文章來(lái)源：中華糖尿病雜志, 2021,13(1) : 116-118

作者：余潔 張化冰 李玉秀

單位：中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院　北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院　北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科　衛(wèi)健委內(nèi)分泌重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

摘要

胰源性糖尿病是由于胰腺外分泌疾病導(dǎo)致的糖尿病，主要病因?yàn)槁砸认傺缀鸵认侔?。目前尚無(wú)肯定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，容易被忽視和漏診。胰源性糖尿病患者血糖波動(dòng)大，胰島素需要量小，不容易出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒，主要的治療藥物為胰島素，部分早期患者可使用二甲雙胍。

胰源性糖尿病是指繼發(fā)于胰腺外分泌疾病的一種特殊類型的糖尿病，2014年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（American Diabetes Association，ADA）指南中將其命名為3c型糖尿病，以區(qū)別于典型的1型糖尿病和和2型糖尿?。?］，約占所有糖尿病患者的1%~9%［2］。胰源性糖尿病主要特征為胰腺內(nèi)分泌及外分泌腺均受損，葡萄糖代謝紊亂范圍從輕度損害到以低血糖頻繁發(fā)作為特征的嚴(yán)重形式即脆性糖尿病，臨床異質(zhì)性大，診治存在一定的挑戰(zhàn)。

一、胰源性糖尿病如何診斷？

一項(xiàng)來(lái)自德國(guó)的研究顯示，僅50%的胰源性糖尿病患者能夠被正確識(shí)別并分型，最常被誤診為2型糖尿?。?］。為了提高臨床診治率，有學(xué)者在2013年提出胰源性糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］：主要標(biāo)準(zhǔn)（需全部符合）：（1）存在胰腺外分泌功能不全（單克隆糞便彈性蛋白酶-1測(cè)試或直接功能試驗(yàn)）；（2）胰腺病變影像學(xué)證據(jù)（超聲內(nèi)鏡、磁共振成像或CT）；（3）通過(guò)自身免疫指標(biāo)排除1型糖尿病。次要標(biāo)準(zhǔn)：（1）胰島β細(xì)胞功能受損（如穩(wěn)態(tài)模型β細(xì)胞功能指數(shù)、C肽/血糖比值）；（2）無(wú)明顯胰島素抵抗（如穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)）；（3）腸促胰素分泌障礙，如胰高血糖素樣肽1（glucagon-like protein 1，GLP-1）、葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽、胰多肽；（4）血清脂溶性維生素水平降低（維生素A、D、E或K）。其中，胰腺外分泌功能評(píng)估的方式主要包括：（1）吸收功能障礙相關(guān)檢查：72 h大便脂肪含量測(cè)定：診斷金標(biāo)準(zhǔn)，一般認(rèn)為脂肪含量>7 g/100 g大便可診斷吸收功能障礙；大便蘇丹Ⅲ染色：簡(jiǎn)便、易行，陽(yáng)性提示可能存在吸收功能障礙。（2）胰酶分泌障礙相關(guān)檢查：糞彈性蛋白酶-1<100 μg/g糞便提示存在胰酶分泌障礙，100~200 μg/g提示可能存在胰酶分泌障礙，尚不能肯定。（3）測(cè)定胰液分泌：一般存在胰液分泌減少，尚無(wú)確切標(biāo)準(zhǔn)。

現(xiàn)有研究中使用的胰源性糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)還包括［5, 6］：胰腺疾病后出現(xiàn)的糖尿病，有或沒(méi)有胰腺外分泌功能不足及胰腺受損的影像學(xué)證據(jù)；或糖尿病同時(shí)存在慢性胰腺炎或反復(fù)發(fā)作急性胰腺炎；或胰腺癌之前3年內(nèi)的糖尿病。

盡管存在上述標(biāo)準(zhǔn)，胰源性糖尿病的診斷仍存在許多問(wèn)題，導(dǎo)致其難以明確診斷。比如，長(zhǎng)病程的1型糖尿病和2型糖尿病可能出現(xiàn)胰腺外分泌功能缺陷［7］，而糖尿病患者患急慢性胰腺炎及胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)本身即是升高的［8］。此外，有胰腺炎病史者也可能合并發(fā)生1型糖尿病或2型糖尿病，而與其外分泌功能障礙無(wú)關(guān)。這些因素可能導(dǎo)致分型的重疊，為胰源性糖尿病的診斷帶來(lái)較大的困難和挑戰(zhàn)。

總之，胰源性糖尿病目前尚無(wú)肯定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但在臨床工作中，對(duì)于任何一個(gè)新診斷的糖尿病患者在分型時(shí)均應(yīng)考慮到胰源性糖尿病的可能，尤其是臨床特征不似典型的1型糖尿病或2型糖尿病者，應(yīng)當(dāng)注意詢問(wèn)是否存在胰腺外分泌疾病及胰腺外分泌功能障礙的臨床表現(xiàn)，以最大程度地減少漏診或誤診的發(fā)生。

二、胰源性糖尿病少見(jiàn)嗎？

最初的研究認(rèn)為胰源性糖尿病較罕見(jiàn)，僅占糖尿病的1%，目前研究認(rèn)為占糖尿病患者的1%~9%，占住院糖尿病患者的9%，門診可能因?yàn)闆](méi)有詢問(wèn)胰腺疾病時(shí)而導(dǎo)致漏診，文獻(xiàn)報(bào)道僅有2.7%~50.0%的胰源性糖尿病得到正確診斷［2］。

三、胰源性糖尿病有哪些原因？

胰源性糖尿病常見(jiàn)的原因是慢性胰腺炎和胰腺癌。Hart等［2］報(bào)道，胰源性糖尿病的病因分布為慢性胰腺炎（79%）、胰腺癌（8%）、血色?。?%）、囊性纖維化（4%）和胰腺手術(shù)切除（2%）。

四、胰源性糖尿病發(fā)生的機(jī)制是什么？

1.慢性胰腺炎如何導(dǎo)致糖尿?。?/strong>慢性胰腺炎患者中25%~80%患糖尿病，發(fā)展為糖尿病的危險(xiǎn)因素包括與胰腺相關(guān)的因素（如胰腺炎病程長(zhǎng)、外分泌功能不全、胰腺鈣化、胰腺手術(shù)史、吸煙和飲酒）以及與2型糖尿病相關(guān)的因素（如年齡、體質(zhì)指數(shù)和糖尿病家族史）［2］。慢性胰腺炎發(fā)生糖尿病的機(jī)制包括：胰腺組織內(nèi)炎癥因子表達(dá)增加導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能抑制及β細(xì)胞破壞，胰腺外分泌組織纖維化進(jìn)展導(dǎo)致胰島組織的破壞，共同導(dǎo)致胰島素分泌下降［9］。其次，慢性胰腺炎患者胰腺分泌胰多肽下降，導(dǎo)致肝臟胰島素受體表達(dá)下降，進(jìn)而導(dǎo)致肝臟胰島素抵抗，補(bǔ)充胰多肽后可逆轉(zhuǎn)［10］，而炎癥因子表達(dá)增加也可加重肝臟胰島素抵抗。此外，由于吸收障礙，可能導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)物質(zhì)對(duì)腸促胰素的刺激減弱，進(jìn)而導(dǎo)致餐后胰島素分泌能力下降［11］。

值得一提的是，急性胰腺炎后發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)亦是增加的。研究者發(fā)現(xiàn)，急性胰腺炎后糖尿病發(fā)生率1年為15%，5年為40%［12］。急性胰腺炎后10年糖尿病風(fēng)險(xiǎn)為對(duì)照組2.5倍，除外反復(fù)發(fā)作急性胰腺炎外，在輕型胰腺炎中同樣是增加的［13］。薈萃分析發(fā)現(xiàn)，急性胰腺炎后糖尿病發(fā)生率23%，遠(yuǎn)超同人群4%~9%糖尿病發(fā)生率［12］。

2.胰腺癌如何導(dǎo)致糖尿?。?/strong>胰腺癌患者50%合并糖尿病，80%合并血糖異常，與胰腺癌大小無(wú)關(guān)。胰腺癌合并糖尿病80%為新發(fā)，即發(fā)生在胰腺癌前2~3年，治療胰腺癌（手術(shù)或化療）可改善血糖［2］。胰腺癌繼發(fā)糖尿病的原因不同于其他胰源性糖尿病，主要機(jī)制為腫瘤釋放因子引起的副腫瘤效應(yīng)，導(dǎo)致胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能障礙，腫瘤切除后胰島β細(xì)胞功能和胰島素抵抗可隨之改善［14］。這些腫瘤釋放的因子可能包括Adrenomedullin［15］、Galectin-3和S100A8/9等，其中Galectin-3和S100A8/9可能幫助鑒別新發(fā)糖尿病為2型糖尿病還是胰腺癌導(dǎo)致的糖尿病［16］。

3.胰腺切除如何導(dǎo)致糖尿?。?/strong>胰腺切除一方面導(dǎo)致胰島組織的破壞和減少，胰島素分泌減少；另一方面，胰多肽分泌下降引起肝臟胰島素抵抗，共同引起血糖升高。胰頭切除發(fā)生糖尿病風(fēng)險(xiǎn)高于胰體尾切除，因胰多肽的分泌主要來(lái)源于胰頭，而胰尾主要分泌胰高血糖素。

五、胰源性糖尿病如何治療？

對(duì)于胰源性糖尿病患者，應(yīng)根據(jù)患者年齡、進(jìn)食情況、營(yíng)養(yǎng)狀況、胰島β細(xì)胞功能等制定個(gè)體化的營(yíng)養(yǎng)與降糖治療方案［17］。首要的治療目標(biāo)是預(yù)防或治療營(yíng)養(yǎng)不良，控制脂肪瀉，最大限度減少進(jìn)食引起的高血糖。口服補(bǔ)充胰酶可增加脂肪吸收，減輕脂肪瀉，增加脂溶性維生素的吸收，還可增加腸道氨基酸、脂肪酸等物質(zhì)對(duì)腸促胰素的刺激，增加餐后胰島素的釋放，降低餐后血糖［17］。但是，補(bǔ)充胰酶后營(yíng)養(yǎng)吸收改善，也可能升高血糖，應(yīng)配合調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，適當(dāng)控制飲食。

在降糖藥物選擇方面，目前尚無(wú)專門針對(duì)胰源性糖尿病患者進(jìn)行的各種降糖藥物的治療有效性和安全性研究，主要根據(jù)患者特點(diǎn)及胰島素缺乏程度進(jìn)行選擇。胰島素缺乏的程度與疾病嚴(yán)重度和病程相關(guān)。20.9%的急性胰腺炎患者和45.8%的慢性胰腺炎在發(fā)生糖尿病5年后需要使用胰島素治療［5］。由于可能存在外周胰島素敏感性增加和胰高血糖素的缺乏，胰源性糖尿病患者需要的胰島素劑量偏小，發(fā)生酮癥酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)更低，但更容易發(fā)生低血糖且從低血糖中恢復(fù)更慢，因此，胰島素治療期間應(yīng)格外注意避免低血糖的發(fā)生［17］。

在糖尿病早期血糖僅輕度升高或伴有明顯的胰島素抵抗時(shí)，二甲雙胍可作為一線用藥。雖從機(jī)制推測(cè)和部分非隨機(jī)對(duì)照研究提示胰腺癌患者可能從二甲雙胍治療中獲益，但小規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究未發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可減少胰腺癌的進(jìn)展及死亡率［2，17］。由于二甲雙胍主要的不良反應(yīng)是惡心、腹部不適、腹瀉和體重減輕，對(duì)于已經(jīng)存在消化道癥狀的患者可能無(wú)法耐受。促泌劑如磺脲類和格列奈類因低血糖風(fēng)險(xiǎn)較高，應(yīng)謹(jǐn)慎選擇，在進(jìn)餐不規(guī)律時(shí)可選擇短效格列奈類餐前服用［17］。腸促胰素類藥物包括GLP-1受體激動(dòng)劑和二肽基肽酶4抑制劑雖能促進(jìn)胰島素分泌，但GLP-1受體激動(dòng)劑胃腸道副作用明顯，且二者目前是否增加胰腺炎和胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)尚存在爭(zhēng)議［18］。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑因增加尿糖排泄，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)丟失，可能加重營(yíng)養(yǎng)不良。胰腺外分泌功能障礙患者容易合并骨質(zhì)疏松，而噻唑烷二酮類藥物有增加骨折風(fēng)險(xiǎn)可能，應(yīng)謹(jǐn)慎使用［17］。

綜上所述，胰源性糖尿病又稱為3c型糖尿病，是繼發(fā)于胰腺外分泌疾病的一種特殊類型的糖尿病，臨床并不少見(jiàn)，容易被漏診和誤診，應(yīng)當(dāng)引起臨床醫(yī)生的重視。由于同時(shí)存在胰腺內(nèi)外分泌功能障礙及多種激素異常，胰源性糖尿病的病理生理機(jī)制復(fù)雜，臨床表現(xiàn)異質(zhì)性大，診斷及治療均存在一定的挑戰(zhàn)，尚需更多的研究以制定更有效的診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療方案。

參考文獻(xiàn)略