類心智能力(例如，意識(shí)、自我參照、社會(huì)推理、回憶過(guò)去和期待未來(lái))，而其失調(diào)是主要神經(jīng)精神疾病的特征(例如，DMN在重度抑郁癥中的高連通性和阿爾茨海默病、精神分裂癥和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙中的低連通性)。然而，管理DMN的機(jī)制仍然難以捉摸，同時(shí)缺乏有效的干預(yù)DMN失調(diào)。

神經(jīng)元間的同步被認(rèn)為與區(qū)域間的連接有內(nèi)在的聯(lián)系，并通過(guò)神經(jīng)發(fā)育潛在地結(jié)合和塑造這種連接。重要的是，α(8-12Hz)振蕩，內(nèi)部神經(jīng)同步的主要節(jié)奏，與DMN的功能有關(guān)。事實(shí)上，神經(jīng)成像和神經(jīng)計(jì)算的快速發(fā)展已經(jīng)帶來(lái)了越來(lái)越多的證據(jù)，表明α振蕩和DMN之間存在多方面的生理和功能聯(lián)系。生理學(xué)上，靜息狀態(tài)(RS)同時(shí)腦電圖-功能磁共振(EEG-fMRI)記錄已經(jīng)揭示了α振蕩和DMN活性之間的內(nèi)在正耦合。與它在遠(yuǎn)程神經(jīng)通信中的作用類似，α振蕩被發(fā)現(xiàn)是連接DMN(后扣帶皮層[PCC]和內(nèi)側(cè)前額葉皮層[mPFC])前后中樞的主要神經(jīng)同步。從功能上說(shuō)，α振蕩和DMN都參與使大腦脫離感覺環(huán)境和維持RS，而α去同步和DMN連接障礙，包括α振蕩PCC-mPFC連接的特異性破壞，在幾種主要的神經(jīng)精神疾病(如阿爾茨海默病、精神分裂癥和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙)中同時(shí)發(fā)生。

盡管如此，α振蕩和DMN之間的這些聯(lián)系在本質(zhì)上仍然是相關(guān)的，需要實(shí)驗(yàn)研究來(lái)確定它們的機(jī)械聯(lián)系。由于其主要來(lái)源(枕頂葉皮層)接近頭皮，α振蕩對(duì)經(jīng)顱刺激有高度的響應(yīng)，可以成為一個(gè)可行的實(shí)驗(yàn)操作目標(biāo)。在眾多的經(jīng)顱刺激技術(shù)中，經(jīng)顱交流電刺激(tACS)通過(guò)頭皮應(yīng)用頻率比正弦電流，通過(guò)調(diào)諧頻率和振幅以及振蕩相位來(lái)模擬和引入內(nèi)源性振蕩，具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。后者，通過(guò)加強(qiáng)相位同步，可以特別有效地促進(jìn)區(qū)域間的連接。因此，我們實(shí)驗(yàn)性地操縱α振蕩與MR兼容的高分辨率(HD) α頻率tACS (α-tACS)，以枕頂葉α相位源為目標(biāo)。使用RS同時(shí)腦電圖-功能磁共振記錄，我們測(cè)量了tACS前后α同步(腦電圖α功率和連接)和DMN連接(fMRI血氧水平依賴[BOLD]連接)的同步變化(與偽對(duì)照相比)，并驗(yàn)證了通過(guò)tACS增強(qiáng)α同步可以促進(jìn)BOLD波動(dòng)的同步，導(dǎo)致DMN連通性增加的假設(shè)。

2. 結(jié)果

2.1 tACS效果的驗(yàn)證（α-tACS增加α功率和連接）

使用4x1蒙太奇在枕頂骨中線位置應(yīng)用HD tACS(4個(gè)周圍+1個(gè)中心電極形成閉合回路;圖1A)，它們被選來(lái)最大限度地瞄準(zhǔn)主要的α皮質(zhì)源——枕頂葉皮層。之前的工作已經(jīng)證明了這種tACS協(xié)議在增強(qiáng)α局部功率和遠(yuǎn)程連通性方面的有效性和可重復(fù)性。基于標(biāo)準(zhǔn)頭部模型的電流分布的有限元模型模擬證實(shí)了枕頂葉皮層的最大電場(chǎng)(0.21 V/m)(峰值在枕頂葉交界處;x, y, z=16,86,36)，相對(duì)于額區(qū)最小電場(chǎng)(< 0.02 V/m)。另一個(gè)基于區(qū)域頭部模型(Active組的平均T1)的有限元模型估計(jì)得出了類似的電流分布(SI附錄，圖s1)。Active組腦電圖α功率源水平分析顯示，右側(cè)枕頂葉皮層的α功率最大(圖1B)。總之，這些結(jié)果證實(shí)了我們的tACS準(zhǔn)確地瞄準(zhǔn)了枕頂葉皮層。

重要的是，為了支持α-tACS的療效，我們觀察到Active (versus Sham)組從刺激前到刺激后右側(cè)后α功率和右側(cè)后額α連接(P到F)增加(圖1C-G)。這些影響，包括右半球優(yōu)勢(shì)，重復(fù)了我們之前的tACS發(fā)現(xiàn)。具體而言，tACS后，active組(n=17)右側(cè)后α功率較基線顯著增加，而Sham組(n=19;圖1C E)無(wú)變化。雙重對(duì)比()進(jìn)一步證實(shí)了Active組(與Sham組相比)的特異性α功率增加。Active組左后α功率增高，但雙對(duì)比后未見增強(qiáng)。最近的神經(jīng)計(jì)算和電生理(包括顱內(nèi)記錄)研究證明了這一點(diǎn)，α投射跟蹤一個(gè)選擇性的P到F方向(即，有向的P到F連接)通過(guò)P到F皮質(zhì)同步或行波。因此，我們使用格蘭杰因果分析(GC)來(lái)檢驗(yàn)這種α連通性的變化。我們發(fā)現(xiàn)Active組也表現(xiàn)出右半球α P到F連接的增加， Sham組同樣不存在(圖1F,G和SI附錄，圖S3)。類似的雙重對(duì)比證實(shí)了α連接增加是Active組特有的。對(duì)面的F到P連通性不受tACS的影響(SI附錄)。最后，如圖1D和F所示，功率和連通性的增加都受α頻率的限制，突出了tACS對(duì)α振蕩的具體影響。

圖1 α-tACS協(xié)議和效果驗(yàn)證

2.2 α-tACS增加DMN BOLD連接

從刺激前后的DMN感興趣區(qū)域(ROIs)中線樞紐(mPFC以及PCC-vPCC和dPCC的腹側(cè)和背側(cè)分支)和關(guān)鍵側(cè)節(jié)點(diǎn)(左/右角回[ANG])中提取RS fMRI BOLD時(shí)間序列，進(jìn)行基于ROIs的功能連接分析(隨后根據(jù)錯(cuò)誤發(fā)現(xiàn)率[FDR]進(jìn)行多重比較校正)。Active組在tACS后顯示vPCC-mPFC和vPCC-rANG連接增加(圖2A-C)。Sham組無(wú)變化，而雙對(duì)比()進(jìn)一步證實(shí)這些增加是Active組特有的。全腦vPCC-seed連接圖(簡(jiǎn)單對(duì)比和雙重對(duì)比)證實(shí)了這些結(jié)果，重要的是，表明增加主要受DMN的限制(圖2C和SI附錄，圖S2)。

2.3 α- tACS介導(dǎo)的DMN連接增強(qiáng)

相關(guān)分析表明，BOLD vPCC-mPFC連接從基線開始的增加與αP到F連接增加強(qiáng)相關(guān)(r = 0.59,圖3S=A;由于tACS顯著增強(qiáng)了右半球GC，我們將這種右側(cè)GC改變與DMN連接改變關(guān)聯(lián)起來(lái))。此外，這種相關(guān)性在兩組中各自顯著，突出了DMN和α連接之間穩(wěn)健的內(nèi)在耦合。P到F在其他頻率(delta、theta和beta)的連接顯示沒有這種關(guān)聯(lián)，表明α頻率連接變化和DMN連接之間存在獨(dú)特的關(guān)聯(lián)。此外，BOLD vPCC-rANG的增加與α連接性無(wú)關(guān)，突出了α P到F連接與DMN前后側(cè)連接的關(guān)系。重要的是，一項(xiàng)關(guān)于tACS調(diào)制BOLD vPCC-mPFC連接的中介分析揭示了α P到F連接的顯著間接影響，表明α P到F連接性介導(dǎo)tACS對(duì)BOLD vPCC-mPFC連接性的影響(圖3B)。

圖2 α-tACS增強(qiáng)DMN中的BOLD和α連通性(假設(shè)檢驗(yàn))

圖3 α P到F連接增加通過(guò)α-tACS介導(dǎo)DMN連接增強(qiáng)

2.4 α-tACS增加了tACS站點(diǎn)和DMN之間的連接

為了獲得對(duì)tACS誘導(dǎo)的神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制的了解，我們檢查了tACS位點(diǎn)和DMN之間的BOLD連接(在體素周圍的一個(gè)10mm的球，最大的tACS電場(chǎng);圖1A)。Active組tACS站點(diǎn)連接增強(qiáng)， Sham組無(wú)變化(圖4)。雙對(duì)比進(jìn)一步證實(shí)了Active組(與Sham組相比)的特異性增加。Active組tACS站點(diǎn)-mPFC連接增強(qiáng)， Sham組無(wú)變化。再次，雙側(cè)對(duì)比證實(shí)了Active組的增加是特定的。tACS對(duì)tACS站點(diǎn)-rANG連接沒有影響?；谌XtACS站點(diǎn)基于種子的連接分析證實(shí)了這些結(jié)果，但顯示DMN外的連接幾乎沒有變化(SI附錄和圖4B)。

圖4 tACS站點(diǎn)和DMN之間增加的連接

2.5 復(fù)制和控制研究（高分辨率EEG-tACS）

為了進(jìn)一步明確α- tACS效應(yīng)并排除電刺激的頻率無(wú)關(guān)效應(yīng)，我們?cè)谥鲃?dòng)控制條件下(經(jīng)顱隨機(jī)噪聲刺激[tRNS])進(jìn)行了獨(dú)立的α- tACS研究(n=34)。我們發(fā)現(xiàn)右側(cè)后α功率和右半球P到F α- tACS后的α連通性顯著增加， tRNS后無(wú)變化。同樣，在源水平，我們觀察到α- tACS后α-頻率DMN (PCC到mPFC)連接性顯著增加，而tRNS沒有增加?？傊?，這些結(jié)果不僅重復(fù)了主要研究的發(fā)現(xiàn)，而且強(qiáng)調(diào)了特定的α- tACS效應(yīng)。更多的研究細(xì)節(jié)在附錄中提供。

3.討論

結(jié)合MR兼容的HDα-tACS和同時(shí)使用的EEG-fMRI，我們證明枕頂葉皮層α- tACS源不僅增強(qiáng)了α振蕩，而且加強(qiáng)了DMN內(nèi)的BOLD和α頻率振蕩連接。重要的是，tACS誘導(dǎo)的P到F α連接介導(dǎo)了DMN核心(vPCC-mPFC)之間BOLD連接的tACS增強(qiáng)。相比之下，在α頻率或DMN之外沒有出現(xiàn)tACS效應(yīng)。這些結(jié)果表明，DMN可以通過(guò)經(jīng)顱刺激α振蕩而上調(diào)。此外，他們提供了將α振蕩，特別是α連接，機(jī)械地與DMN聯(lián)系起來(lái)的實(shí)驗(yàn)證據(jù)，進(jìn)一步證實(shí)了α -DMN相互依賴的概念。

后α功率和P到F α連接分別反映枕頂葉皮層的局部α同步和枕頂葉皮層到額葉皮層的遠(yuǎn)程同步。我們的腦電圖數(shù)據(jù)證實(shí)，tACS增強(qiáng)了目標(biāo)枕頂葉皮層的α功率，以及P到F連通性，表明tACS調(diào)制局部和遠(yuǎn)處區(qū)域間同步。雖然這兩種類型的tACS調(diào)制經(jīng)常同時(shí)發(fā)生，但它們可以分離。例如，我們之前的tACS研究證明了增強(qiáng)的P到Fα連接在tACS后24小時(shí)持續(xù)，即使α功率恢復(fù)到基線水平。通過(guò)突觸上的脈沖時(shí)間依賴的可塑性和長(zhǎng)期增強(qiáng)潛在地加強(qiáng)振蕩回路，α-tACS可以對(duì)遠(yuǎn)距神經(jīng)通信(即α頻率連接)和BOLD連接產(chǎn)生(即時(shí)和持久的)影響，而不僅僅是局部功率增強(qiáng)(通過(guò)神經(jīng)傳導(dǎo))。

然而，只有少數(shù)α- tACS - fMRI研究檢測(cè)了網(wǎng)絡(luò)水平效應(yīng)，這些研究使用了不同的刺激蒙太奇和協(xié)議，得出了不明確的結(jié)果。利用選擇性的P到F α振蕩投射，我們應(yīng)用HD tACS對(duì)枕頂葉皮層的α發(fā)生器進(jìn)行集中刺激，以優(yōu)化網(wǎng)絡(luò)級(jí)調(diào)制。顱內(nèi)電流估計(jì)(基于標(biāo)準(zhǔn)和現(xiàn)實(shí)頭部模型)證實(shí)了目標(biāo)區(qū)域的聚焦電場(chǎng)。因此，tACS不僅增強(qiáng)了α P到F連接，但我們的中介分析也表明，這種tACS增強(qiáng)了α P到F連接促進(jìn)DMN連接的總tACS上調(diào)。

參考文獻(xiàn)：Transcranial stimulation of alpha oscillations up-regulates the default mode network