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奈瑪特韋/利托那韋（Paxlovid）是一款組合包裝的口服新冠病毒治療藥物。奈瑪特韋是 SARS-CoV-2 主要蛋白酶 Mpro（也稱為 3C-樣蛋白酶，3CLpro）的擬肽類抑制劑，抑制 SARS-CoV-2 Mpro 可使其無(wú)法處理多蛋白前體，從而阻止病毒復(fù)制。 利托那韋是 HIV-1 蛋白酶抑制劑，通過(guò)抑制 CYP3A 介導(dǎo)的奈瑪特韋代謝，從而升高奈瑪特韋血藥濃度，發(fā)揮協(xié)同作用。 奈瑪特韋/利托那韋用于治療成人伴有進(jìn)展為重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的輕至中度新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）患者。其不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為味覺倒錯(cuò)和腹瀉。奈瑪特韋必須與利托那韋同服才能達(dá)到有效治療濃度，需整片吞服，不得咀嚼、掰開或壓碎，且進(jìn)餐與否不影響藥物療效。推薦劑量為奈瑪特韋 300 mg（150 mg × 2 片）聯(lián)用利托那韋 100 mg（100 mg × 1 片），癥狀出現(xiàn) 5 天內(nèi)開始服藥，每 12 小時(shí)一次口服給藥，連續(xù)服用 5 天。如果患者在開始治療后轉(zhuǎn)為重癥或危重癥，也建議完成 5 天的治療。如果患者漏服一劑奈瑪特韋/利托那韋但未超過(guò)通常服藥時(shí)間的 8 小時(shí)，則應(yīng)盡快補(bǔ)服并按照正常的給藥方案繼續(xù)用藥；如果患者漏服且超過(guò) 8 小時(shí)，患者不應(yīng)補(bǔ)服漏服的劑量，而應(yīng)按照規(guī)定的時(shí)間服用下一劑量。切勿為彌補(bǔ)漏服的劑量而服用雙倍劑量。 奈瑪特韋和利托那韋均為 CYP3A 的底物，任何影響 CYP3A 代謝酶活性的藥物都會(huì)改變奈瑪特韋和利托那韋的代謝，進(jìn)而影響其有效性和安全性。 此外，利托那韋本身是不可逆的 CYP3A 的強(qiáng)效抑制劑，可以升高其他 CYP3A 底物的血藥濃度，進(jìn)而增強(qiáng)聯(lián)用藥物的療效或增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。 因此，奈瑪特韋/利托那韋不得與高度依賴 CYP3A 清除且其血漿濃度升高會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重和/或危及生命的不良反應(yīng)的藥物聯(lián)用。不得與強(qiáng)效 CYP3A 誘導(dǎo)劑聯(lián)用，否則會(huì)導(dǎo)致奈瑪特韋/利托那韋血漿濃度顯著降低，可能引起病毒學(xué)應(yīng)答喪失和潛在耐藥性。 1）由于洛伐他汀和辛伐他汀血藥濃度的增加可能導(dǎo)致患者易患肌?。òM紋肌溶解癥），因此這些藥物禁忌與利托那韋合用；2）阿托伐他汀對(duì) CYP3A 代謝的依賴程度較低。盡管瑞舒伐他汀的清除不依賴 CYP3A，但有報(bào)道稱瑞舒伐他汀與利托那韋合用時(shí)其暴露量有所增加，該反應(yīng)機(jī)制可能是轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白受抑制的緣故。當(dāng)聯(lián)用利托那韋時(shí)，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀應(yīng)當(dāng)采用最低給藥劑量。3）普伐他汀和氟伐他汀的代謝不依賴 CYP3A，并且預(yù)期不會(huì)與利托那韋相互作用。如果需要采用 HMG-CoA 還原酶抑制劑治療，建議選用普伐他汀或氟伐他汀。氨氯地平、硝苯地平和非洛地平等由 CYP3A4 代謝，地爾硫?和維拉帕米由 CYP3A4 和 CYP2D6 代謝。利托那韋能抑制 CYP3A4，因此會(huì)增加血漿中鈣通道拮抗劑的濃度，聯(lián)合使用這些藥物時(shí)建議密切監(jiān)測(cè)療效和不良反應(yīng)。 與利托那韋合用，可導(dǎo)致胺碘酮、芐普地爾、決奈達(dá)隆、恩卡尼、氟卡尼、普羅帕酮、奎尼丁的血藥濃度增高，從而增加心律失常或這類藥物所致的其它嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，故禁忌合用。雷諾嗪是 CYP3A4 和 P-糖蛋白的底物，由于利托那韋對(duì) CYP3A 的抑制作用，雷諾嗪的濃度會(huì)升高，導(dǎo)致發(fā)生嚴(yán)重和/或危及生命的不良反應(yīng)的可能性增加，故兩者禁忌合用。1）CYP3A 和 P-糖蛋白的抑制作用會(huì)導(dǎo)致利伐沙班的血漿濃度增加并對(duì)其產(chǎn)生藥效學(xué)影響，增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。因此不建議正在使用利伐沙班的患者使用利托那韋。最后一劑奈瑪特韋/利托那韋停用后 3 天才能開始抗凝治療。2）華法林鈉為香豆素類抗凝血藥，對(duì)映體 S-華法林的抗凝作用約為 R-華法林的 5 倍。盡管利托那韋對(duì) CYP1A2 和 CYP2C9 的誘導(dǎo)作用導(dǎo)致 R-華法林水平降低，但聯(lián)合使用利托那韋對(duì) S-華法林的藥代動(dòng)力學(xué)幾乎沒(méi)有影響。R-華法林水平降低可能導(dǎo)致抗凝作用減弱，因此建議當(dāng)利托那韋與華法林合用時(shí)建議密切監(jiān)測(cè) INR。替格瑞洛為新型 P2Y12 受體拮抗劑，主要經(jīng) CYP3A4 代謝，奈瑪特韋/利托那韋可增加替格瑞洛出血的風(fēng)險(xiǎn)。氯吡格雷是一種前體藥，主要經(jīng) CYP3A4、CYP2B6、CYP2C19 等氧化生成 2-氧基-氯吡格雷，繼之水解形成活性代謝物。冠脈支架植入術(shù)后 6 周內(nèi)患者禁止合用奈瑪特韋/利托那韋，考慮用普拉格雷替代氯吡格雷。1）波生坦為雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑，可降低肺血管和全身血管阻力，并且在不增加心率的情況下增加心臟輸出量。在肝臟通過(guò) CYP3A4 和 CYP2C9 代謝，利托那韋合用可提高波生坦的 Cmax 并增加 AUC，故兩者不宜同時(shí)使用。在開始使用奈瑪特韋/利托那韋前，波生坦至少應(yīng)停藥 36 小時(shí)。2）西地那非當(dāng)作為治療肺動(dòng)脈高壓藥物時(shí)禁止與奈瑪特韋/利托那韋合用。利托那韋可增高西地那非的血藥濃度，會(huì)增加潛在的西地那非相關(guān)不良事件（包括低血壓和暈厥）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。
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