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王思珍，王新波 南京大學(xué)金陵醫(yī)院 解放軍南京總醫(yī)院 胰腺癌是一種臨床表現(xiàn)隱匿、發(fā)展迅速和結(jié)局極差的消化道惡性腫瘤。近年胰腺癌的發(fā)病率呈上升趨勢。在北美，胰腺癌在常見癌癥相關(guān)致死原因中位居第四，腫瘤切除后的5年生存率仍只有17%【1-3】。80%的胰腺癌在確診時(shí)已經(jīng)出現(xiàn)體重下降，若不加干預(yù)將進(jìn)一步發(fā)展為惡液質(zhì)狀態(tài)【4】。胰腺癌通過對機(jī)體內(nèi)、外分泌功能的影響導(dǎo)致腸道營養(yǎng)的吸收障礙與糖代謝紊亂。約85%的胰腺癌患者會出現(xiàn)糖代謝紊亂，大部分（45～67%）為糖尿病，通常為胰腺癌確診前3年內(nèi)新發(fā)糖尿病【5-6】。胰腺癌與糖尿病關(guān)系復(fù)雜且機(jī)制不清，而血糖代謝異常對胰腺癌的營養(yǎng)狀況及結(jié)局有著重要影響。因此，本文主要探討糖代謝紊亂在胰腺癌中的臨床意義及胰腺癌相關(guān)糖代謝紊亂機(jī)制及其影響。 通訊作者：王思珍，wsizhen@163.com 原文參見：腸外與腸內(nèi)營養(yǎng). 2017;24(5):263-266. 1 胰腺癌與營養(yǎng)不良 胰腺通過其分泌的酶（脂肪酶、淀粉酶等）和激素（胰島素、胰高血糖素等）對機(jī)體食物的攝取、營養(yǎng)的吸收、營養(yǎng)物質(zhì)的代謝等產(chǎn)生重要影響。胰腺癌對胰腺內(nèi)外分泌功能均有一定的影響，易導(dǎo)致營養(yǎng)不良和糖代謝紊亂的發(fā)生。營養(yǎng)不良對于胰腺癌患者來說主要表現(xiàn)為機(jī)體對能量的攝取無法滿足機(jī)體對能量的需求。腫瘤、細(xì)胞因子的釋放導(dǎo)致的營養(yǎng)攝入不足及病理性的營養(yǎng)消耗過多使胰腺癌患者處于一種分解代謝狀態(tài)【7】。80%的胰腺癌在診斷時(shí)已經(jīng)出現(xiàn)體重下降，其中三分之一的患者體重下降超過10%，若不加干預(yù)將進(jìn)一步發(fā)展為惡液質(zhì)狀態(tài)【8-9】。營養(yǎng)不良或惡液質(zhì)的胰腺癌患者通常生活質(zhì)量差、并發(fā)癥及死亡率的發(fā)生率高、住院時(shí)間較長和對治療的反應(yīng)性差。鑒于胰腺癌患者消瘦明顯，營養(yǎng)狀況差，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大，現(xiàn)對胰腺癌患者多提倡術(shù)前預(yù)康復(fù)的理念【10】及圍手術(shù)期營養(yǎng)支持，以期改善患者結(jié)局。 2 胰腺癌與糖代謝紊亂、糖尿病 胰腺癌與糖尿病關(guān)系復(fù)雜，互相影響：長時(shí)間2型糖尿病被認(rèn)為是胰腺癌的高危因素，而已有的流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明胰腺癌可以通過多種機(jī)制導(dǎo)致糖代謝紊亂或糖尿病的發(fā)生【11】。早在上世紀(jì)90年人們就開始認(rèn)識到糖尿病是胰腺癌的高危因素【12】。另外，空腹血糖異常出現(xiàn)在約85%的胰腺癌患者確診前3年內(nèi)，糖尿病出現(xiàn)在約40%的胰腺癌患者確診前3年內(nèi)，這些都提示新發(fā)糖尿病可能是胰腺癌特有的早期表現(xiàn)之一【13-14】。兩者間的關(guān)系在大量臨床病例對照研究和隊(duì)列研究中已得到證實(shí)【15】。Elena等【16】研究發(fā)現(xiàn)長期糖尿病患者胰腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)提高了40%。而Mizuno等【17】研究發(fā)現(xiàn)在540例胰腺癌患者中有256例伴發(fā)糖尿?。?5%），而在這256例糖尿病患者中有150例為2年內(nèi)的新發(fā)糖尿病。 2.1 糖尿病相關(guān)胰腺癌 流行病學(xué)研究顯示，糖尿病是包括胰腺癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤的高危因素。Inoue等【18】在一項(xiàng)9萬多人長達(dá)十年的隨訪中發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者的胰腺癌、肝癌、腎癌的發(fā)病率較正常人明顯升高。另外一項(xiàng)納入3萬余人的研究表明【19】：糖尿病患者的胰腺癌的發(fā)病率是非糖尿病患者的2.5倍。在這項(xiàng)研究中，糖尿病患者的食管癌、結(jié)直腸癌的發(fā)病率較對照組顯著升高。血糖控制的范圍在一定程度影響不同癌的發(fā)生率，提示糖尿病導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生是通過慢性的高血糖或者高胰島素血癥引起的。Jee等【20】研究表明空腹血糖水平與胰腺癌的發(fā)生存在線性關(guān)系。Stolzenberg等【21】研究表明高血糖、高胰島素血癥及胰島素抵抗均為胰腺癌的高危因素，三者之間對胰腺癌的發(fā)生的影響無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 糖尿病是胰腺癌的高危因素的可能機(jī)制如下：首先，2型糖尿病患者常伴有胰島素抵抗、不穩(wěn)定的胰島素濃度、肝臟抑制不恰當(dāng)?shù)母翁窃尫诺哪芰p弱和B細(xì)胞克服胰島素抵抗的能力減弱。其次，炎癥反應(yīng)會介導(dǎo)β細(xì)胞的功能障礙，氧化應(yīng)激和未折疊蛋白反應(yīng)的異常激活會導(dǎo)致β細(xì)胞的減少，二者均會導(dǎo)致細(xì)胞的凋亡和衰老【22】。第三，2型糖尿病常合并肥胖等因素，而這些因素也是胰腺癌的高危因素【23】。上述情況下均會引起胰腺微環(huán)境內(nèi)的胰島素水平升高進(jìn)一步導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。 新發(fā)糖尿?。?lt;3年）在胰腺癌的早期診斷及預(yù)后一定的臨床意義。Mizuno等研究【17】指出，通過鑒別新發(fā)糖尿病而行進(jìn)一步檢查可早期發(fā)現(xiàn)胰腺癌，而當(dāng)胰腺癌出現(xiàn)相應(yīng)臨床癥狀時(shí)則病情較晚，前者中位生存期較后者可提高約10個(gè)月（20.2月比10.2月），這種結(jié)局的改善可能與因糖尿病引起的胰腺癌的早診斷、早治療相關(guān)。因此，對于新發(fā)糖尿病，尤其是注意鑒別胰腺癌相關(guān)糖尿病，這樣對于胰腺癌的早期診治具有非常重要的臨床意義。人們發(fā)現(xiàn)，長期糖尿病是胰腺癌患者的不良預(yù)后因素，而新發(fā)糖尿病患者術(shù)后血糖恢復(fù)卻是結(jié)局保護(hù)因素，故糖代謝紊亂可能是影響胰腺癌結(jié)局的因素之一【24】。 長期糖尿病對胰腺癌結(jié)局的影響研究結(jié)果尚無定論。Hwang等【25】通過對3147例胰腺癌患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)：長期糖尿?。?gt;3年）的胰腺癌患者的病死率是明顯增加的。然而，McWilliams等【26】通過對1861例胰腺癌患者研究，長期糖尿病與胰腺癌的病死率沒有相關(guān)性。同樣，Suguru等【17】也沒有得出長期糖尿病與胰腺癌的整體結(jié)局有相關(guān)性，并且指出糖尿病對胰腺癌患者結(jié)局的改善在于其使得胰腺癌能夠早期發(fā)現(xiàn)，而并不是其對患者的直接影響。 2.2 胰腺癌相關(guān)糖尿病 胰源性糖尿病，又稱3c型糖尿病，通常繼發(fā)于遺傳性或獲得性胰腺疾病或胰腺切除術(shù)后【27】。在1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）的糖尿病分型中，胰源性糖尿病只是“特殊類型糖尿病”中的一個(gè)亞型，而2010年美國糖尿病學(xué)會（ADA）將其單獨(dú)分類為3c型糖尿病，與1型和2型糖尿病并列【24】。足見對其重視程度的提高。與傳統(tǒng)1型或2型糖尿病的區(qū)別有在于，3c型糖尿病往往由外分泌胰腺損傷引起，如感染、急慢性胰腺炎、外傷或手術(shù)等造成胰島細(xì)胞減少等，它的主要癥狀有低胰島素血癥、肝臟胰島素抵抗、胰多肽水平降低、外周胰島素敏感性增加等。3c型糖尿病占總糖尿患者數(shù)的10%左右，而約8%的3c型糖尿病是與胰腺癌相關(guān)的。胰腺癌相關(guān)糖尿病有其獨(dú)特的激素和代謝特點(diǎn)：胰島素水平可輕度升高，并存在外周胰島素抵抗，在這方面更類似于2型而非其他病因引起的3c型糖尿病【28】。在慢性胰腺炎、胰腺癌、胰腺切除等情況下，胰多肽在機(jī)體內(nèi)也是缺乏的，而機(jī)體內(nèi)胰多肽（主要在胰頭部產(chǎn)生）的量在胰源性糖尿病中起重要作用。因此，ADA指南特別提到胰腺癌相關(guān)糖尿病與其他3c型糖尿病不同，它的發(fā)生機(jī)制除了胰島B細(xì)胞數(shù)量減少，可能還有其他發(fā)生機(jī)制【29】。 胰腺癌患者之所以有較高糖尿病的發(fā)病率與以下原因有關(guān)：正如糖尿患者群中胰腺癌的發(fā)病率較高一樣，胰腺癌和糖尿病的發(fā)生有共同的高危因素，如高齡、肥胖、家族史等。目前還沒有足夠研究說明繼發(fā)于胰腺癌的糖尿病是因?yàn)榫植磕[瘤浸潤所致導(dǎo)管和腺體破壞引起【28】。有研究表明60%的胰腺小腫瘤（<2cm）即出現(xiàn)糖耐量受損，一半以上的可切除胰腺癌有糖尿病的存在，同時(shí)胰腺癌所致的糖尿病與胰腺癌腫瘤的大小、分期無關(guān)【13】。即胰腺癌相關(guān)糖尿病可出現(xiàn)在影像學(xué)能夠檢測胰腺腫瘤之前。另外，胰腺癌患者高血糖原因通常是胰島素抵抗產(chǎn)生的高胰島素血癥，而非腺體破壞引起的低胰島素血癥。部分胰腺癌患者的糖尿病在手術(shù)行胰腺腫瘤切除后得到明顯改善【11,29】，更進(jìn)一步說明胰腺癌相關(guān)糖尿病并不能簡單歸結(jié)為腫瘤浸潤導(dǎo)致的腺體破壞、B細(xì)胞數(shù)量較少。 2.3 胰腺癌相關(guān)糖代謝紊亂機(jī)制 腺癌引起糖代謝紊亂或3c型糖尿病的具體機(jī)制尚不完全清楚。Chari等【30】研究表明胰腺癌患者存在胰島素抵抗，即對血糖代謝能力是下降的，尤其是胰腺癌合并糖尿病患者中這種現(xiàn)象尤為明顯。采用穩(wěn)態(tài)模型評估時(shí)胰腺癌合并空腹血糖受損時(shí)B細(xì)胞功能明顯減弱，而胰島素抵抗則輕度升高。胰腺癌時(shí)循環(huán)血液中的腎上腺髓質(zhì)素較糖尿病、正常人明顯升高。無論是在體內(nèi)還是體外胰腺癌模型均證實(shí)胰腺癌細(xì)胞通過腎上腺髓質(zhì)素來抑制β細(xì)胞功能，進(jìn)而減少胰島素的釋放。另有研究表明胰腺癌的腎上腺髓質(zhì)素的過表達(dá)能增加腫瘤的侵襲性。Javeed等【31-32】研究表明胰腺癌細(xì)胞可分泌含有腎上腺髓質(zhì)素的外泌體，通過這些外泌體將腎上腺髓質(zhì)素轉(zhuǎn)運(yùn)至B細(xì)胞發(fā)揮作用。該研究同時(shí)表明胰腺癌引起3c型糖尿病的機(jī)制主要為胰島素抵抗，胰島素水平升高；而胰腺炎相關(guān)3c型糖尿病主要表現(xiàn)為分泌胰島素的B細(xì)胞的減少導(dǎo)致的胰島素水平的下降。 脂肪因子在糖尿病、肥胖、胰腺癌等疾病的發(fā)生中起一定作用【33】。甚至某些脂肪因子可作為胰腺癌早期診斷的生物標(biāo)記。脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2在肥胖患者的血漿、內(nèi)臟脂肪中是升高的，能通過調(diào)節(jié)脂肪炎癥反應(yīng)影響糖代謝和胰島素抵抗【34】。Basso等【35】研究發(fā)現(xiàn)，伴糖尿病的胰腺癌組織可檢出S100A8蛋白氨基端肽段，而非糖尿病胰腺癌組織和非胰腺癌組織均不能檢出S100A8，該肽段在體內(nèi)則可能引起高血糖，在體外能影響成肌細(xì)胞的葡萄糖分解代謝。胰島淀粉樣多肽又稱胰淀素，它通過胰島B細(xì)胞分泌，并與胰島素共分泌。但上述多肽在胰腺癌相關(guān)糖尿病中的重要性尚無明確的證據(jù)支持，需要更深入的研究。 2.4 胰腺癌相關(guān)糖代謝紊亂的治療 無論是胰腺癌還是胰腺癌術(shù)后均易導(dǎo)致糖代謝紊亂或3c型糖尿病的發(fā)生。目前，尚無能夠普遍接受的治療3c型糖尿病治療方案。盡管與2型糖尿病在糖耐量受損及胰島素抵抗上類似，嚴(yán)重的胰源性糖尿病在血糖控制上較為困難，因其對外源性胰島素的脆性波動易導(dǎo)致高血糖和低血糖的發(fā)生，尤其是對于因胰腺癌等因素行全胰腺切除的患者【27】。針對于3c型糖尿病的藥物治療方面的研究較少，目前采用的控制血糖的藥物治療方案類多似于2型糖尿病。多數(shù)3c型糖尿病患者起始控制血糖的藥物多選擇二甲雙胍，主要是因75%的3c型糖尿病是由慢性胰腺炎引起的。慢性胰腺炎和糖尿病均被認(rèn)為是胰腺癌的高危因素，而3c型糖尿病從某種意義是來講是癌前病變。作為同時(shí)具有抗腫瘤和控制血糖作用，二甲雙胍治療慢性胰腺炎相關(guān)3c型糖尿病能夠降低胰腺癌的發(fā)生【36】。 在3c型糖尿病患者中，胰腺外分泌功能障礙是普遍存在的。除非90%以上的胰腺外分泌功能缺失，通常臨床上很少明顯的蛋白和脂肪的吸收異常。而臨床研究表明，一些長期慢性胰腺疾病的患者常會出現(xiàn)一定程度營養(yǎng)吸收障礙，而這些吸收通常不被臨床醫(yī)師所重視。和胰腺外分泌相關(guān)的吸收障礙的營養(yǎng)物質(zhì)中，脂溶性維生素（維生素A、D、E、K）是比較重要的一類，尤其是維生素D。一項(xiàng)納入248例患者的研究表明【37】：各種原因（胰腺癌、慢性胰腺炎）導(dǎo)致的胰腺外分泌異常的患者中高達(dá)92%的會伴有維生素D的缺乏。而機(jī)體內(nèi)維生素D的含量與血糖的控制是相關(guān)的。監(jiān)測并補(bǔ)充一定量的25-羥維生素D水平對3c型糖尿病是有益的。正常β細(xì)胞的功能和生理量腸降血糖素的調(diào)節(jié)作用依賴于正常的胰腺外分泌功能和健全的脂解作用。腸降血糖素系統(tǒng)功能受損在3c型糖尿病中起一定作用，對腸降血糖素系統(tǒng)功能的維護(hù)或許成為將來治療3c型糖尿病的一個(gè)靶點(diǎn)【38】。 3 結(jié)論 胰腺癌患者易發(fā)生營養(yǎng)不良及代謝紊亂，其中糖代謝紊亂、糖尿病與胰腺癌關(guān)系密切且機(jī)制復(fù)雜。糖尿病患者胰腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較正常人明顯增加，而胰腺癌患者常會有糖代謝紊亂或糖尿病的發(fā)生。胰腺癌相關(guān)的糖尿病或糖代謝紊亂通常與胰島素抵抗、β細(xì)胞受損等機(jī)制有關(guān)。胰腺癌的早期表現(xiàn)之一可能是新發(fā)糖尿病，故需要重視新發(fā)糖尿病的鑒別診斷。從分子調(diào)控機(jī)制這一角度看，糖代謝紊亂與胰腺癌的起病、發(fā)展到后期侵襲轉(zhuǎn)移，存在著密切聯(lián)系。因此，重視胰腺癌的糖代謝紊亂對胰腺癌的早期發(fā)現(xiàn)，治療策略的選擇及整體結(jié)局均有一定意義。 參考文獻(xiàn)
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